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GENETICA, STILE DI VITA E TUMORI Prof. Pasquale Battista Dipartimento di Scienze Sperimentali e Cliniche Liceo Scientifico L. Da Vinci - Pescara, 23 Novembre.

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1 GENETICA, STILE DI VITA E TUMORI Prof. Pasquale Battista Dipartimento di Scienze Sperimentali e Cliniche Liceo Scientifico L. Da Vinci - Pescara, 23 Novembre 2012

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3 1919 scoperta del primo virus oncogeno anni 60 individuazione del I° gene virale responsabile dellinduzione del tumore (v-onc) 1976 dimostrazione che nel genoma di cellule umane normali che non sono mai state a contatto con il virus sono presenti geni omologhi ai v-onc denominati c-onc (o proto-oncogeni), sono espressi da cellule normali e svolgono funzioni fisiologiche essenziali anti-oncogeni ( o tumor suppressor genes) controllo negativo sulla crescita cellulare

4 - proto-oncogene mutageno - anti-oncogene oncogene possibile crescita tumorale mutageno perdita del controllo possibile crescita tumorale - geni dei sistemi di riparo del danno al DNA (fenotipi mutatori)

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8 45% <55 aa

9 I tumori sono da considerare malattie ereditarie? NO Che cosa si eredita nellambito dei tumori a carattere familiare? Maggiore suscettibilità ad ammalare rispetto alla popolazione in generale

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11 Forma Sporadica (non familiare) Poliposi Familiare Infiammatoria HNPCC:Lynch I and II Poliposi Familiare Giovanile Sindrome di Peutz-Jeghers Sindromi di Turcot e Gardner Sindrome di Cowden FAP NEOPLASIE FAMILIARI DEL COLON

12 Criteri di Amsterdam - HNPCC –1. Un tumore del colon-retto deve essere diagnosticato (con documentazione clinica) in almeno tre membri del nucleo familiare; uno di questi deve essere parente di I° grado degli altri due. –2. Tumori colorettali devono verificarsi in almeno due generazioni successive. –3. In almeno uno dei pazienti la diagnosi di deve essere posta prima dei 50 anni.

13 Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) - polipi colorettali multipli > esordio clinico precoce (3-35 anni) (forma attenuata - rara) - macchie retiniche (CHRPE) - polipi gastrici e duodenali - vari tumori extracolonici

14 Clinical Features of FAP Estimated penetrance for adenomas >90% Risk of extracolonic tumors (upper GI, desmoid, osteoma, thyroid, brain, other) CHRPE may be present Untreated polyposis leads to 100% risk of cancer

15 Ipertrofia Congenita Epitelio Pigmentato della Retina (CHRPE)

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18 The Unusual Origin of the Polymerase Chain Reaction. A surprisingly simple method for making unlimited copies of DNA fragments was conceived under unlikely circumstances-during a moonlit drive through the mountains of California By Kary B. Mullis Scientific American April 1990

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20 PCR: i primi tre cicli di amplificazione

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22 Mutations of APC and MYH in Unrelated Italian Patients with Adenomatous Polyposis Coli G Aceto, MC Curia, S Veschi1, L De Lellis,S Mammarella, T Catalano, L Stuppia, G Palka, R Valanzano, F Tonelli, V Casale, V Stigliano, F Cetta, P Battista, R Mariani-Costantini,A Cama HUM MUTAT Mutation in Brief #841 (2005) Online APC GENE MUTATIONS AND COLORECTAL ADENOMATOSIS IN FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS. Ficari F, Cama A, Curia MC, Palmirotta R, Aceto G, Esposito DL, Crognale S, Lombardi A, Valanzano R, Mariani-Costantini R, Battista P. Brit J Cancer, 2: , 2000.

23 BRCA1 and BRCA2 status in a Central Sudanese series of breast cancer patients: interactions with genetic, ethnic and reproductive factors. Awadelkari K, Aceto, Veschi S, Æ, Elhaj A, Morgano A, Abdalla Mohamedani A, Abdalla Eltayeb E, Abuidris D, Di Gioacchino M, Battista P, Verginelli F, Cama A, Eldin Elwali N, Mariani-Costantini R. Breast Cancer Res Treat (2007) 102:189–199 MOLECULAR ANALYSIS OF BRCA1/BRCA2 MUTATIONS IN 68 FAMILIES WITH BREAST OR OVARIAN CANCER FROM CENTRAL ITALY. Stuppia L, Di Fulvio P, Pintor S, Aceto G, Veschi S, Gatta V, Colosimo A, Cianchetti E, Cama A, Battista P, Mariani-Costantini R, Palka G. Recent Advances Research Updates, 4: , 2003.

24 Perché i tumori a carattere familiare o cosiddetti ereditari in realtà non si ereditano come altre malattie ereditarie? Es. distrofia muscolare Duchenne, talassemia, anemia falciforme,…………… …..quali sono i motivi di ostacolo…………..?

25 Alfred Knudson Negli individui che ereditano una mutazione in un gene onco- soppressore, il 1° colpo viene ereditato come mutazione germinale e il 2° colpo si verifica in una cellula somatica Modello del double-hit di Knudson

26 Retinoblastoma: rare childhood eye tumor White pupil (leukocoria) resulting from intracocular tumor that shows typical rosettes of cells on histology.

27 Knudsons two-hit hypothesis of retinoblastoma formation

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29 Stadi di sviluppo di un Tumore Iperplasia Displasia Tumore in situ Tumore invasivo APCA A M u t a z i o n i

30 Multistep colorectal carcinogenesis APC 5q DNA methylation DCC 18q P53 17p K-ras 12p MMR deficiency

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33 PMS2 MSH6 MLH1 MSH2 PMS2 MSH3 MLH1 MSH2 MLH3 MSH3 MLH1 MSH2 Prima Dopo 5 -TAGGATCATCT- 3 5-CATCATCGCGCGCGCGCGCGCCAACT- 3 3-ATCCTGGTAGA-5 3-GTAGTAGCGCGCGCGCGCGCGGTTGA-5 Mismatch a singola base Loop inserzione-delezione 5 -TAGGACCATCT- 3 5-CATCATGCGCGCGCGCGCGCCCAACT- 3 3-ATCCTGGTAGA-5 3-GTAGTACGCGCGCGCGCGCGGGTTGA-5 GCGC Peltomaki Hum Mol Genet, 2001 Complesso proteico MMR e specificità di riparazione

34 Fattori di rischio per cancro Età ( > 50 aa ) Predisposizione familiare Non modificabili Dieta Sedentarietà Fumo e alcool Obesità Modificabili

35 Stile di vita e fattori di rischio Errata alimentazione Fumo e alcol Obesità Sedentarietà

36 OMS – Organizzazione Mondiale Sanità WCRF– World Center Research Foundation AIRC – American Institute for Cancer Research EPIC – European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition ( soggetti) Alimentazione e tumori

37 25/1 10/1 100/1 Forlì, Ravenna. Firenze vs. Centrosud (stomaco) 4/1

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41 Lelevato consumo di carni rosse induce un aumento significativo (3 volte) dei NOC (Composti Azotati Organici) fecali, simile a quello dei NOC tabacco- specifici nel fumo di sigaretta.

42 Dieta ricca di carni rosse (manzo, agnello, maiale) O R C C NH H Ossidazione endogena (succhi gastrici) ossidazione esogena (esposizione al fuoco) O R C C NO H composti nitrosi organici proteine

43 dieta ricca di carni rosse (manzo, agnello, maiale) composti nitrosi organici (NOC) alchilazione cancro del colon ossidazione endogena mutazione del K-ras ossidazione esogena

44 Renaissance mummies in Italy. Fornaciari G. Medicina nei Secoli, 11:85-105,1999. Fornaciari G The mummy of Ferrante I of Aragona, King of Naples ( ) revealed an infiltrating adenocarcinoma of the colon…… A molecular study of the neoplastic tissue evidenced a typical mutation of the K-ras gene codon 12: GGT GAT …………… The alimentary "environment" of the Neapolitan court of the XV century, with its abundance of natural alimentary alkylating agents (red meat), well explains this acquired mutation……………

45 Prevenzione dei tumori fra i principali obiettivi del XXI sec. in termini di salute pubblica e pratica medica Chemioprevenzione dei tumori I° OBIETTIVOIndividuare percorsi-chiave nel processo evolutivo del tumore e quindi possibili bersagli dazione II° OBIETTIVO Identificare potenziali agenti chemiopreventivi a bassa tossicità

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47 grassi

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51 Lattività fisica ha effetti nella prevenzione e nel trattamento adiuvante di almeno alcuni tipi di tumori?

52 Come lattività fisica e lesercizio fisico intervengono nella prevenzione ai tumori?

53 Attività fisica Esercizio fisico Sport

54 Effetti dellesercizio fisico Diminuisce il tempo di transito intestinale Galva˜o DA, Nat Clin Pract Urol 2008

55 colon uomo colon donna mammella rene endometrio esofago Stati Uniti Europa Percentuale di tumori adulti attribuibili al sovrappeso e obesità negli Stati Uniti e nellEuropa. La population attribuitable fraction indica la percentuale di malattia che potrebbe essere prevenuta in una data popolazione se il fattore di rischio sovrappeso/obesità viene eliminato. Calle and Kaaks 2004.

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57 Ormone sintetizzato e secreto principalmente dagli adipociti e la cui produzione è strettamente correlata alla massa adiposa La sua funzione è essenziale per il normale sviluppo della ghiandola mammaria (Hu 2002, Neville 2002) Capace di indurre trasformazione e aumento della crescita di numerose linee cellulari tumorali (BjorbaeK C.1997, Dieudonne M.N. 2002) Nel tumore mammario enfatizza la correlazione esistente tra obesità ed insorgenza del tumore, amplificando enormemente il segnale estrogenico che sostiene lattività proliferativa cellulare (Wehling M 1997, Garcia Dos Santos E 2002, Catalano S 2003, 2004) LEPTINA (lepthos-magro)

58 Insulin Receptor Insulin Growth Factor Receptor 1

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60 1980: primi studi indicativi che lattività fisica costituisce un importante modificabile fattore di salute che ha un ruolo nella prevenzione di almeno alcuni tipi di tumore 2005: primo lavoro scientifico che esaminava lincidenza dellattività fisica sulla sopravvivenza dopo una diagnosi di tumore 2012: The AMERICAN CANCER SOCIETY and the AMERICAN COLLEGE OF SPORTS MEDICINE hanno recentemente redatto le Linee Guida per i cancer survivors, al fine di motivare fortemente i clinici e gli oncologi a raccomandare lesercizio fisico ai loro pazienti (Editor: Melinda L Irwin, Yale School of Medicine, Human Kinetics)

61 massa muscolarenausea forza e potenza muscolaregrasso corporeo fitness cardiorespiratoriofatica massima distanza a piedidepressione e ansia sistema immunitario (cell NK)stress psicologico ed emotivo capacità funzionaledurata del ricovero flessibilitàfrequenza cardiaca emoglobinapressione sistolica a riposo qualità della vitaOsteopenia ed osteoporosi Effetti su pazienti affetti o liberi da malattia Galva o DA: Review of exercise intervention studies in cancer patients. J Clin Oncol 2005

62 Unattività fisica regolare e vigorosa è in grado di prevenire e contrastare il cancro con un potenziale di riduzione dellincidenza fino al 40%. Risultati Esercizi regolari post-diagnosi possono attualmente aumentare la sopravvivenza del 50%–60% (mammella e colon)

63 Effetti dellesercizio fisico 1.Riduce la ricomparsa di neoplasie 2. Riduce gli effetti negativi della chemioterapia Galva˜o DA, Nat Clin Pract Urol 2008

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66 Strategia di chemioprevenzione dei tumori I° OBIETTIVOIndividuare percorsi-chiave nel processo evolutivo del tumore e quindi possibili bersagli dazione II° OBIETTIVO Identificare potenziali agenti chemiopreventivi a bassa tossicità RICERCAstrategia sistematica: evidenze epidemiologiche evidenze sperimentali (es. modelli animali) evidenze da trattamenti terapeutici

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