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Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche S.S. Nefropatie Mediche Sperimentali. Responsabile: Prof. Aurelio Vittoria MALATTIE GLOMERULARI.

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1 Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche S.S. Nefropatie Mediche Sperimentali. Responsabile: Prof. Aurelio Vittoria MALATTIE GLOMERULARI.

2 STRUTTURA DEL GLOMERULO. Cellule Epiteliali ParietaliCellule Epiteliali Parietali Cellule Epiteliali Viscerali: PodocitiCellule Epiteliali Viscerali: Podociti Matrice e Cellule Mesangiali (ORGANO MESANGIALE)Matrice e Cellule Mesangiali (ORGANO MESANGIALE) Cellule EndotelialiCellule Endoteliali Membrana BasaleMembrana Basale

3 GLOMERULOPATIE. Membrana Basale Collagene di tipo IV (sei diversi tipi) e da Proteoglicani (eparan solfati)Collagene di tipo IV (sei diversi tipi) e da Proteoglicani (eparan solfati) Carica Elettrostatica Negativa: selettività filtro glomerulareCarica Elettrostatica Negativa: selettività filtro glomerulare I Processi Pedicellari creano tra loro gli spazi di filtrazioneI Processi Pedicellari creano tra loro gli spazi di filtrazione Organo Mesangiale Cellule Muscolari Lisce modificate, supporto per i capillariCellule Muscolari Lisce modificate, supporto per i capillari Controllo Flusso Sangue Intraglomerulare (la contrazione è regolata dallA-II)Controllo Flusso Sangue Intraglomerulare (la contrazione è regolata dallA-II) FagocitosiFagocitosi Rilascio di Mediatori dellInfiammazioneRilascio di Mediatori dellInfiammazione Produzione di Matrice ExtracellulareProduzione di Matrice Extracellulare

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6 Come le glomerulopatie interferiscono con la funzione renale? Danno Glomerulare perdita di proteine e globuli rossi nelle urine Il rene non può più eliminare i prodotti finali di scarto del metabolismo intermedio La proteinuria provoca ipoalbuminemia Le proteine nel sangue funzionano come una spugna che riassorbe i fluidi tissutali in eccesso che poi il rene elimina I fluidi si accumulano nei tessuti periferici (viso, mani, piedi, bacino edema)

7 Le glomerulopatie vengono classificate come primarie quando la patologia è limitata al rene e le conseguenze sistemiche che ne possono derivare sono una conseguenza della disfunzione glomerulareLe glomerulopatie vengono classificate come primarie quando la patologia è limitata al rene e le conseguenze sistemiche che ne possono derivare sono una conseguenza della disfunzione glomerulare Si definiscono invece secondarie quando fanno parte di una malattia multisistemica (ad es. lupus eritematoso sistemico)Si definiscono invece secondarie quando fanno parte di una malattia multisistemica (ad es. lupus eritematoso sistemico) Acute sono le patologie glomerulari che si instaurano in settimane o pochi mesi, croniche quelle che impiegano mesi o anniAcute sono le patologie glomerulari che si instaurano in settimane o pochi mesi, croniche quelle che impiegano mesi o anni GLOMERULOPATIE

8 DANNI IMMUNOLOGICI Immunoglobuline (GN da ImmunoComplessi)Immunoglobuline (GN da ImmunoComplessi) Danno Cellulo-mediato (GN Paucimmune)Danno Cellulo-mediato (GN Paucimmune) Cytokine (GSFS primitiva)Cytokine (GSFS primitiva) Attivazione Persistente Complemento (GN Membranoproliferativa)Attivazione Persistente Complemento (GN Membranoproliferativa)

9 La maggior parte delle malattie glomerulari ha una patogenesi su base immunitaria, spesso autoimmunitaria, di tipo anticorpale Più raramente è coinvolta limmunità di tipo cellulare Anticorpi combinandosi con gli antigeni e complemento in circolo formano immunocomplessi circolanti che si depositano nei glomeruli Gli anticorpi possono essere diretti contro normali antigeni glomerulari o antigeni che si sono "impiantati" nel glomerulo, e formare complessi immuni "in situ" Antigeni: DNA (ad es. nel lupus eritematoso sistemico), Batteri (Streptococchi di gruppo A, Treponema pallidum), Virus (Epatite B o C) Parassiti: Malaria (Plasmodium malariae) Antigeni tumorali (CEA) GLOMERULOPATIE

10 Localizzazione degli immunocomplessi: Gli Anticorpi anti-membrana basale formano un deposito lineare liscio sul lato subendoteliale della membrana basale stessaGli Anticorpi anti-membrana basale formano un deposito lineare liscio sul lato subendoteliale della membrana basale stessa Gli immunocomplessi (circolanti o che si formano "in situ" con gli antigeni da impianto) producono aggregati granulari glomerulari (subendoteliale, subepiteliale o mesangiali): carica, quantità, affinità per lantigene, solubilità, dimensione, efficienza dei meccanismi di rimozione e dei fattori emodinamici localiGli immunocomplessi (circolanti o che si formano "in situ" con gli antigeni da impianto) producono aggregati granulari glomerulari (subendoteliale, subepiteliale o mesangiali): carica, quantità, affinità per lantigene, solubilità, dimensione, efficienza dei meccanismi di rimozione e dei fattori emodinamici locali GLOMERULOPATIE

11 Sito della reazione anticorpale e presentazione clinico- patologica della malattia Deposizione nello spazio subendoteliale o nel mesangio: risposta di tipo nefritico (leucociti, piastrine)Deposizione nello spazio subendoteliale o nel mesangio: risposta di tipo nefritico (leucociti, piastrine) Risposta infiammatoria è più vivace se il deposito è subendoteliale: ipercellularità leucocitaria seguita da proliferazione delle cellule endoteliali e mesangialiRisposta infiammatoria è più vivace se il deposito è subendoteliale: ipercellularità leucocitaria seguita da proliferazione delle cellule endoteliali e mesangiali Proliferazione extracapillare nello spazio di Bowman (formazione delle semilune) delle cellule epiteliali parietali, infiltrazione monocitaria e depositi di fibrina, più tardivamente (subacuto) per permanenza dei complessi immuniProliferazione extracapillare nello spazio di Bowman (formazione delle semilune) delle cellule epiteliali parietali, infiltrazione monocitaria e depositi di fibrina, più tardivamente (subacuto) per permanenza dei complessi immuni GLOMERULOPATIE

12 Deposito nello spazio subepiteliale o sulla membrana stessa: risposta di tipo Nefrosico: proteinuria marcata, senza infiltrato tipicamente infiammatorioDeposito nello spazio subepiteliale o sulla membrana stessa: risposta di tipo Nefrosico: proteinuria marcata, senza infiltrato tipicamente infiammatorio Immuno-complessi separati dalle cellule infiammatorie circolanti ad opera della membrana basale; il flusso di liquido diretto dal sangue allo spazio di Bowman minimizza la retro-diffusione di mediatori verso lendotelio (?)Immuno-complessi separati dalle cellule infiammatorie circolanti ad opera della membrana basale; il flusso di liquido diretto dal sangue allo spazio di Bowman minimizza la retro-diffusione di mediatori verso lendotelio (?) Depositi subepiteliali con deposizione secondaria, attorno agli immunocomplessi, di neo membrana basale: ispessimenti a collana della membrana basale stessaDepositi subepiteliali con deposizione secondaria, attorno agli immunocomplessi, di neo membrana basale: ispessimenti a collana della membrana basale stessa GLOMERULOPATIE

13 A. Normal glomerulus. Key components of "healthy" glomerular capillary loop B. Antiglomerular basement membrane antibody- mediated glomerulonephritis C. Immune complex–mediated glomerulonephritis D. Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)- associated glomerulonephritis

14 NOMENCLATURA GLOMERULONEFRITI (danno infiammatorio: Inf.linfoc. Depositi IC) Focale < 50% Diffusa > 50% PRIMITIVE Intrarenali con Effetti Sistemici Ed.Polm. Ipert. Uremia Proliferazione Cellule Residenti nel Glomerulo: Endo-Intercapillare (mesangiali) Extracapillare: crescents SECONDARIE Malattia multistemica Acuta: giorni o settimane Subacuta o rapidamente progressiva: settimane o mesi Cronica: molti mesi o anni Membranosa Esp. da ID Sclerosi (m. non Fibrillare) Fibrosi (dep. Coll. I e III)

15 NOMENCLATURA

16 GN Focale, Proliferativa (Mesangiale), Diffusa, GN Crescents GN Membranosa, Lesioni Minime, GSFS (Membrana Basale) GN MembranoProliferativa Nefrite: Sedimento Attivo, IRC Variabile Nefrosi: Proteinuria Nefrite e Nefrosi

17 Quali sono i sintomi delle Malattie Glomerulari? proteinuria ematuria Diminuzione del filtrato glomerulare Ipoproteinemia edema

18 FISIOPATOLOGIA Lesioni Strutturali (focali, diffusa o segmentale, globale) Proliferazione CellulareProliferazione Cellulare Proliferazione LeucocitariaProliferazione Leucocitaria Ispessimento Membrana BasaleIspessimento Membrana Basale ScleroialinosiScleroialinosi Depositi ElettrondensiDepositi Elettrondensi Lesioni Funzionali Proteinuria Ematuria Riduzione GFR (oligoanuria), Active urine sediment: cilindri GR e GB. Ritenzione idrosalina (nefrone distale) espansione deL volume intravascolare Edema Ipertensione Sistemica

19 DANNO METABOLICO ED EMODINAMICO Iperglicemia (Nefropatia Diabetica)Iperglicemia (Nefropatia Diabetica) Ipertensione Sistemica (Nefrosclerosi Ipertensiva)Ipertensione Sistemica (Nefrosclerosi Ipertensiva) Ipertensione Glomerulare (GSFS Secondaria)Ipertensione Glomerulare (GSFS Secondaria)

20 SINDROME NEFROSICA Conseguenza della Albuminuria Elevata (> 3.5g/die) e della ipo-dis-protidemia che si verifica in corso di queste glomerulopatieConseguenza della Albuminuria Elevata (> 3.5g/die) e della ipo-dis-protidemia che si verifica in corso di queste glomerulopatie E' caratterizzata da Edema Generalizzato (a livelli di albumina al di sotto dei 3 gr/dl.)E' caratterizzata da Edema Generalizzato (a livelli di albumina al di sotto dei 3 gr/dl.) Si associa anche Iperlipoproteinemia (la ridotta pressione oncotica sembra stimolare la sintesi di lipoproteine)Si associa anche Iperlipoproteinemia (la ridotta pressione oncotica sembra stimolare la sintesi di lipoproteine) Diatesi Trombotica: perdita urinaria di Antitrombina III e di altre proteine pro-fibrinolitiche, aumento di Fattori pro-coagulanti (Fibrinogeno, Fattore VIII)Diatesi Trombotica: perdita urinaria di Antitrombina III e di altre proteine pro-fibrinolitiche, aumento di Fattori pro-coagulanti (Fibrinogeno, Fattore VIII) Perdita di Transferrina (anemia ipocromica), IgG e Fattori del Complemento (suscettibilità alle infezioni)Perdita di Transferrina (anemia ipocromica), IgG e Fattori del Complemento (suscettibilità alle infezioni) GLOMERULONEFRITI

21 SINDROME NEFROSICA Proteinuria: aumentata permeabilità del glomerulo che è prodotta da una grande varietà di processi morbosi:Proteinuria: aumentata permeabilità del glomerulo che è prodotta da una grande varietà di processi morbosi: - Immunologici- Immunologici - Tossici- Tossici - Metabolici- Metabolici - Malattie Vascolari (Emodinamiche)- Malattie Vascolari (Emodinamiche) - Tumori- Tumori - Forme Idiopatiche- Forme Idiopatiche GLOMERULONEFRITI

22 ETIOLOGIA Sindromi Nefrosiche Primitive Postinfettive Malattie del Collageno (SLE, Artrite Reumatoide, Poliarterite Nodosa) Porpora di Henoch-Schönlein Nefriti Ereditarie Sickle Cell Disease Diabete Mellito Amiloidosi Neoplastiche (Leucemia, Linfoma, Tumore di Wilms, Feocromocitoma) Tossiche (Punture di Api, Veleni Vegetali, Veleni di Serpenti) Farmaci (Probenecid, Fenoprofen, Captopril, Litio, Warfarin, Penicillamina, Mercurio, Sali dOro, Trimetadione, Parametadione) Abuso di Eroina Sindromi Nefrosiche Secondarie Streptococco beta-emolitico Gruppo A Sifilide Malaria Tuberculosi Infezioni Virali (Varicella, Epatite B, HIV tipo 1, Mononucleosi Infettiva)

23 Glomerulonefrite a Lesioni Minime Glomerulo normale M.O.; Fusione dei Pedicelli M.E.Glomerulo normale M.O.; Fusione dei Pedicelli M.E. Reazione immune cellulare, comparsa di una citochina che distrugge la barriera polianionica e produce proteinuria selettiva (albuminuria)Reazione immune cellulare, comparsa di una citochina che distrugge la barriera polianionica e produce proteinuria selettiva (albuminuria) E la più comune sindrome nefrosica del bambino (65%).E la più comune sindrome nefrosica del bambino (65%). Si presenta con maggior frequenza nei maschi da 6 ad 8 anni, a volte dopo una infezione delle vie aeree superiori, allergie o immunizzazioneSi presenta con maggior frequenza nei maschi da 6 ad 8 anni, a volte dopo una infezione delle vie aeree superiori, allergie o immunizzazione Risposta drammaticamente positiva (90% nel bambino, 50% nelladulto) ai cortisoniciRisposta drammaticamente positiva (90% nel bambino, 50% nelladulto) ai cortisonici GLOMERULONEFRITI

24 Glomerulosclerosi Focale. LEtiologia è in larga parte ignota Processo Primario: lesione dei podociti con proliferazione mesangiale, endoteliale ed epiteliale.Processo Primario: lesione dei podociti con proliferazione mesangiale, endoteliale ed epiteliale. Sclerosi e Collasso dei capillari glomerulari, fase finale di questa nefropatiaSclerosi e Collasso dei capillari glomerulari, fase finale di questa nefropatia GLOMERULONEFRITI

25 GLOMERULONEFRITI Glomerulosclerosi Focale Meccanismo di malattia: danno indotto (?) da agenti virali, tossici, emodinamici (iperfiltrazione e aumento della pressione glomerulare)Meccanismo di malattia: danno indotto (?) da agenti virali, tossici, emodinamici (iperfiltrazione e aumento della pressione glomerulare) La Glomerulosclerosi colpisce inizialmente i glomeruli più profondi (iuxta-midollari) e quindi si estende anche a quelli superficialiLa Glomerulosclerosi colpisce inizialmente i glomeruli più profondi (iuxta-midollari) e quindi si estende anche a quelli superficiali

26 GLOMERULOSCLEROSI FOCALE: ETIOLOGIA PRIMITIVE FSGS con IalinosiFSGS con Ialinosi Progressione di Minimal-Change DiseaseProgressione di Minimal-Change Disease Progressione di Nefropatia da IgMProgressione di Nefropatia da IgM Progressione di GN Mesangiale proliferativaProgressione di GN Mesangiale proliferativa Superimposizione ad altre GN (Membranosa, GN ad IgA)Superimposizione ad altre GN (Membranosa, GN ad IgA) SECONDARIE Farmaci (Droghe dabuso, Analgesici) Virus (Hepatitis B, HIV, Parvovirus) Fattori Emodinamici (Riduzione Massa Renale: Rene Unico, Rigetto Renale, Displasia Renale, Agenesia Renale, Rene Oligomeganefronico, Ipoplasia Segmentale, Reflusso Vescicoureterale) Fattori Emodinamici senza riduzione di massa renale (Obesità Massiva, Sickle cell nephropathy, Malattie Cardiache Congenite Cianogene Neoplastiche (Linfomi, Altre Neoplasie) Cicatrici Post-Infettive Altre (Nefrosclerosi Ipertensiva, Sindrome di Alport, Sarcoidosi, Nefrite da Radiazione)

27 Glomerulonefrite membranosa. Ispessimento diffuso della membrana basale senza proliferazione cellulare.Ispessimento diffuso della membrana basale senza proliferazione cellulare. Depositi sottoepiteliali di immunocomplessi.Depositi sottoepiteliali di immunocomplessi. Forma più frequente delladulto. Idiopatica nella maggior parte dei casi (85%).Forma più frequente delladulto. Idiopatica nella maggior parte dei casi (85%). Secondaria a: farmaci (captopril, penicillamina, oro, mercurio, trimetadione), infezioni (malaria, lebbra, schistosomiasi, sifilide, epatite B, filariasi), tumori maligni (carcinoma del polmone, del colon, linfomi, melanomi), LES, Sarcoidosi, Diabete, Tiroidite.Secondaria a: farmaci (captopril, penicillamina, oro, mercurio, trimetadione), infezioni (malaria, lebbra, schistosomiasi, sifilide, epatite B, filariasi), tumori maligni (carcinoma del polmone, del colon, linfomi, melanomi), LES, Sarcoidosi, Diabete, Tiroidite. Il 40-50% dei casi evolve verso linsufficienza renale terminale.Il 40-50% dei casi evolve verso linsufficienza renale terminale. GLOMERULONEFRITI

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29 NEFROPATIA DIABETICA: I FATTI Causa principale di IRC nei Paesi OccidentaliCausa principale di IRC nei Paesi Occidentali Circa il 30% dei Diabetici (I° e II°) vanno incontro a proteinuria stabile dopo 25 anni di malattiaCirca il 30% dei Diabetici (I° e II°) vanno incontro a proteinuria stabile dopo 25 anni di malattia La Nefropatia Diabetica Tipica non richiede biopsia renale diagnosticaLa Nefropatia Diabetica Tipica non richiede biopsia renale diagnostica Il controllo stretto della glicemia e della Pressione Arteriosa (con ACE inibitori e/o Bloccanti Recettore AII) è assolutamente necessarioIl controllo stretto della glicemia e della Pressione Arteriosa (con ACE inibitori e/o Bloccanti Recettore AII) è assolutamente necessario

30 Nephrotic Syndrome. Scanning electron micrograph showing podocyte foot process fusion (rat experimental model using PAN)

31 DIETA Introito Proteico AdeguatoIntroito Proteico Adeguato Restrizione sodicaRestrizione sodica Attività FisicaAttività Fisica La Mobilizzazione previene le complicanze tromboembolicheLa Mobilizzazione previene le complicanze tromboemboliche La correzione dellIperlipemia è indicata se la Sindrome Nefrosica si prolunga nel tempo e colpisce ladultoLa correzione dellIperlipemia è indicata se la Sindrome Nefrosica si prolunga nel tempo e colpisce ladulto

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33 GLOMERULONEFRITI SINDROME NEFRITICA La lesione glomerulare produce: Ematuria (micro o macroscopica)Ematuria (micro o macroscopica) Proteinuria di grado lieve o moderatoProteinuria di grado lieve o moderato Presenza di cilindri ematici nelle urine.Presenza di cilindri ematici nelle urine. Riduzione del filtrato glomerulare: Iperazotemia e Ritenzione IdrosalinaRiduzione del filtrato glomerulare: Iperazotemia e Ritenzione Idrosalina Edemi (ascite e pleurite)Edemi (ascite e pleurite) IpertensioneIpertensione

34 GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-STREPTOCOCCICA Streptococchi beta emolitici di gruppo A (alcuni ceppi nefritogeni diversi da quelli responsabili del reumatismo articolare) Segue uninfezione (faringea, cutanea); periodo di latenza di 6-10 giorni nell'infezione orale e circa 2 settimane nell'infezione cutanea Una Proteasi Cationica associata alla GNAPS è stata identificata di recente (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase): funziona come recettore del plasminogeno: lega la plasmina e attiva il sistema complementare per la via alternativa L'immunità contro l'antigene M è protettiva: episodi ripetuti sono quindi rari. E determinata da antigeni da impianto ed autoanticorpi La terapia antibiotica iniziale non impedisce la genesi della malattia GLOMERULONEFRITI

35 ISTOLOGIA Proliferazione Diffusa Endocapillare. Nella Postinfettiva, il glomeruluo é ipercellulare con marcata infiltrazione infiammatoria (polimorfonucleari, monociti).Proliferazione Diffusa Endocapillare. Nella Postinfettiva, il glomeruluo é ipercellulare con marcata infiltrazione infiammatoria (polimorfonucleari, monociti).

36 Immunofluorescenza: depositi fini granulari (Immunoglobulin G a cielo stellato)Immunofluorescenza: depositi fini granulari (Immunoglobulin G a cielo stellato) M.E.: Despositi Densi Subepiteliali e a volte Crescents ISTOLOGIA

37 ANAMNESI Esordio e durata della MalattiaEsordio e durata della Malattia Identificazione Agente Etiologico (infezione streptococcica gola o cute): Episodi Febbrili Recenti, Mal di Gola, Dolori Articolari, Epatiti, Viaggi, Sostituzione Valvole Cardiache, Droghe dAbuso; Febbre Reumatica coesiste raramente con la PSGN Acuta.Identificazione Agente Etiologico (infezione streptococcica gola o cute): Episodi Febbrili Recenti, Mal di Gola, Dolori Articolari, Epatiti, Viaggi, Sostituzione Valvole Cardiache, Droghe dAbuso; Febbre Reumatica coesiste raramente con la PSGN Acuta. Diagnosi della Malattia Sistemica (artralgia)Diagnosi della Malattia Sistemica (artralgia) Studio delle conseguenze della Malattia (Sintomi Uremici): perdita di appetito, malessere generalizzato, astenia, irrequietezza motoria, nausea, facili sanguinamenti, epistassi, edemi al volto e agli arti inferiori, dispneaStudio delle conseguenze della Malattia (Sintomi Uremici): perdita di appetito, malessere generalizzato, astenia, irrequietezza motoria, nausea, facili sanguinamenti, epistassi, edemi al volto e agli arti inferiori, dispnea Identificazione e classificazione dei sintomi: edema, oliguria e pollachiuria, ipertensione sistemica, sintomi uremici, dolori costovertebrali, ematuria macroscopica (più frequente segno di malattia): urine scure, color caffè o coca colaIdentificazione e classificazione dei sintomi: edema, oliguria e pollachiuria, ipertensione sistemica, sintomi uremici, dolori costovertebrali, ematuria macroscopica (più frequente segno di malattia): urine scure, color caffè o coca cola

38 ESAME OBIETTIVO Sovraccarico di volumeSovraccarico di volume –Edema periorbitale e alle caviglie –Edema, Ipertensione da sovraccarico di liquidi (nel 75% dei pazienti) –Crepitii Polmonari (Edema Polmonare) –Pressione Venosa Giugulare Elevata –Ascite e Versamenti Pleurici (a volte) Rash (Vasculiti, Porpora di Henoch-Schönlein)Rash (Vasculiti, Porpora di Henoch-Schönlein) PallorePallore Sensazione di Peso, Dolore o Tensione alla Loggia RenaleSensazione di Peso, Dolore o Tensione alla Loggia Renale

39 INDAGINI STRUMENTALI ECOTOMOGRAFIA ADDOMINALE –Studio Grandezza Reni –Ecogenicità della corteccia renale –Esclusione di forme ostruttive INDAGINI INVASIVE Di solito la biopsia renale non è necessaria; tuttavia, in molti casi, serve a stabilire con maggiore accuratezza prognosi e terapiaDi solito la biopsia renale non è necessaria; tuttavia, in molti casi, serve a stabilire con maggiore accuratezza prognosi e terapia

40 DECORSO GLOMERULONEFRITI Forma acuta: guarigione (>90% delle forme, soprattutto epidemiche del bambino, 70-50% adulto)Forma acuta: guarigione (>90% delle forme, soprattutto epidemiche del bambino, 70-50% adulto) Forma acuta: forma rapidamente progressiva, proliferazione extracapillare, insufficienza renale in settimane o mesiForma acuta: forma rapidamente progressiva, proliferazione extracapillare, insufficienza renale in settimane o mesi Forma acuta: Glomerulonefrite cronica, insufficienza renale in anni (6 – 20)Forma acuta: Glomerulonefrite cronica, insufficienza renale in anni (6 – 20) GLOMERULONEFRITI

41 ALTRE GLOMERULONEFRITI Glomerulonefrite del LES: immunocomplessi circolanti ed antigeni da impiantoGlomerulonefrite del LES: immunocomplessi circolanti ed antigeni da impianto Il rene è coinvolto nel 60-70% dei casi di lupus. Nel lupus si possono verificare anche sindromi nefrosicheIl rene è coinvolto nel 60-70% dei casi di lupus. Nel lupus si possono verificare anche sindromi nefrosiche Nefropatia ad IgA (malattia di Berger): aumentati livelli circolanti di IgA ed immunocomplessi con IgA. I depositi sono mesangiali. Si attiva la via alternativa del complementoNefropatia ad IgA (malattia di Berger): aumentati livelli circolanti di IgA ed immunocomplessi con IgA. I depositi sono mesangiali. Si attiva la via alternativa del complemento E la glomerulonefrite più comune, più frequente nel bambino e nel giovane adulto (soprattutto nel maschio). Segue uninfezione respiratoria o altre infezioni, a volte Sindrome NefrosicaE la glomerulonefrite più comune, più frequente nel bambino e nel giovane adulto (soprattutto nel maschio). Segue uninfezione respiratoria o altre infezioni, a volte Sindrome Nefrosica GLOMERULONEFRITI

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43 Nefropatia IgA Goodpasture

44 Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche S.S. Nefropatie Mediche Sperimentali. Responsabile: Prof. Aurelio Vittoria GLOMERULONEFRITI CRONICHE

45 DEFINIZIONE Diagnosi di danno renale da anomalie urinarie (proteinuria, ematuria) o da anomalie strutturali rilevate allecotomogradia GFR inferiore a 60 mL/min per 3 o più mesi

46 CLASSIFICAZIONE Stadio 1: danno renale con normale GFR (>90 mL/min); impostazione diagnosi e terapia, trattamento di malattie associate, rallentamento della progressione in IRC e riduzione rischio cardiovascolare Stadio 2: danno renale, con ridotto GFR (60-90 mL/min); stimare la velocità di progressione della malattia renale Stadio 3: moderata diminuzione GFR (30-59 mL/min); stabilire il follow-up e il trattamento delle complicazioni Stadio 4: diminuzione severa del GFR (15-29 mL/min); preparare la terapia sostitutiva Stadio 5: IRC; inizio trattamento dialitico

47 CLASSIFICAZIONE VASCULITI

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49 FISIOPATOLOGIA I Riduzione massa nefronica: ipertrofia e iperfiltrazione dei nefroni residui e ipertensione intraglomerulare Adattamenti alla progressiva riduzione dei nefroni per aumentare il GFR dei nefroni residui Questi cambiamenti, tuttavia, rappresentano fattori di aggravamento perché portano a glomerulosclerosi con ulteriore riduzione massa nefronica funzionante

50 FISIOPATOLOGIA II Stadio 1-3: diminuzione notevole del GFR che può portare solo ad un modesto aumento della creatinina. Azotemia si manifesta quando il GFR diminuisce a < di mL/min Oltre alla riduzione del GFR si ha una minore produzione di eritropoietina, quindi anemia Diminuisce la produzione di vitamina D (ipocalcemia, iperparatiroidismo secondario, iperfosfatemia e osteodistrofia renale) Ridotta escrezione di acidi, potassio, sale e acqua (acidosi, iperkalemia, ipertensione, edema) Disfunzione Piastrinica (diatesi emorragica)

51 ANAMNESI Storia della Malattia di Base Storia dei Sintomi Specifici Uremici Sintomi di Uremia: – –Fiacchezza ed astenia – –Perdita di energia, appetito e peso – –Prurito – –Nausea e Vomito al mattino – –Cambiamento del gusto – –Perdita del ritmo sonno-veglia (sonnolenza nelle ore del giorno e irrequietezza nelle ore notturne) – –Neuropatia Periferica – –Crampi – –Tremori Edema e Ipertensione orientano verso la ritenzione dei volumi Dispnea o dolore toracico (sovraccarico di volumi e pericardite) Crampi agli arti (ipocalcemia o altre turbe elettrolitiche) Fiacchezza, letargia, astenia (anemia)

52 Sintomi Specifici Uremici Ipertensione Turgore Giugulare (sovraccarico di volume severo) Rantoli Polmonari (edema polmonare) Sfregamenti Pericardici (pericardite) Resistenza Regione Epigastrica o sangue nelle feci (gastrite o enteropatia uremica) Diminuzione della sensibilità e spider nevi (uremia avanzata) ESAME OBIETTIVO

53 ETIOLOGIA GNRP o Crescentic GN: 90% dei pazienti va in IRC entro settimane o mesi GFS: 80% dei pazienti va in IRC in 10 anni; quelli con collasso dei capillari (HIV o idiopatica) hanno una più progressione rapida GNM: 20-30% dei pazienti evolve in IRC in 10 anni GNMP: 40% dei pazienti evolve verso IRC in 10 anni GN IgA : 10% dei pazienti evolve verso IRC in 10 anni GN Poststreptococcica: 1-2% dei pazienti evolve verso IRC; i bambini più grandi con crescents sono a maggior rischio GN Lupica: 20% dei pazienti progredisce verso IRC in 10 anni; tuttavia, i pazienti con alcune varianti istologiche (es. la classe IV) possono manifestare un decorso più rapido

54 GN CRESCENTS (GOODPASTURES)

55 GSFS

56 GN MEMBRANOSA

57 GN MEMBRANOPROLIFERATIVA I Cellula Mesangiale (freccia) infiltrata nella MB

58 GN MEMBRANOPROLIFERATIVA II Depositi elettrodensi

59 GN LUPICA

60 SINTOMI EIDOLOGICI Ecotomografia Renale Determinare la Grandezza dei due Reni, verificare la presenza dei due Reni, escludere lesioni strutturali responsabili delliperazotemia I Reni Piccoli spesso indicano processi patologici irreversibili

61 ALTRE INDAGINI DIAGNOSTICHE Biopsia Renale – –Se il rene è piccolo, la biopsia renale di solito non è necessaria; a questo stadio della malattia è di solito impossibile trovare segni patognomonici di malattie specifiche – –Una biopsia può essere necessaria in una minoranza di pazienti che presentano unesacerbazione acuta della loro malattia cronica (con rene di normale dimensione o con GN lupica) Reperti Istologici Negli Stadi Precoci i glomeruli possono ancora presentare i segni della malattia primaria Negli Stadi Avanzati i glomeruli sono ialini; i tubuli sono danneggiati e atrofici; coesiste marcata fibrosi interstiziale e sclerosi arteriosa e arteriolare

62 TERAPIA La progressione della GN Cronica verso lIRC può essere rallentata dalle seguenti misure: Controllo aggressivo di Diabetes, Ipertensione e Proteinuria La restrizione Proteica, del Fosforo, ed il controllo dellIperlipemia possono ritardare la velocità di progressione della malattia Terapie Specifiche per alcune GN (Lupus) si possono opportunamente implementare con le precedenti Una terapia aggressiva dellanemia e della osteodistrofia renale (iperfosforemia, ipocalcemia, iperparatiroidismo) è indicata anche prima della terapia sostitutiva La terapia delle malattie associate (Cardiopatie, Diabete, Ipertensione) deve essere aggressiva e rigorosa

63 DIETA E ATTIVITA FISICA La Dieta Ipoproteica ( g/kg/d) rallenta il declino del GFR e riduce liperfosfatemia (Fosforo Serico < 5.5 mg/dL) nei pazienti con creatinina serica di oltre 4 mg/dL Monitorizzazione dello stato nutritivo per evitare la malnutrizione Educare il paziente a consumare una dieta povera di potassio che aiuta a controllare liperkalemia Molte restrizioni dietetiche non sono più necessarie quando inizia la dialisi Incoraggiare il paziente ad aumentare lattività fisica il più possibile perché questo aiuta a controllare i valori pressori

64 Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche S.S. Nefropatie Mediche Sperimentali. Responsabile: Prof. Aurelio Vittoria GLOMERULONEFRITI RAPIDAMENTE PROGRESSIVE

65 GENERALITA La GN Rapidamente Progressiva (RPGN) è caratterizzata da una rapida diminuzione del GFR di almeno il 50% in un breve periodo di tempo (da pochi giorni a 3 mesi) Il reperto istologico principale è rappresentato dalla necrosi fibrinoide (in oltre il 90% dei campioni bioptici) e la diffusa formazione di crescents in almeno il 50% dei glomeruli RPGN si classifica in quadri patogenetici: (1) Malattia da Anticorpi Anti Membrana Basale (3% dei casi) (2) Malattia da ImmunoComplessi (45% dei casi) (3) Malattia Pauci-Immune (50% dei casi).

66 Da Anticorpi anti MB Sindrome di Goodpasture Malattia Anticorpi anti MB Pauci-Immune Granulomatosi di Wegener Poliarterite Nodosa Microscopica GN intrarenale necrotizzante a Crescents Sindrome di Churg-Strauss Da Immuno Complessi Post-Infettiva Post-Streptococcica Ascessi Viscerali Malattie del Collageno-Vasculiti Nefrite Lupica Porpora di Henoch-Schönlein Crioglobulinemia Mista Malattia Primitiva Renale Nefropatia a IgA GN membranoproliferativa Idiopatica GENERALITA II

67 FREQUENZA La frequenza della Malattia Associata ad ANCA non è nota: nel Regno Unito è pari a 2 casi/ persone Mortality/Morbidity Lemorragia Polomonare Massiva è la più comune causa di morte Razza Le persone di pelle bianca hanno una più alta incidenza di queste affezioni rispetto a quelle di pelle nera I neri Afro-Americani hanno una maggior tendenza a un decorso peggiore Sesso Il rapporto M/F è di circa 1/1 in tutti gli studi Età Si riscontra in tutte le età ma il picco di incidenza coincide con la sesta decade di vita

68 ANAMNESI I prodromi più frequenti di Vasculite associata agli ANCA sono sintomi simil influenzali (malessere, febbre, artralgie, mialgie, anoressia, dimagrimento Dopo questi prodromi comapaiono dolori addominali, noduli dolenti cutanei, ulcerazioni, e dolori reumatici migranti Quando i pazienti presentano un interessamento polmonare o delle prime vie aeree il paziente accusa sintomi di sinusite, tosse, emoftoe

69 ESAME OBIETTIVO Esame Obiettivo di solito normale CUTE Vasculite Leucocitoclastica (40-60%) che di solito si localizza agli arti inferiori Arterite Necrotizzante, necrosi focale, ulcerazioni, livedo reticularis SISTEMA NERVOSO Mononeurite (infiammazione delle arterie e arteriole epineurali) Coinvolgimento dei vasi Meningei (convulsioni) APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO Dolore e aumento enzimi muscolari (CPK) Artriti e Artralgie APPARATO GASTROINTESTINALE Ulcere Ischemiche,dolore e sanguinamento RENE GN Membrano-proliferativa (alla biopsia renale) POLMONE Infiltrati Focali e emorragie alveolari OCCHI Irite, Uveite, Congiuntivite

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