La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Invecchiamento cellulare ed oncosoppressione (I) Perché la senescenza replicativa: per diminuire la possibilità che una cellula che è andata incontro a.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Invecchiamento cellulare ed oncosoppressione (I) Perché la senescenza replicativa: per diminuire la possibilità che una cellula che è andata incontro a."— Transcript della presentazione:

1 Invecchiamento cellulare ed oncosoppressione (I) Perché la senescenza replicativa: per diminuire la possibilità che una cellula che è andata incontro a mutazioni (danni, errori durante ripetute replicazioni cellulari) possa iniziare il processo di trasformazione tumorale, promuovendo la senescenza cellulare – Lattività dei geni oncosoppressori è collegata allinvecchiamento cellulare -> invecchiamento dellorganismo Lattivazione di programmi di senescenza e apoptosi può portare nel tempo alla deplezione del pool di cellule staminali nei tessuti rinnovabili

2 Invecchiamento ed oncosoppressione: un legame via p53 Topi che hanno unelevata attivitá di p53 muoiono di vecchiaia precoce Lattivazione cronica di p53 puó essere responsabile nellorganismo dellinvecchiamento Bilancio di p53: troppo poca -> tumori, troppa -> invecchiamento

3

4 Cellule tumorali: alterata attività ed espressione della telomerasi Nelle cellule tumorali, invariabilmente vi é o unaberrante espressione della telomerasi, o meccanismi alternativi basati sulla ricombinazione cellulare che consentono di mantenere una lunghezza dei telomeri adeguata La inibizione della telomerasi nelle cellule tumorali potrebbe portare al verificarsi di una crisi in quelle cellule, e a morte cellulare

5 Telomerasi ed invecchiamento La telomerasi é in grado di immortalizzare cellule normali senza trasformarle (non è un oncogene) – I fibroblasti umani normali ingegnerizzati per esprimere la telomerasi sono immortali Elisir di lunga vita?

6 Qual é il ruolo dei telomeri nellinvecchiamento? Lezioni dal topo: il topo ha telomeri molto lunghi, ma invecchia ugualmente (!!!). Ci sono quindi altri meccanismi che concorrono (nelluomo) e che sono sufficienti per linvecchiamento – Se viene eliminata la telomerasi nei topi, non avviene niente per le prime generazioni (telomeri ancora lunghi), poi alla 4 generazione I topi iniziano ad invecchiare precocemente (telomeri accorciati fino ad innescare la DNA damage response) Riesprimendo la telomerasi in questi topi vecchi, ringiovaniscono!

7

8 p66Shc Un circuito di segnalazione presente nei mammiferi che collega lattivitá di p53 alla produzione di ROS ed allinvecchiamento

9

10

11 Nei topi p66-/- cè una minore incidenza delle malattie associate allinvecchiamento Atherosclerotic lesions take place in arteries in sites where blood flow is not laminar. This influences the permeability of the EC barrier to LDL. LDL will be retained in the matrix were they undergo oxidation by ROS. Ox-LDL are then take-up by macrophages leading to foam cell formation. Male p66-/- and wild-type mice mice were fed with a 21% high-fat diet for weeks. Atherosclerotic lesions were then evaluated by computer-assisted image analysis and immunohistochemistry revealing oxidation-specific epitopes of Ox-LDL (mAb EO6) wtp66-/- Early lesion size (mm2) wt(ND)wt(HFT) p66-\-(ND) p66-\-(HFD)

12

13

14 Apoptosis Cytochrome C release Mitochondria Caspase activation p53 Transcriptional activation of apoptotic genes Mechanisms of p53-induced apoptosis Stress p53 P Ac STRESS OSSIDATIVO

15 Genetica dellinvecchiamento: esistono geni che modulano la longevità

16 Invecchiamento nel lievito e nel verme

17 Il ruolo di Sir2 nellinvecchiamento Dal lievito alluomo

18 Identificazione di Sir-2 nel lievito Delezione del gene: invecchiamento precoce Iper-espressione del gene: estensione del ciclo replicativo (aumento della longevità)

19 SIR2 NAD Nicotinamide + ADP-Ribose Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase + NAD is not used as an electron acceptor, it is consumed in the reaction

20 Meccanismi molecolari di invecchiamento nel lievito

21 Accumulo di circoletti di rDNA extracromosomale

22 Sir-2 nel lievito Nel lievito, linvecchiamento é causato dalla formazione di circoletti extracromosomali di DNA codificante originariamente per lRNA ribosomale. I geni per lRNA ribosomale sono presenti in copie multiple e vanno incontro a processi di ricombinazione con formazione di circoletti. Sir2 é una istone deacetilasi (regolata dal metabolismo -livelli di NAD+) che compatta la cromatina dei geni per lRNA ribosomale e ne riduce la ricombinazione.

23

24 Collegamenti fra metabolismo ed invecchiamento La restrizione calorica (RC) allunga la vita in tutti gli organismi Nel lievito, mutazioni in SIR2 prevengono lestensione del life-span determinato da RC RC: aumentati livelli di NAD+ (rapport NAD+/NADH a favore del NAD+), aumentata attivitá di SIR2, ridotta ricombinazione dei geni per lRNA ribosomale, invecchiamento rallentato. Il pathway di SIR2 é stato selezionato per aumentare la sopravvivenza in condizione di stress (scarso nutrimento)

25 Because it consumes NAD, SIR2 has been proposed to be the monitor that connects metabolism to aging High Calorie Diet NAD is converted to NADH & unavailable for SIR2 Caloric Restriction: Less NAD used in catabolism More available for SIR2 action

26

27 SIR2 and extension of life-span In yeast (replicative senescence) In C. elegans (post-mitotic senescence) In mammals??? – regulation of p53 – activation by diet (CR)

28 Caloric restriction increases SIRT1 expression in a variety of rat tissues Cohen HY, et al. Science 305: , 2004.

29 Implicazioni pratiche

30

31 Resveratrol increases NAD-dependent HDAC activity Yeung F, et al. Embo J. 23: , 2004

32 PBRC 2005 Food Sources Found in grapes, wine, grape juice, and berries of Vaccinum species including blueberries, bilberries, and cranberries In grapes, resveratrol is found only in the skins The amount of resveratrol in grape skins varies with the grape cultivar, its geographic origin, and exposure to fungal infection

33 PBRC 2005 The French Paradox The French Paradox was the observation that mortality from coronary heart disease is relatively low in France despite relatively high levels of dietary saturated fat and cigarette smoking This led to the idea that the regular consumption of red wine might provide additional protection from cardiovascular disease Cardiovascular Disease

34 Il resveratrolo è la soluzione del French Paradox?

35 Il resveratrolo è attivo nel lievito stesso effetto della RC Risultati identici in C. elegans

36 Il resveratrolo aumenta la sopravvivenza in un piccolo vertebrato (N. furzeri)

37

38 Il resveratrolo (attivatore di SIRT) ha un effetto anti- invecchiamento in modelli animali di dieta ipercalorica

39 Il resveratrolo porta il fegato di animali ipercalorici ad un profilo di espressione genica simile al fegato normale

40 PBRC 2005 Although resveratrol did increase the activity of the homologous human enzyme (Sirt1) in the test tube, whether or not resveratrol can extend the human lifespan is currently unknown And again, the resveratrol concentrations that were necessary to increase Sirt1 activity in the test tube were considerably higher than any concentration previously measured in human plasma Longevity

41 Non prendiamo troppo alla lettera i giornali, neanche quelli scientifici!

42 PBRC 2005 At present, relatively little is known about the effects of resveratrol in humans In Conclusion…

43 Nel frattempo...

44 GlaxoSmithKline to acquire Sirtris Pharmaceuticals, a world leader in 'Sirtuin' research and development Issued – Tuesday 22 April 2008, London, UK, Philadelphia PA, Cambridge, MA – GlaxoSmithKline (NYSE: GSK) and Sirtris Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq: SIRT) announced today that they have entered into a definitive agreement pursuant to which GlaxoSmithKline will acquire Sirtris Pharmaceuticals for approximately USD720 million (or approx. GBP362 million) through a cash tender offer of USD22.50 (or approx. GBP11.33) per share.

45 Ed oggi…


Scaricare ppt "Invecchiamento cellulare ed oncosoppressione (I) Perché la senescenza replicativa: per diminuire la possibilità che una cellula che è andata incontro a."

Presentazioni simili


Annunci Google