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Sindrome dellovaio policistico (PCOS) Gianluca Straface Policlinico Abano Terme.

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Presentazione sul tema: "Sindrome dellovaio policistico (PCOS) Gianluca Straface Policlinico Abano Terme."— Transcript della presentazione:

1 Sindrome dellovaio policistico (PCOS) Gianluca Straface Policlinico Abano Terme

2 Archad and Thiers the diabetes of bearded women Kierland et al Acanthosis nigricans is frequent in women with hyperandrogenism and diabetes Bron and Winkelmann suggested a genetic base for Insulin resistance diabetes mellitus Khan et al. Focus on the association between insulin resistance, acanthosis nigricans, and hyperandrogenism Burghen et al. PCOS with hyperandrogenism had insulin resistance NIH expert conference 1)Hyperandrogenism 2)Oligo-ovulation 3)Exclusion of other disorders Rotterdam criteria 1)Oligo/anovulation 2)Clinical or biochemical hyperandrogenism 3)Polycystic ovaries Stein and Leventhal Amenorrhea with Polycystic ovaries Definizione

3 1992 JW Goldzieher its limits are vague as those of the Sahara or the Sudan its limits are vague as those of the Sahara or the Sudan I know it when I see it Disordine riproduttivo-metabolico multisistemico, caratterizzato fisiopatologicamente dalla variabile giustapposizione di disfunzioni ipotalamico-pituitario- ovariche e anomalie metaboliche. Definizione

4 PCOS: sindrome XX? Adattato da Sam and Dunaif, Trends in Endocrinology and Metabolism 2007

5 Epidemiologia PCOS Il più comune disordine endocrino-metabolico nella popolazione femminile. La principale causa di sterilità anovulatoria. Si riscontra nel 5-10% delle donne in età riproduttiva. Rappresenta il 90% dei quadri di iperandrogenismo.

6 Epidemiologia PCOS La prevalenza della sindrome varia molto a seconda delletnia considerata: mentre nelle donne caucasiche si presenta tra il 6.5 e il 9% della popolazione femminile, è ancora più frequente nelle popolazioni ispanico – caraibiche e del sudest asiatico. E ben documentato che la PCOS tende a presentare unaggregazione familiare: la prevalenza, infatti, è circa 5-8 volte più alta in donne con familiarità rispetto alla popolazione generale, in particolare se sono affette parenti di primo grado.

7 Estrema eterogeneicità clinica Necessità di criteri diagnostici comuni Definizione

8 Presenza di 1 + 2: 1.Anovulazione cronica 2.Segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico Anovulationhyperandrogenism

9 Presenza di almeno due: 1. oligo-amenorrea e/o anovulazione, 2. segni clinici o biochimici di iperandrogenismo, 3. diagnosi ecografica di ovaie policistiche 3. diagnosi ecografica di ovaie policistiche. esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico Polycystic ovaries anovulation Androgen excess

10 Segni clinici Diagnosi oligo/amenorrea anovulazione irsutismo

11 Segni clinici Diagnosi oligo/amenorrea Oligoamenorrea: per intervalli tra due flussi mestruali compresi tra 42 e 180 giorni Amenorrea: per assenza di flusso mestruale per periodi superiori a 180 giorni Rilevabili in oltre la metà delle pazienti con PCOS: o nella maggior parte dei casi oligomenorrea o vera e propria amenorrea in circa il 30% delle pazienti

12 Segni clinici Diagnosi anovulazione Mancanza di segni di ovulazione Imprevedibilità del ciclo (non da deprivazione progestinica)

13 Segni clinici Diagnosi irsutismo eccessiva crescita pilifera con distribuzione di tipo maschile in zone del corpo normalmente glabre. Diagnosi differenziale ipertricosi crescita eccessiva di peli terminali in regioni corporee dove sono fisiologicamente presenti.

14 Segni clinici Diagnosi irsutismo score di Ferriman e Gallwey punteggio < 7 normale punteggio > 7 crescita pilifera androgeno-mediata. Possibili fattori interrazziali

15 Segni clinici Diagnosi acne 20-25% persiste anche nelletà adulta Acanthosis nigricans 5-50% correlata alla presenza di una severa iperinsulinemia nelle donne obese e con iperandrogenismo interessa comunemente la vulva

16 Segni clinici Valutazione ecografica Diagnosi volume ovaio N° follicoli stroma ovarico

17 Valutazione ecografica Diagnosi o ovaie aumentate di volume o contenenti un aumentato numero (> 10) di piccoli follicoli di diametro tra i 2 e gli 8 mm disposti principalmente sotto la corticale ovarica come a formare una corona di rosario o presenza di uno stroma ovarico maggiormente rappresentato e di aspetto iperecogeno

18 Valutazione ecografica Diagnosi Pattern multifollicolare: o Ovaie di dimensioni normali o di poco ingrandite o 6-10 follicoli di 4-10 mm di diametro o Stroma normale Diagnosi differenziale

19 PCO Section Area :10.65cm 2 Stroma area: 4.53 cm 2 Stroma / Area ratio: MFO Section Area : 4.1 cm 2 Stroma area: 1.25 cm 2 Stroma / Area Ratio : 0.30 Diagnosi differenziale

20 Segni clinici Valutazione ecografica Parametri ormonali Diagnosi Eccesso androgeni circolanti

21 Diagnosi Parametri ormonali: DOB ipofisi FSH LH Prolattina ovaio E2 Progesterone Androgeni (ovaio-surrene) Testosterone Androstenedione 17 (OH) Progesterone DHEAS FAI NB NB In fase follicolare precoce di un ciclo spontaneo o indotto con progestinico (2° - 3° giorno)

22 Diagnosi Parametri ormonali: eccesso di androgeni circolanti testosterone (T) androstenedione (A) deidroepiandrostenedione solfato (DHEAS) 17 idrossi progesterone (17OHP) 50% produzione diretta di ovaio e surrene 50% conversione di A e DHEA Prevalente produzione ovarica Prevalente produzione surrenalica Iperfunzione surrenalica in circa il 25% di queste pazienti!

23 Esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico Esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico deficit incompleto di 21 – idrossilasi ad insorgenza tardiva va sempre esclusa tramite ACTH test in presenza di aumentati livelli di androgeni, in particolare di 17OHP, a prescindere dallaspetto micropolicistico delle ovaie. Iperplasia surrenalica congenita obesità, irsutismo, acne e irregolarità mestruali + segni patognomici Vanno sempre determinati i livelli di cortisolo Sindrome/Morbo di Cushing rapida e improvvisa insorgenza di importanti segni di virilizzazione e di una persistente amenorrea Neoplasie androgeno secernenti <1% 4-6%

24 IPERANDROGENISMO E ANOVULARIETA Homburg, Hum Reprod,2009 Fisiopatologia

25 Fisiopatologia

26 Elevati valori di LH alterazione pulse LH Rapporto LH/FSH generalmente aumentato (>2) concentrazioni di FSH normali o ridotte Allaumento del BMI corrisponde una proporzionale diminuzione dellampiezza e della frequenza del rilascio di LH! Fisiopatologia Iperstimolazione cellule della teca Iperplasia teco stromale Iperproduzione di androgeni

27 Fisiopatologia

28 Riduzione dei livelli di SHBG stimolata dagli estrogeni inibita dagli androgeni livelli plasmatici sono inversamente correlati ai livelli di insulina. Fisiopatologia Aumento androgeni liberi circolanti

29 Fisiopatologia

30 Caratteristiche metaboliche Iperinsulinemia/insulino- resistenza Obesità centraleFisiopatologia

31 Obesità dal 40% al 70% distribuzione prevalentemente centrale del grasso corporeo waist to hip ratio (WHR) cut-off = 0.85 Caratteristiche metaboliche Fisiopatologia

32 Ladiposità centrale: accumulo di grasso viscerale acidi grassi liberi ( free fat acid : FFA) effetto inibitorio sullazione lipolitica dellinsulina insulino-resistenza Caratteristiche metaboliche Fisiopatologia

33 Iperinsulinemia/Insulino-resistenza Ridotta capacità dellinsulina ad agire efficacemente sui tessuti bersaglio periferici (in particolare muscoli e fegato). Prevalenza % Come si valuta Insulina basale OGTT iperrisposta insulinemica (soprattutto da 0-60 min) Caratteristiche metaboliche Fisiopatologia Liperinsulinemia non può essere esclusivamente ricondotta allo stato di insulino-resistenza!

34 Prevalenza dell iperinsulinemia nelle pazienti PCOS Non obese (40%) Obese (60%) Normoinsulinemiche 60% Iperinsulinemiche 40% Normoinsulinemiche 30% Iperinsulinemiche 70% Caratteristiche metaboliche Fisiopatologia

35 Ruolo dellinsulina nella fisiopatologia della PCOS stimola la produzione di androgeni agendo, sinergicamente all LH, sul sistema enzimatico del citocromo P450c17 SHBG espressione 5-α-reduttasi Iperandrogenismo Iperinsulinemia Co- gonadotropina Insulina

36 PCOS Metabolic syndrome Insulin resistance 50-80% 43-47% 76-80% PCOS – Sindrome metabolica - insulinoresistenza Adapted from Essah et al, JEI 2006

37 Conseguenze a lungo termine Rischio 2-3 vv superiore Sindrome metabolica dal 20 al 40% sviluppa ridotta tolleranza glucidica e/o diabete mellito a partire dalla quarta decade di vita Diabete Mellito tipo II maggiore prevalenza in queste donne dei principali fattori di rischio per tali disturbi Malattie Cardiovascolari persistente e incontrastato stimolo dellendometrio da parte degli estrogeni Iperplasia e Adenocarcinoma endometriale

38 Terapia Quale problema incide maggiormente sulla qualità di vita della paziente? Migliorare il problema estetico con procedure cosmetiche IRSUTISMO

39 Terapia Modificazioni stile di vita Dieta ipocalorica Attività fisica Estroprogestinici orali Inibizione produzione di gonadotropine ipofisarie stimolazione delle cellule della teca produzione epatica di SHBG + progestinici ad attività specificamente antiandrogenica (drospirenone – ciproterone acetato) Antiandrogeni Flutamide (antagonista competitivo recettore androgeni) Finasteride (inibitore 5 α reduttasi) Spironolattone (inibitore competitivo dellaldosterone che compete inoltre con il DHT per i recettori androgenici) Insulinosensibilizzanti Metformina Tiazolidindioni Inositolo La perdita di peso anche minima (5%) riduce il grasso viscerale e totale, ripristina lovulazione, ristabilisce la normale ciclicità mestruale, migliora il tasso di fertilità, riduce le concentrazioni di androgeni e insulina. regolarizzazione del ciclo in breve tempo; riduzione di acne e irsutismo. I risultati si limitano al periodo di assunzione Impatto sul metabolismo accertata teratogenicità; necessità di una terapia combinata estro-progestinica. decremento dellinsulina circolante riduzione degli androgeni circolanti aumento di SHBG

40 INFERTILITA 40% delle donne con PCOS Anovulazione cronica Iperinsulinemia Atresia Follicolare eccessivo reclutamento iniziale di follicoli Aumentata produzione di androgeni Ipersecrezione di LH

41 Trattamento infertilità Ripristinare lovulazione! Metformina Inositolo INSULINO SENSIBILIZZANTI Agonista recettore degli estrogeni. Feedback positivo sullipofisi Rilascio di Gonadotropine OVULAZIONE! CLOMIFENE CITRATO Diametro follicolo >18 mm

42 Trattamento infertilità Ripristinare lovulazione! OHSS: Aumento volume ovarico Aumento della permeabilità capillare Edema GONADOTROPINE ESOGENE Il loro utilizzo necessita attento monitoraggio ecografico per : Maggiore rischio di gravidanze plurigemellari Sindrome da Iperstimolazione ovarica (OHSS)

43

44 Lord et al, BMJ, 2003

45 Lord et al, BMJ 2003

46 Una molecola di inositolo fosfoglicano contenente D-chiro inositolo e galattosammina ha un ruolo nellattivazione degli enzimi chiave che controllano il metabolismo ossidativo e non ossidativo del Glucosio Un deficit di D-chiro inositolo fosfoglicano potrebbe essere implicato nei meccanismi dellinsulino-resistenza. Larner Endocr J, 1994 INOSITOLO Il D-chiro inositolo migliora la funzione ovulatoria e le gravi alterazioni metaboliche correlate allinsulino-resistenza nelle donne con PCOS Nestler et al, NEJM, 1999

47 Caratteristiche cliniche e biochimiche delle pazienti Papaleo et al. Gynecol Endocrinol 2007

48 Outcome di trattamento con il mio-inositolo Papaleo et al. Gynecol Endocrinol 2007

49 Genazzani et al. Gynecol Endocrinol 2008 EFFETTI METABOLICI DELLINOSITOLO Risposta insulinemica post OGTT AUC insulina Patients under MYO administration showed a reduction of both insulin plasma levels before and 30 minutes after oral glucose load. *p<0.05, **p<0.01. AUC of insulin (suntracted af baseline) after oral glucose load (OGTT). MYO administration significantly reduced the AUC of insulin after 12 weeks of treatment (Group A). Control subjects (Group B) did not show changes. *p<0.05.

50 EFFETTI OVULATORI DELLINOSITOLO Nestler et al., NEJM, 1999 NUMERO DI DONNE CON PCOS CHE HANNO OVULATO DURANTE LA SOMMINISTRAZIONE DI D-CHIRO INOSITOLO O PLACEBO PER SEI-OTTO SETTIMANE

51 MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA E ben nota la stretta correlazione tra obesità, in particolar modo di tipo androide, e anovulazione. Mitchell et al, NEJM, 1953 Limpatto negativo dellobesità sulla fertilità può manifestarsi con complicanze precoci e tardive della gravidanza ( aumentato rischio di aborto, preeclamsia, diabete gestazionale, etc). Boomsma et al., Hum Reprod Update, 2006 Le donne in sovrappeso o obese mostrano una minore risposta alla somministrazione di CC e gonadotropine. Balen et al, BJOG, 2006

52 MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA La perdita di peso è perciò raccomandata come terapia di prima linea nelle pazienti con PCOS che cercano una gravidanza. Molti studi osservazionali hanno dimostrato che la perdita di peso è associata ad aumento dellovulazione spontanea in pazienti con PCOS. Gravidanze spontanee sono state ottenute con un calo ponderale di almeno il 5% del peso iniziale. Kiddy et al., Clin Endocrinol, 1992

53 Take home message Il 95% degli stati di iperandrogenismo è riconducibile a PCOS Estrema variabilità clinica e biochimica Importanza del quadro metabolico anche nelle pz normopeso Attenzione alle necessità della pz nella formulazione della tp Primo step: stile di vita Pz da seguire con attenzione anche durante la gravidanza

54 Grazie per la pazienza!


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