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CASI E PROBLEMI IN MEDICINA GENERALE Sede GP Ligurnet, Sala A. DAvanzo Via Lunigiana 257, La Spezia - 7 dicembre 2013 Pier Luigi Angelinelli.

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1 CASI E PROBLEMI IN MEDICINA GENERALE Sede GP Ligurnet, Sala A. DAvanzo Via Lunigiana 257, La Spezia - 7 dicembre 2013 Pier Luigi Angelinelli

2 DEFINIZIONE DI VITAMINA ALIMENTARE 20% SINTESI CUTANEA 80% Sostanza organica che un organismo deve assumere con la dieta, poiché non è in grado di sintetizzarla o perché la sintesi, ove è possibile, non ne copre per intero il fabbisogno quotidiano SORGENTI DI VITAMINA D

3 La Vitamina D è dunque una vitamina? In senso stretto no, visto che non è un cofattore di reazioni enzimatiche o un antiossidante, ma un ormone steroideo. Peraltro il termine vitamina è giustificato dal fatto che un suo introito insufficiente è in grado di determinare condizioni carenziali

4 LA VITAMINA D È un pre ormone,dal momento che non sono necessarie supplementazioni dietetiche in condizioni di adeguata esposizione solare, che modula il metabolismo del calcio e del fosforo attraverso la sua azione su Osso Intestino Rene Paratiroidi

5 DUE FORME DI VITAMINA D Deriva dal colesterolo ed è sintetizzato dagli organismi animali Deriva dallergosterolo ed è presente nelle piante e può essere sintetizzato dall irradiazione ultravioletta.

6 Glossario

7 Produzione della Vitamina D dalle radiazioni ultraviolette-B (UVB) La principale sorgente di vitamina D conosciuta dell'uomo è lesposizione cutanea alla luce solare, che costituisce la fonte di circa l80% della vitamina D alle nostre latitudini. 7-deidrocolesterolo colecalciferolo (vitamina D3) La radiazione solare ultravioletto B (lunghezza d'onda fra 290 e 315 nm) penetra attraverso la cute ( strati basali dell epidermide) e converte il 7-deidrocolesterolo in pre-vitamina D3, che è rapidamente convertita in vitamina D3

8 La giusta esposizione al sole L'esposizione ragionevole alla luce solare fornisce una adeguata quantità di vitamina D che viene immagazzinata nel grasso dell'organismo per essere liberata in inverno. Un eccesso di pre-vitamina D3 o vitamina D3 viene distrutto dai raggi solari, un eccessiva esposizione agli UVB non causa intossicazione di vitamina D3 È raccomandabile l'esposizione di braccia e gambe per 5-10 minuti (a seconda della stagione,della latitudine e del fototipo cutaneo)tra le 10 del mattino e le 3 del pomeriggio due volte la settimana

9 Cause ed effetti della ridotta sintesi cutanea di vitamina D Causa -uso di creme protettive: minore assorbimento dei raggi ultravioletti (UVB) -pigmento cutaneo: minore assorbimento dei raggi UVB da parte della melanina -vecchiaia: riduzione del 7- diidrocolesterolo nella cute -stagione, latitudine e ore del giorno: il numero dei fotoni che raggiungono la terra, dipende dall'angolo zenit del sole: più è obliquo l'angolo e meno fotoni UBV raggiungono la terra -pazienti con trapianti di cute per ustioni: marcata riduzione di 7- diidrocolesterolo nella cute Effetto -ridotta sintesi di vitamina D3: crema solare 8 riduzione del 92,5%; crema solare 15 del 99% -riduzione della sintesi di vitamina D3 anche del 99% -riduzione della sintesi di vitamina D3 di circa il 75% a 70 anni di età -a 35° di latitudine nord, viene sintetizzata poca o nessuna vitamina D3 da novembre a febbraio -è diminuita la quantità di vitamina D3 prodotta dalla cute

10 Stima del fabbisogno di vitamina D Nei soggetti sani è considerato un contributo dellirradiazione solare medio giornaliero al 30 o all80%

11 VITAMINA D negli alimenti Con i normali trattamenti di conservazione e cottura non vi è perdita rilevante

12 SORGENTE ALIMENTARE Nei decenni passati, negli Stati Uniti e in parte in Europa, si è pensato di arricchire alcuni alimenti, principalmente il latte, con vitamina D, contribuendo a ridurre l'incidenza di rachitismo. Le migliori fonti di vitamina D sono considerate alcuni pesci, come il salmone, tonno e sgombro, così come gli oli di fegato di pesce. Vitamina D è presente anche nel fegato di manzo, formaggio e tuorli d'uovo. La maggior parte di questi alimenti forniscono vitamina D 3. Alcuni funghi possono fornire quantità variabili di vitamina D 2. La sorgente alimentare di vitamina D è assai scarsa (20% circa). Pochi sono infatti cibi ricchi di vitamina D.

13 µgU.I.µgU.I. aringa anguilla fiume tonno caviale aringa affumicata,salata acciughe sottolio latterini uovo gallina tuorlo cernia di fondo tonno sottolio pesce spada Sarda acciughe alici Funghi porcini carpa Sgombro maccarello luccio Uovo gallina intero1.872 tinca Suino fegato1.768 trota Triglia1.352 salmone8.0320Carne vitello magro1.352

14 µgU.I.µgU.I. Olio fegato merluzzo Oli vegetali (girasole) Yogurt2.289Ortaggi foglia verde Emmenthal1.144Lieviti burro0.835alghe panna0.730Latte materno /L Parmigiano0.728Margarina fortificata1.5 60/cucc hiaio Latte vaccino intero<13-40/LLatte formule10400/L speck0.936Succhi frutta fortificati10400/L Pancetta piacentina0.936 Prosciutto di parma0.936 Bresaola

15 ASSORBIMENTO VITAMINA D L'assorbimento della vitamina D è analogo alle altre vitamine liposolubili. Essa, infatti, viene inglobata nelle micelle formate dall'incontro dei lipidi idrolizzati con la bile, entra nellepitelio intestinale dove viene incorporato nei chilomicroni i quali entrano nella circolazione linfatica ematica. Aumentato: durante il pasto perché la secrezione biliare ne favorisce lassorbimento Ridotto: sindrome da malassorbimento, epatopatie, disfunzioni biliari (Necessità di terapia intramuscolare) Key recommendations: [VITAMIN D AND BONE HEALTH: A PRACTICAL GUIDELINE FOR PATIENT MANAGEMENT (National Osteoporosis Society 2013)] Oral vitamin D3 is the treatment of choice in vitamin D deficiency L'assorbimento della vitamina D è analogo alle altre vitamine liposolubili. Essa, infatti, viene inglobata nelle micelle formate dall'incontro dei lipidi idrolizzati con la bile, entra nellepitelio intestinale dove viene incorporato nei chilomicroni i quali entrano nella circolazione linfatica ematica. Aumentato: durante il pasto perché la secrezione biliare ne favorisce lassorbimento Ridotto: sindrome da malassorbimento, epatopatie, disfunzioni biliari (Necessità di terapia intramuscolare) Key recommendations: [VITAMIN D AND BONE HEALTH: A PRACTICAL GUIDELINE FOR PATIENT MANAGEMENT (National Osteoporosis Society 2013)] Oral vitamin D3 is the treatment of choice in vitamin D deficiency

16 PROTEINA DI TRASPORTO VIT.D La proteina di trasporto della vitamina D è unalfa globulina prodotta dal fegato. E diminuita nellinsufficienza epatica (epatopatie) e nella sindrome nefrosica (perdita urinaria) La proteina di trasporto della vitamina D è unalfa globulina prodotta dal fegato. E diminuita nellinsufficienza epatica (epatopatie) e nella sindrome nefrosica (perdita urinaria) DBP (Vitamin D binding protein)

17 METABOLISMO DELLA VITAMINA D

18 A livello renale l'enzima 25-idrossi-vitamina D-1α-idrossilasi (citocromo P 450 situato nei mitocondri della cellula del tubulo contorto prossimale) converte l'ormone nella forma metabolicamente attiva (1,25-diidrossi-vitamina D o calcitriolo) La 25-idrossi-vitamina D-1α-idrossilasi è la fonte critica di produzione del calcitriolo ed è regolato principalmente dal paratormone. Recentemente è stata dimostrata la sua presenza anche in molti tessuti con funzione autocrina (cheratociti, trofoblasto, granulomi della sarcoidosi, della tubercolosi e della berilliosi e linfomi) A livello renale l'enzima 25-idrossi-vitamina D-1α-idrossilasi (citocromo P 450 situato nei mitocondri della cellula del tubulo contorto prossimale) converte l'ormone nella forma metabolicamente attiva (1,25-diidrossi-vitamina D o calcitriolo) La 25-idrossi-vitamina D-1α-idrossilasi è la fonte critica di produzione del calcitriolo ed è regolato principalmente dal paratormone. Recentemente è stata dimostrata la sua presenza anche in molti tessuti con funzione autocrina (cheratociti, trofoblasto, granulomi della sarcoidosi, della tubercolosi e della berilliosi e linfomi)

19 Recettore nucleare – nVDR Recettore nucleare – nVDR La vitamina D penetra nella cellula bersaglio e si lega a questo recettore che è responsabile degli effetti genomici.Il complesso 1,25-OH-vitD+VDR è un etero- dimero in grado di legarsi ai cosiddetti elementi di risposta alla vitamina D (VDRE) situati su specifiche regioni promoter dei geni target, modulandone la trascrizione. Recettore di membrana – mVDR Recettore di membrana – mVDR recettore alternativo della vitamina D posizionato sulla membrana cellulare, che giustifica l'esistenza di risposte rapide alla vitamina D, effetti non genomici. Questo recettore dopo l'interazione con l'1,25-OH-vitD attiva una serie di secondi messaggeri in grado di sviluppare immediati effetti cellulari, altrimenti non spiegabili (fosfoinositidi di membrana, i livelli del calcio citosolico, del cGMP, della Proteinchinasi C, delle Proteinchinasi mitogeno attivate e lapertura dei canali del cloro). Ruolo ancora incerto. Recettore nucleare – nVDR Recettore nucleare – nVDR La vitamina D penetra nella cellula bersaglio e si lega a questo recettore che è responsabile degli effetti genomici.Il complesso 1,25-OH-vitD+VDR è un etero- dimero in grado di legarsi ai cosiddetti elementi di risposta alla vitamina D (VDRE) situati su specifiche regioni promoter dei geni target, modulandone la trascrizione. Recettore di membrana – mVDR Recettore di membrana – mVDR recettore alternativo della vitamina D posizionato sulla membrana cellulare, che giustifica l'esistenza di risposte rapide alla vitamina D, effetti non genomici. Questo recettore dopo l'interazione con l'1,25-OH-vitD attiva una serie di secondi messaggeri in grado di sviluppare immediati effetti cellulari, altrimenti non spiegabili (fosfoinositidi di membrana, i livelli del calcio citosolico, del cGMP, della Proteinchinasi C, delle Proteinchinasi mitogeno attivate e lapertura dei canali del cloro). Ruolo ancora incerto.

20 Meccanismo degli ormoni steroidei Il recettore della vitamina D (VDR) è una proteina nucleare Come i recettori per gli ormoni steroidei, il VDR possiede un sito di legame allormone e un dominio di legame al DNA Il recettore della vitamina D (VDR) è una proteina nucleare Come i recettori per gli ormoni steroidei, il VDR possiede un sito di legame allormone e un dominio di legame al DNA

21 Recettore intracellulare: effetti sul DNA Geni bersaglio Gene:Trascrizione: - Recettore della vitamina D Aumentata - Proteine leganti il calcio (CBP) Aumentata - Pompa del calcioAumentata - OsteocalcinaAumentata - Fosfatasi alcalina Aumentata - 24-idrossilasiAumentata - Ormone paratiroideoDiminuita - 1-idrossilasiDiminuita - CollagenoDiminuita - Interleuchina-2Diminuita - Inteferone- Diminuita Gene:Trascrizione: - Recettore della vitamina D Aumentata - Proteine leganti il calcio (CBP) Aumentata - Pompa del calcioAumentata - OsteocalcinaAumentata - Fosfatasi alcalina Aumentata - 24-idrossilasiAumentata - Ormone paratiroideoDiminuita - 1-idrossilasiDiminuita - CollagenoDiminuita - Interleuchina-2Diminuita - Inteferone- Diminuita Azione CALCEMICA vitamina D 1,25 (OH)2 D)

22 VITAMINA D EFFETTI GENOMICI Legame con recettore nucleare - nVDR azione calcemica (VDR in tessuti bersaglio classici: intestino, paratiroidi, rene, osso) non calcemica (VDR in tessuti bersaglio non classici: es. fibrocellule muscolari, neuroni, linfociti…).

23 Azione CALCEMICA vitamina D 1,25 (OH)2 D ) Complesso vit.D + VDR + RxRetinoidi gene Aumenta la sintesi di Ca ++ -binding protein, trasporto intracellulare del Calcio

24 Intestino Aumenta lassorbimento intestinale di calcio e fosforo. Rene Favorisce il riassorbimento di calcio Paratiroidi Inibizione PTH Ossa Aumenta il riassorbimento osseo mediante stimolazione differenziazione e attività osteoclasti Favorisce la formazione ossea stimolando gli osteoblasti a produrre osteocalcina (regolazione insieme a Calcitonina e Paratormone) Intestino Aumenta lassorbimento intestinale di calcio e fosforo. Rene Favorisce il riassorbimento di calcio Paratiroidi Inibizione PTH Ossa Aumenta il riassorbimento osseo mediante stimolazione differenziazione e attività osteoclasti Favorisce la formazione ossea stimolando gli osteoblasti a produrre osteocalcina (regolazione insieme a Calcitonina e Paratormone) Effetti Biologici della 1,25 (OH) 2 Vitamina D

25 VITAMINA D / RANKL / RANK / OPG OPG RANKL RANK

26 FUNZIONI EXTRASCHELETRICHE

27 Autocrine and Endocrine Functions of Vitamin D

28 Vitamina D e laboratorio I livelli sierici di 1,25(OH)2D NON rivestono alcun ruolo nella diagnosi del deficit di Vitamina D a causa della breve emivita (< di 4 ore), la 25 (OH)2 D, con unemivita di circa 2 settimane, risulta essere affidabile ed il suo valore viene utilizzato per monitorare i livelli di vitamina D del nostro organismo. Un paziente con normali o alti valori di 1,25(OH)2D ma bassi livelli di 25(OH)D è vitamino-D carente NONOSTANTE gli alti livelli serici dellormone attivo I livelli sierici di 1,25(OH)2D NON rivestono alcun ruolo nella diagnosi del deficit di Vitamina D a causa della breve emivita (< di 4 ore), la 25 (OH)2 D, con unemivita di circa 2 settimane, risulta essere affidabile ed il suo valore viene utilizzato per monitorare i livelli di vitamina D del nostro organismo. Un paziente con normali o alti valori di 1,25(OH)2D ma bassi livelli di 25(OH)D è vitamino-D carente NONOSTANTE gli alti livelli serici dellormone attivo

29 Key recommendations Key recommendations VITAMIN D AND BONE HEALTH: A PRACTICAL GUIDELINE FOR PATIENT MANAGEMENT (National Osteoporosis Society 2013) Measurement of serum 25OHD is the best way of estimating vitamin D status

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32 Dosaggio vitamina D In anni recenti diversi autori sulla scorta di meta- analisi e studi trasversali, hanno identificato il valore soglia di un adeguato stato vitaminico D con una concentrazione sierica di 25-OH-vitamina D pari a 32 ng/ml. Si deve considerare tuttavia come, in mancanza di studi di intervento, tale valore soglia non possa essere conclusivamente definito. In anni recenti diversi autori sulla scorta di meta- analisi e studi trasversali, hanno identificato il valore soglia di un adeguato stato vitaminico D con una concentrazione sierica di 25-OH-vitamina D pari a 32 ng/ml. Si deve considerare tuttavia come, in mancanza di studi di intervento, tale valore soglia non possa essere conclusivamente definito.

33 * Fattore di conversione: ng/ml X 2.5 nmol/L Classificazione dei livelli di Vitamina D Linee Guida SIOMMMS 2011

34 Key recommendations VITAMIN D AND BONE HEALTH: A PRACTICAL GUIDELINE FOR PATIENT MANAGEMENT (National Osteoporosis Society 2013) In agreement with the Institute of Medicine (IOM), we propose that the following vitamin D thresholds are adopted by UK practitioners in respect to bone health: serum 25OHD < 30 nmol/L is deficient serum 25OHD of 30–50 nmol/L may be inadequate in some people serum 25OHD > 50 nmol/L is sufficient for almost the whole population In agreement with the Institute of Medicine (IOM), we propose that the following vitamin D thresholds are adopted by UK practitioners in respect to bone health: serum 25OHD < 30 nmol/L is deficient serum 25OHD of 30–50 nmol/L may be inadequate in some people serum 25OHD > 50 nmol/L is sufficient for almost the whole population

35 (ng/mL) (nmol/L) grave carenza normale (ng/ml) Quanta Vitamina D è necessaria? Livelli Sierici di Vit D Dawson Hughes, OI 05, Heaney End Met Cli NA 03 (mod.) carenza insufficienza normale National Osteoporosis Society 2013 Linee Guida SIOMMMS 2011

36 Who do we treat? VITAMIN D AND BONE HEALTH: A PRACTICAL GUIDELINE FOR PATIENT MANAGEMENT (National Osteoporosis Society 2013) In those patients where 25OHD the results should be acted upon as follows: Serum 25OHD < 30 nmol/L: treatment recommended. Serum 25OHD 30–50 nmol/L: treatment is advised in patients with the following: fragility fracture, documented osteoporosis or high fracture risk treatment with antiresorptive medication for bone disease symptoms suggestive of vitamin D deficiency increased risk of developing vitamin D deficiency in the future because of reduced exposure to sunlight, religious/cultural dress code, dark skin, etc. raised PTH medication with antiepileptic drugs or oral glucocorticoids conditions associated with malabsorption. Serum 25OHD > 50 nmol/L: provide reassurance and give advice on maintaining adequate vitamin D levels through safe sunlight exposure and diet In those patients where 25OHD the results should be acted upon as follows: Serum 25OHD < 30 nmol/L: treatment recommended. Serum 25OHD 30–50 nmol/L: treatment is advised in patients with the following: fragility fracture, documented osteoporosis or high fracture risk treatment with antiresorptive medication for bone disease symptoms suggestive of vitamin D deficiency increased risk of developing vitamin D deficiency in the future because of reduced exposure to sunlight, religious/cultural dress code, dark skin, etc. raised PTH medication with antiepileptic drugs or oral glucocorticoids conditions associated with malabsorption. Serum 25OHD > 50 nmol/L: provide reassurance and give advice on maintaining adequate vitamin D levels through safe sunlight exposure and diet

37 Nello Studio NHANES la relazione tra livelli di BMD e 25(OH-)D dimostra una chiara persistenza della correlazione positiva per valori ben oltre i 50nmol/L. La parziale incoerenza di queste posizioni e dei vari studi può essere attribuito allinterazione tra i livelli di 25(OH)D e apporto di Calcio con la dieta poiché in presenza di una dieta particolarmente riccadi Calcio possono essere sufficienti livelli di 25(OH)D più bassi e viceversa. In Italia lapporto di Calcio in genere è modesto per cui il rischio di intossicazione da vitamina D è piuttosto remoto per cui appare ragionevole identificare la soglia del deficit vitaminico con una concentrazione serica di 25(OH)D inferiore a 30 ng/ml (75nmol/L)

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39 A CHI CONTROLLIAMO LA VITAMINA D ?

40 Key recommendations VITAMIN D AND BONE HEALTH: A PRACTICAL GUIDELINE FOR PATIENT MANAGEMENT (National Osteoporosis Society 2013) Serum 25OHD measurement is recommended for: patients with bone diseases that may be improved with vitamin D treatment patients with bone diseases, prior to specific treatment where correcting vitamin D deficiency is appropriate patients with musculoskeletal symptoms that could be attributed to vitamin D deficiency Serum 25OHD measurement is recommended for: patients with bone diseases that may be improved with vitamin D treatment patients with bone diseases, prior to specific treatment where correcting vitamin D deficiency is appropriate patients with musculoskeletal symptoms that could be attributed to vitamin D deficiency

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42 APPORTO DI VITAMINA D La dose di vitamina D consigliata viene espressa come posologia giornaliera. Tuttavia, a parità di dose cumulativa, la vitamina D può anche essere somministrata con boli settimanali o mensili. Il ricorso a boli annuali è stato messo in discussione da un recente studio condotto in Australia, per cui si raccomanda che i boli di vitamina D non superino mai le mila UI La vitamina D va normalmente somministrata per via orale, limitando lutilizzo della via intramuscolare ai pazienti con severe sindromi da malassorbimento. Limpiego dei metaboliti idrossilati della vitamina D trova attualmente indicazione solo in presenza di severa insufficienza epatica (25OHvitamina D) o renale (metaboliti 1-idrossilati). Ciò anche in rapporto alla mancanza di studi di correlazione dose-effetto con limpiego di questi metaboliti ed ai rischi di ipercalcemia ed ipercalciuria. Le dosi di vitamina D da utilizzare dipendono se dobbiamo trattare una condizione carenziale o prevenirla La dose di vitamina D consigliata viene espressa come posologia giornaliera. Tuttavia, a parità di dose cumulativa, la vitamina D può anche essere somministrata con boli settimanali o mensili. Il ricorso a boli annuali è stato messo in discussione da un recente studio condotto in Australia, per cui si raccomanda che i boli di vitamina D non superino mai le mila UI La vitamina D va normalmente somministrata per via orale, limitando lutilizzo della via intramuscolare ai pazienti con severe sindromi da malassorbimento. Limpiego dei metaboliti idrossilati della vitamina D trova attualmente indicazione solo in presenza di severa insufficienza epatica (25OHvitamina D) o renale (metaboliti 1-idrossilati). Ciò anche in rapporto alla mancanza di studi di correlazione dose-effetto con limpiego di questi metaboliti ed ai rischi di ipercalcemia ed ipercalciuria. Le dosi di vitamina D da utilizzare dipendono se dobbiamo trattare una condizione carenziale o prevenirla

43 Strategie di prevenzione : In Italia la supplementazione con vitamina D si è rivelata utile persino in prevenzione primaria tra gli anziani (Livello 1 A; Raccomandazione grado A). La dose giornaliera di prevenzione - mantenimento varia in funzione delletà e dellesposizione solare, con un range compreso tra 800 e UI/die o equivalenti settimanali. Lalimentazione in Italia fornisce in media circa 300 UI/die, per cui quando lesposizione solare è virtualmente assente debbono essere garantiti supplementi per UI/die. La valutazione della 25(OH)D dovrebbe essere effettuata almeno 2 volte lanno nei pazienti a rischio, uno in primavera per il nadir e uno in tarda estate per il livello massimo Linsufficienza di vitamina D interessa circa il 50% dei giovani nei mesi invernali. La condizione carenziale aumenta con lavanzare delletà sino ad interessare la quasi totalità della popolazione anziana italiana che non assume supplementi di vitamina D. In Italia la supplementazione con vitamina D si è rivelata utile persino in prevenzione primaria tra gli anziani (Livello 1 A; Raccomandazione grado A). La dose giornaliera di prevenzione - mantenimento varia in funzione delletà e dellesposizione solare, con un range compreso tra 800 e UI/die o equivalenti settimanali. Lalimentazione in Italia fornisce in media circa 300 UI/die, per cui quando lesposizione solare è virtualmente assente debbono essere garantiti supplementi per UI/die. La valutazione della 25(OH)D dovrebbe essere effettuata almeno 2 volte lanno nei pazienti a rischio, uno in primavera per il nadir e uno in tarda estate per il livello massimo Linsufficienza di vitamina D interessa circa il 50% dei giovani nei mesi invernali. La condizione carenziale aumenta con lavanzare delletà sino ad interessare la quasi totalità della popolazione anziana italiana che non assume supplementi di vitamina D. Linee Guida SIOMMMS 2011

44 Apporti minimi raccomandati dallInstitute of Medicine (IOM) in rapporto alletà per la prevenzione dellinsufficienza di vitamina D (obbiettivo: livelli sierici di 25(OH)D > 50 nmol/L) Ross AC et al, National Academics Press, 2010

45 Se viene riscontrata carenza di vitamina D debbono essere somministrati – UI nellarco di 1-3 mesi cui seguirà una dose giornaliera (o equivalente settimanale o mensile) di 800 – 2000 UI in funzione delletà, delle abitudini di vita e delle patologie concomitanti. I supplementi di vitamina D devono essere usati con cautela nei pazienti con malattie granulomatose o iperparatiroidismo primitivo monitorando periodicamente i livelli di 25(OH) D. In corso di gravidanza i supplementi di vitamina D possono essere somministrati come nelle donne non gravide, evitando comunque luso dei boli (no dosi > UI). Va somministrata preferibilmente nellultimo trimestre. La dose massima giornaliera oltre cui si ritiene elevato il rischio di intossicazione è stata identificata in UI. Se viene riscontrata carenza di vitamina D debbono essere somministrati – UI nellarco di 1-3 mesi cui seguirà una dose giornaliera (o equivalente settimanale o mensile) di 800 – 2000 UI in funzione delletà, delle abitudini di vita e delle patologie concomitanti. I supplementi di vitamina D devono essere usati con cautela nei pazienti con malattie granulomatose o iperparatiroidismo primitivo monitorando periodicamente i livelli di 25(OH) D. In corso di gravidanza i supplementi di vitamina D possono essere somministrati come nelle donne non gravide, evitando comunque luso dei boli (no dosi > UI). Va somministrata preferibilmente nellultimo trimestre. La dose massima giornaliera oltre cui si ritiene elevato il rischio di intossicazione è stata identificata in UI. Trattamento della carenza di Vitamina D Linee Guida SIOMMMS 2011

46 Stima della dose terapeutica cumulativa (bolo) e di quella di mantenimento in funzione dei livelli di 25(OH)D di partenza* * in soggetti che non abbiano assunto metaboliti della vitamina D negli ultimi 12 mesi Linee Guida SIOMMMS 2011

47 TRATTAMENTO DELLA CARENZA E INSUFFICIENZA DI VITAMINA D Nei soggetti carenti o persistentemente a rischio per carenza può essere opportuno un controllo della 25(OH)D serica dopo 3-6 mesi. Queste raccomandazioni traggono origine dalle conoscenze riguardo la prevalenza della carenza di vitamina D in Italia e dalla nozione che numerosi studi, ma non tutti, ritengono che il limite di 30 ng/mL, sia il valore ottimale da raggiungere. Appare inoltre chiaro dagli studi presenti in letteratura, che ciò che può rappresentare un pericolo sono le grosse fluttuazioni dei livelli di vitamina D, piuttosto che le concentrazioni raggiunte in assoluto. Pertanto una volta raggiunto il livello desiderato di vitamina D anche con dosi iniziali massive, è opportuno continuare la somministrazioni con dosi costanti nel tempo. Nei soggetti carenti o persistentemente a rischio per carenza può essere opportuno un controllo della 25(OH)D serica dopo 3-6 mesi. Queste raccomandazioni traggono origine dalle conoscenze riguardo la prevalenza della carenza di vitamina D in Italia e dalla nozione che numerosi studi, ma non tutti, ritengono che il limite di 30 ng/mL, sia il valore ottimale da raggiungere. Appare inoltre chiaro dagli studi presenti in letteratura, che ciò che può rappresentare un pericolo sono le grosse fluttuazioni dei livelli di vitamina D, piuttosto che le concentrazioni raggiunte in assoluto. Pertanto una volta raggiunto il livello desiderato di vitamina D anche con dosi iniziali massive, è opportuno continuare la somministrazioni con dosi costanti nel tempo.

48 Key recommendations VITAMIN D AND BONE HEALTH: A PRACTICAL GUIDELINE FOR PATIENT MANAGEMENT (National Osteoporosis Society 2013 Where rapid correction of vitamin D deficiency is required, such as in patients with symptomatic disease or about to start treatment with a potent antiresorptive agent (zoledronate or denosumab), the recommended treatment regimen is based on fixed loading doses followed by regular maintenance therapy: a loading regimen to provide a total of approximately 300,000 IU vitamin D, given either as separate weekly or daily doses over 6 to 10 weeks maintenance therapy comprising vitamin D in doses equivalent to 800–2000 IU daily (occasionally up to 4,000 IU daily), given either daily or intermittently at higher doses Where rapid correction of vitamin D deficiency is required, such as in patients with symptomatic disease or about to start treatment with a potent antiresorptive agent (zoledronate or denosumab), the recommended treatment regimen is based on fixed loading doses followed by regular maintenance therapy: a loading regimen to provide a total of approximately 300,000 IU vitamin D, given either as separate weekly or daily doses over 6 to 10 weeks maintenance therapy comprising vitamin D in doses equivalent to 800–2000 IU daily (occasionally up to 4,000 IU daily), given either daily or intermittently at higher doses

49 Prevenzione della carenza della Vitamina D Adulti e Anziani Colecalficerolo UI/2.5 ml soluzione orale: 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) una volta al mese. In soggetti ad alto rischio di carenza può essere necessario aumentare il dosaggio a 2 flaconcini monodose (pari a UI di Vitamina D3) una volta al mese. Colecalficerolo UI/ ml gocce orali soluzione: 3-4 gocce al giorno (pari a UI di Vitamina D3 ). In soggetti ad alto rischio di carenza può essere necessario aumentare il dosaggio fino a 8 gocce al giorno (pari a 2000 UI di Vitamina D3). Neonati, Bambini ed Adolescenti (<18 anni): Colecalficerolo UI/ml gocce orali soluzione: 2-4 gocce al giorno (pari a UI di Vitamina D3 ). Colecalficerolo UI/2.5 ml soluzione orale: 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) ogni 1-2 mesi Donne in gravidanza (ultimo trimestre): Colecalficerolo UI/ml gocce orali soluzione: 3-4 gocce al giorno (pari a UI di Vitamina D3 ) nellultimo trimestre. Colecalficerolo UI/2.5 ml soluzione orale: 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) una volta al mese nellultimo trimestre. Adulti e Anziani Colecalficerolo UI/2.5 ml soluzione orale: 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) una volta al mese. In soggetti ad alto rischio di carenza può essere necessario aumentare il dosaggio a 2 flaconcini monodose (pari a UI di Vitamina D3) una volta al mese. Colecalficerolo UI/ ml gocce orali soluzione: 3-4 gocce al giorno (pari a UI di Vitamina D3 ). In soggetti ad alto rischio di carenza può essere necessario aumentare il dosaggio fino a 8 gocce al giorno (pari a 2000 UI di Vitamina D3). Neonati, Bambini ed Adolescenti (<18 anni): Colecalficerolo UI/ml gocce orali soluzione: 2-4 gocce al giorno (pari a UI di Vitamina D3 ). Colecalficerolo UI/2.5 ml soluzione orale: 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) ogni 1-2 mesi Donne in gravidanza (ultimo trimestre): Colecalficerolo UI/ml gocce orali soluzione: 3-4 gocce al giorno (pari a UI di Vitamina D3 ) nellultimo trimestre. Colecalficerolo UI/2.5 ml soluzione orale: 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) una volta al mese nellultimo trimestre.

50 Trattamento della carenza della Vitamina D Adulti e Anziani Colecalficerolo UI/2.5 ml soluzione orale: 2 flaconcini monodose (pari a UI di Vitamina D3) una volta alla settimana per 8-12 settimane Colecalficerolo UI/ ml gocce orali soluzione: gocce al giorno (pari a UI di Vitamina D3 ) per 1-2 mesi. Neonati, Bambini ed Adolescenti (<18 anni): Colecalficerolo UI/ml gocce orali soluzione: 8-16 gocce al giorno (pari a UI di Vitamina D3 ) per 4-5 mesi. Colecalficerolo UI/2.5 ml soluzione orale: 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) una volta alla settimana per settimane Donne in gravidanza (ultimo trimestre): Colecalficerolo UI/ml gocce orali soluzione: 3-4 gocce al giorno (pari a UI di Vitamina D3 ) nellultimo trimestre. Colecalficerolo UI/2.5 ml soluzione orale: 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) una volta al mese nellultimo trimestre. Adulti e Anziani Colecalficerolo UI/2.5 ml soluzione orale: 2 flaconcini monodose (pari a UI di Vitamina D3) una volta alla settimana per 8-12 settimane Colecalficerolo UI/ ml gocce orali soluzione: gocce al giorno (pari a UI di Vitamina D3 ) per 1-2 mesi. Neonati, Bambini ed Adolescenti (<18 anni): Colecalficerolo UI/ml gocce orali soluzione: 8-16 gocce al giorno (pari a UI di Vitamina D3 ) per 4-5 mesi. Colecalficerolo UI/2.5 ml soluzione orale: 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) una volta alla settimana per settimane Donne in gravidanza (ultimo trimestre): Colecalficerolo UI/ml gocce orali soluzione: 3-4 gocce al giorno (pari a UI di Vitamina D3 ) nellultimo trimestre. Colecalficerolo UI/2.5 ml soluzione orale: 1 flaconcino monodose (pari a 25000UI di Vitamina D3) una volta al mese nellultimo trimestre.

51 Interazioni farmacologiche ed alimentari Rifampicina (induce gli enzimi microsomiali epatici (citocromo P450) Isoniazide (ridotta idrossilazione in posizione 25) Chetoconazolo (ridotta idrossilazione in posizione 1 alfa) Contraccettivi orali, Glucocorticoidi (ridotto leffetto della vitamina D) Colestiramina, colestipolo, orlistat (ridotto assorbimento) Apporto di calcio Antiacidi contenenti alluminio (ridotto assorbimento) Antiacidi contenenti magnesio (rischio di ipermagnesia) (ipomagnesemia riduce PTH) Diuretici tiazidici (ridotta eliminazione di calcio urinario per cui controllare calcemia) Digitale con vitamina D associata a Calcio aumenta rischio di tossicità della digitale TERAPIA CON ANTICONVULSIVANTI FENOBARBITAL: -induce gli enzimi microsomiali epatici (citocromo P450) -altera la cinetica della 25-idrossilasi -stimola la secrezione biliare, che riduce la concentrazione serica di Vit.D e 25-OH-D FENITOINA E FENOBARBITAL -inibiscono lassorbimento intestinale del Ca e la sua mobilizzazione dallosso (in modo indipendente dalla sua azione sulla Vitamina D) Rifampicina (induce gli enzimi microsomiali epatici (citocromo P450) Isoniazide (ridotta idrossilazione in posizione 25) Chetoconazolo (ridotta idrossilazione in posizione 1 alfa) Contraccettivi orali, Glucocorticoidi (ridotto leffetto della vitamina D) Colestiramina, colestipolo, orlistat (ridotto assorbimento) Apporto di calcio Antiacidi contenenti alluminio (ridotto assorbimento) Antiacidi contenenti magnesio (rischio di ipermagnesia) (ipomagnesemia riduce PTH) Diuretici tiazidici (ridotta eliminazione di calcio urinario per cui controllare calcemia) Digitale con vitamina D associata a Calcio aumenta rischio di tossicità della digitale TERAPIA CON ANTICONVULSIVANTI FENOBARBITAL: -induce gli enzimi microsomiali epatici (citocromo P450) -altera la cinetica della 25-idrossilasi -stimola la secrezione biliare, che riduce la concentrazione serica di Vit.D e 25-OH-D FENITOINA E FENOBARBITAL -inibiscono lassorbimento intestinale del Ca e la sua mobilizzazione dallosso (in modo indipendente dalla sua azione sulla Vitamina D)

52 TOSSICITA VITAMINA D NEI BAMBINI Anoressia Nausea Vomito Sete Polidipsia Poliuria Stipsi Disidratazione Interrompere lassunzione di Colecalciferolo se la Calcemia supera i 10,6 mg/dl (2,65 mmol/l o se la calciuria supera 4-6 mg/kg/die (nelladulto se la Calciuria supera i 300 mg/24 h)

53 TOSSICITA VITAMINA D Il metabolita attivo 1,25-OH-D non è di solito aumentato nelle forme di intossicazione, mentre lo è il 25-OH-D, i cui livelli non sono così rigidamente regolati TOSSICITA 25-OH-D >150 ng/ml (374nmoli/l) Questi sono i valori che provocano ipercalcemia Negli adulti, dosaggi di U.I./die per molti mesi possono causare ipercalcemia, con possibile calcinosi dei tessuti molli -Rene -polmoni -cuore -muscoli -vasi sanguigni SINTOMATOLOGIA Sopore fino al coma Nausea, vomito Aritmie fino allarresto cardiaco Calcificazioni dei tessuti molli IRA Il metabolita attivo 1,25-OH-D non è di solito aumentato nelle forme di intossicazione, mentre lo è il 25-OH-D, i cui livelli non sono così rigidamente regolati TOSSICITA 25-OH-D >150 ng/ml (374nmoli/l) Questi sono i valori che provocano ipercalcemia Negli adulti, dosaggi di U.I./die per molti mesi possono causare ipercalcemia, con possibile calcinosi dei tessuti molli -Rene -polmoni -cuore -muscoli -vasi sanguigni SINTOMATOLOGIA Sopore fino al coma Nausea, vomito Aritmie fino allarresto cardiaco Calcificazioni dei tessuti molli IRA

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55 CARENZA VITAMINA D Rachitismo e osteomalacia Difetti della mineralizzazione della matrice organica dello scheletro Rachitismo = scheletro in accrescimento Osteomalacia = scheletro adulto, epifisi già saldate Difetti della mineralizzazione della matrice organica dello scheletro Rachitismo = scheletro in accrescimento Osteomalacia = scheletro adulto, epifisi già saldate

56 Rachitismo e osteomalacia E caratteristico laumento di spessore e di volume dellosteoide (v.n µm) con diminuzione della calcificazione e del fronte di mineralizzazione.

57 Rachitismo Nei bambini: Allargamento dei piatti epifisari delle ossa lunghe per disorganizzazione delle colonne di cellule cartilaginee ipertrofiche Riduzione della resistenza al carico e tendenza alla deformazione ad arco Nei bambini: Allargamento dei piatti epifisari delle ossa lunghe per disorganizzazione delle colonne di cellule cartilaginee ipertrofiche Riduzione della resistenza al carico e tendenza alla deformazione ad arco

58 RACHITISMO E OSTEOMALACIA La disorganizzazione delle cellule cartilaginee riduce la crescita dei piatti epifisari e arresta precocemente lo sviluppo delle ossa lunghe, provoca deformazione delle ossa piatte (esempio: rosario rachitico). Nellosteomalacia le deformazioni sono solo estremamente tardive e intervengono comunque su uno scheletro consolidato. La disorganizzazione delle cellule cartilaginee riduce la crescita dei piatti epifisari e arresta precocemente lo sviluppo delle ossa lunghe, provoca deformazione delle ossa piatte (esempio: rosario rachitico). Nellosteomalacia le deformazioni sono solo estremamente tardive e intervengono comunque su uno scheletro consolidato.

59 CONCLUSIONI Oral vitamin D3 is the treatment of choice in vitamin D deficiency Measurement of serum 25OHD is the best way of estimating vitamin D status Serum 25OHD measurement is recommended for: patients with bone diseases that may be improved with vitamin D treatment patients with bone diseases, prior to specific treatment where correcting vitamin D deficiency is appropriate patients with musculoskeletal symptoms that could be attributed to vitamin D deficiency Oral vitamin D3 is the treatment of choice in vitamin D deficiency Measurement of serum 25OHD is the best way of estimating vitamin D status Serum 25OHD measurement is recommended for: patients with bone diseases that may be improved with vitamin D treatment patients with bone diseases, prior to specific treatment where correcting vitamin D deficiency is appropriate patients with musculoskeletal symptoms that could be attributed to vitamin D deficiency

60 CONCLUSIONI La carenza di Vitamina D è molto frequente e si configura generalmente nel quadro dellosteomalacia, difficilmente distinguibile da quello dellosteoporosi. Tale carenza va corretta con supplementi farmacologici. Solo in casi particolari si arriva alla tossicità. Questa si esprime generalmente con lipercalcemia, la cui forma più grave è la crisi ipercalcemica.

61 Grazie per lattenzione! Pier Luigi Angelinelli


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