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Tenth International Symposium HEART FAILURE & Co. CARDIOLOGY SCIENCE UPDATE FEMALE DOCTORS SPEAKING ON FEMALE DISEASES Milano 9 - 10 aprile 2010.

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1 Tenth International Symposium HEART FAILURE & Co. CARDIOLOGY SCIENCE UPDATE FEMALE DOCTORS SPEAKING ON FEMALE DISEASES Milano aprile 2010

2 AHA report; (United States: 2006). Source: NCHS and NHLBI.

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4 Sintomi e caratteristicheDifferenze F vs M Sintomi di infarto miocardico e anginaAngina tipica meno frequente nelle donne; + spesso nausea, vomito Sensibilità e specificità di ECG sotto sforzoMinore nelle donne Mortalità post-AMIMaggiore nelle donne Complicazioni (sanguinamento PCA, trombolisi) Maggiore nelle donne Complicanze post-CABGMaggiore nelle donne CardiomiopatieF

5 Nelle donne la funzione sistolica è meglio preservata (da qui la prevalenza relativamente maggiore di insufficienza diastolica). Questa differenza potrebbe essere attribuita a una maggiore protezione nella donna nei confronti di quei meccanismi molecolari e cellulari che portano ad apoptosi, ipertrofia e fibrosi, e quindi a scompenso.

6 Possono portare a una sottovalutazione della malattia e/o terapia inadeguata Possono comportare rischi diversi (ad esempio di aritmie per interazioni farmacologiche) Possono portare a una sottovalutazione della malattia e/o terapia inadeguata Possono comportare rischi diversi (ad esempio di aritmie per interazioni farmacologiche)

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8 ModelloInterventoFenotipoF vs M Ratto SDBanding aorta (TAC)LVHF

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11 Furukawa T, Kurokawa J. Pharmacol Ther Jul;115(1):

12 1.Gli estrogeni aumentano la sintesi di NO attivando la eNOS (endothelial NO synthase) senza modificarne lespressione. 2.Questo effetto è mediato soprattutto da ERα localizzati nel plasmalemma di cellule endoteliali in speciali invaginazioni (caveolae) 3.I recettori ER legati allormone attivano la tirosin kinasi non- recettoriale SRC, la subunità regolatoria di PI3K, promuovendo lattivazione di PI3K e AKT, con attivazione di eNOS 4.Infine, i recettori ER membranari stimolano eNOS attraverso lattivazione di proteine G. 5.NO esercita azione anti-ipertrofica e anti-apoptotica e modula i livelli di calcio intracellulare ed EC coupling 1.Gli estrogeni aumentano la sintesi di NO attivando la eNOS (endothelial NO synthase) senza modificarne lespressione. 2.Questo effetto è mediato soprattutto da ERα localizzati nel plasmalemma di cellule endoteliali in speciali invaginazioni (caveolae) 3.I recettori ER legati allormone attivano la tirosin kinasi non- recettoriale SRC, la subunità regolatoria di PI3K, promuovendo lattivazione di PI3K e AKT, con attivazione di eNOS 4.Infine, i recettori ER membranari stimolano eNOS attraverso lattivazione di proteine G. 5.NO esercita azione anti-ipertrofica e anti-apoptotica e modula i livelli di calcio intracellulare ed EC coupling

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14 La protezione CV nelle donne in pre- menopausa sembra associata allinibizione del RAAS da parte degli estrogeni. Gli estrogeni endogeni (non quelli esogeni) inibiscono la sintesi di angiotensinogeno nel fegato e lespressione dei recettori AT1 nel miocardio, mentre lespressione di AT2 sembra aumentata nel cuore e nel rene. Gli estrogeni esogeni agiscono in maniera diversa e possono indurre, anziché inibire, la sintesi epatica di angiotensinogeno. La protezione CV nelle donne in pre- menopausa sembra associata allinibizione del RAAS da parte degli estrogeni. Gli estrogeni endogeni (non quelli esogeni) inibiscono la sintesi di angiotensinogeno nel fegato e lespressione dei recettori AT1 nel miocardio, mentre lespressione di AT2 sembra aumentata nel cuore e nel rene. Gli estrogeni esogeni agiscono in maniera diversa e possono indurre, anziché inibire, la sintesi epatica di angiotensinogeno. Male Female Shimoni et al., Am J Physiol 287: H311-H319, 2004;

15 Il trasportatore delle catecolamine (NorEpinephrine Transporter o NET) è meno attivo nel genere femminile. La sovrastimolazione adrenergica è stata associata alla cardiopatia di Tako-tsubo (TTC) che ha una netta prevalenza nel genere femminile. La diminuzione degli estrogeni nella menopausa potrebbe quindi predisporre, tra laltro, a TTC. Tra le varie azioni di NO, cè anche un effetto antiadrenergico (mediato soprattutto dalla nNOS miocitaria) che limita gli effetti della beta-stimolazione. Il trasportatore delle catecolamine (NorEpinephrine Transporter o NET) è meno attivo nel genere femminile. La sovrastimolazione adrenergica è stata associata alla cardiopatia di Tako-tsubo (TTC) che ha una netta prevalenza nel genere femminile. La diminuzione degli estrogeni nella menopausa potrebbe quindi predisporre, tra laltro, a TTC. Tra le varie azioni di NO, cè anche un effetto antiadrenergico (mediato soprattutto dalla nNOS miocitaria) che limita gli effetti della beta-stimolazione.

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17 Nediani, Borchi, Raimondi & Cerbai, ARS 2010 depolarization CICR Calstabin2 RyR2 Efflux SERCA2 PLN NCX T-tubuleT-tubule Contraction Relaxation I CaL SR Ca 2+ store store ATPase Ca Na Ca 2+ reuptake Ca 2+ release Ca

18 Lelettrogenesi cardiaca differisce nei due sessi. Le donne hanno : una frequenza cardiaca a riposo più alta maggiore heart-rate variability QTc più lungo prolungamento di QTc maggiore alle basse frequenze maggiore suscettibilità a TdP Lelettrogenesi cardiaca differisce nei due sessi. Le donne hanno : una frequenza cardiaca a riposo più alta maggiore heart-rate variability QTc più lungo prolungamento di QTc maggiore alle basse frequenze maggiore suscettibilità a TdP

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22 La terapia con digossina è associata ad un aumentato rischio nella donna – ma non nelluomo – con HF o disfunzione ventricolare. La maggiore suscettibilità può essere dovuta a differenze farmacocinetiche ( conc. plasmatica di farmaco libero, binding muscolo scheletrico) Rathore et al., N Engl J Med. 2002;347(18):1403

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24 Wing et al., N Engl J Med. 2003;348:583

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26 I risultati dei grandi trial clinici (MERIT, CIBIS II, COPERNICUS) hanno portato a risultati inconcludenti nelle donne perché poco rappresentate nella coorte dei pazienti. Differenze di genere nella farmacocinetica possono esporre a concentrazioni plasmatiche più elevate. Luzier et al., Clin Pharmacol Ther. 1999; 66:594 S-metoprololo R-metoprololo

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28 I diuretici sono in generale più usati nelle donne, anche se possono dare eventi avversi più frequenti. Ad esempio, iponatremia e ipopotassemia sono più probabili nelle donne, e associate a effetti collaterali più gravi (LQTS e aritmie). Toner et al., Br J Clin Pharmacol 1984;18:449–52

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30 Mutazioni a carico di canali ionici causano la LQT syndrome. LQT1 e LQT2 sono dovute a mutazioni dei canali di potassio IKs e IKr, rispettivamente; LQT3 del canale del sodio. LQT1 e LQT2 sono più gravi.

31 Genotipo/ Frequenza TrasmissioneCromosoma-GeneProteina- subunità Meccanismo LQT1 +++ LQT4 - Autosomica dominante 11-KVLQT1 (KCNQ1) 21-minK (KCNE1) I Ks – I Ks - Diminuita corrente di K LQT2 ++ LQT6 - 7-HERG (KCNH2) 21-MiRP1 (KCNE2) I Kr - Diminuita corrente di K LQT3 +3-SNC5A I Na - Aumentata corrente di Na LQT5 +/- LQT7 - 4-ANKB 17-KCNJ2 Ankyrin-β I K1 - Diminuita corrente di K JLN1 + JLN2 Autosomica recessiva 11-KvLQT1 21-minK I Ks - Diminuita corrente di K Acquired (drug-induced) HERGI Kr Diminuita corrente di K

32 Na + K+K+ K+K+

33 Zareba et al., JACC 2003; 42: I pazienti LQT1 e LQT2 hanno maggior rischio di eventi. Nellinfanzia, il rischio di eventi cardiaci è maggiore nei maschi LQT1 rispetto alle femmine LQT1, simile per pazienti LQT2 e LQT3.

34 Zareba et al., JACC 2003; 42: Negli adulti, le donne LQT1 e LQT2 hanno maggior rischio di eventi cardiaci degli uomini, nei quali il testosterone contribuisce ad accorciare QT. Non esistono differenze di genere per LQT3.

35 minor peso corporeo e rapporto muscolo/grasso minore attività di alcuni citocromi P450 (CYP1A, CYP2E1) minor attività della glicoproteina P minore attività degli enzimi di fase 2 glucurono- e solfo-trasferasi maggiore attività di CYP2D6 e CYP3A (incerto) minor peso corporeo e rapporto muscolo/grasso minore attività di alcuni citocromi P450 (CYP1A, CYP2E1) minor attività della glicoproteina P minore attività degli enzimi di fase 2 glucurono- e solfo-trasferasi maggiore attività di CYP2D6 e CYP3A (incerto)

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38 Congenita Acquisita

39 Genere femminile HF: ridotta riserva di ripolarizzazione Effetto del farmaco su HERG Prolungamento del QT

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41 È necessario un approccio integrato fisiopatologico cellulare e molecolare farmacologico clinico per comprendere lentità e la rilevanza delle differenze di genere nellottimizzazione e personalizzazione della terapia per linsufficienza cardiaca. È necessario un approccio integrato fisiopatologico cellulare e molecolare farmacologico clinico per comprendere lentità e la rilevanza delle differenze di genere nellottimizzazione e personalizzazione della terapia per linsufficienza cardiaca.

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43 * CAD, HF, stroke, hypertension; AHA report 2010; Source: NCHS and NHLBI.

44 Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006

45 Rodriguez et al., JAMA 2001; 285:1322

46 Malattia CVDifferenze M vs FNote Infarto miocardicoEtà di comparsa Fattori di rischio 15 anni + tardi nelle donne Diabete e ipertensione F>M IpertensioneEtà di comparsaPrevalenza aumenta bruscamente in menopausa Insufficienza cardiacaMortalità Peso de fattori di rischio F < M Diabete e ipertensione F>M Morte improvvisaPrevalenzaM>F Modificato da Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006

47 (AHA, NHANES: ) (AHA, NHANES: ).

48 AHA report: FHS HF based on physician review of medical records and strict diagnostic criteria.

49 Witt et al., J Mol Med (2008) 86:1013–1024

50 Verherk et al., Int Heart J 2005

51 Brain natriuretic peptide (BNP) è un marker importante per linsufficienza cardiaca sistolica e diastolica. Tuttavia, è necessario tener conto delle differenze di genere nellinterpretazione dei livelli di BNP, che sono normalmente più alti nelle donne, ma aumentano meno (paradossalmente) nella malattia anche a parità di disfunzione ventricolare, diminuendo la sensibilità di BNP. Brain natriuretic peptide (BNP) è un marker importante per linsufficienza cardiaca sistolica e diastolica. Tuttavia, è necessario tener conto delle differenze di genere nellinterpretazione dei livelli di BNP, che sono normalmente più alti nelle donne, ma aumentano meno (paradossalmente) nella malattia anche a parità di disfunzione ventricolare, diminuendo la sensibilità di BNP. (Maisel et al., Am Heart J 2004;147:1078–84.)


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