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Stupefacenti Aspetti farmaco-tossicologici Relatore Dott. Claudio Battilocchio Dip. Chimica e Tecnologia del Farmaco, Sapienza Università di Roma.

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1 Stupefacenti Aspetti farmaco-tossicologici Relatore Dott. Claudio Battilocchio Dip. Chimica e Tecnologia del Farmaco, Sapienza Università di Roma

2 FARMACO vs STUPEFACENTE OMS Sostanza di origine naturale, sintetica o semisintetica che presenta proprietà curative, profilattiche, diagnostiche; Sostanza utilizzata allo scopo di ristabilire, modificare o correggere funzioni fisiologiche. In linea generale, un qualsiasi composto/sostanza in grado di esercitare azioni biologiche a livello dellorganismo umano può essere considerato un farmaco.

3 Pharmakon: veleno Farmaco come xenobiotico Lentità delleffetto di un farmaco è strettamente correlata alla concentrazione Tutti i farmaci presentano degli aspetti di tossicità Gli stupefacenti sono farmaci che presentano un elevato potenziale tossico FARMACO vs STUPEFACENTE

4 Farmacologia generale Un qualsiasi xenobiotico che viene introdotto nellorganismo umano presenta un dato potenziale terapeutico/tossico in dipendenza delle caratteristiche strutturali, dato potenziale terapeutico/tossico in dipendenza delle caratteristiche strutturali, chimiche, chimico-fisiche, ecc. chimiche, chimico-fisiche, ecc. Valutare e razionalizzare gli aspetti farmacologici e tossicologici di uno xenobiotico: Valutare e razionalizzare gli aspetti farmacologici e tossicologici di uno xenobiotico: Farmacocinetica: permette di valutare e descrivere come le caratteristiche del farmacoFarmacocinetica: permette di valutare e descrivere come le caratteristiche del farmaco influenzino assorbimento, metabolismo, distribuzione ed eliminazione dello stesso e come le caratteristiche biofisiche dellorganismo determinino queste. Farmacodinamica: razionalizza le interazioni tra lo xenobiotico e la biofase.Farmacodinamica: razionalizza le interazioni tra lo xenobiotico e la biofase.

5 Farmacocinetica Per produrre gli effetti biologici, uno xenobiotico deve raggiungere il sito di azione. Gli effetti biologici di un farmaco sono funzione di alcuni processi: Assorbimento Distribuzione nellorganismo Biotrasformazione Escrezione

6 Sostanze troppo idrofile o troppo lipofile e/o con dimensioni troppo elevate vengono scarsamente assorbite. Sostanze con una elevata lipofilia si accumulano nei tessuti (adipe). La biotrasformazione di molecole da parte dellorganismo può determinare attivazione (profarmaco), modificazione, annullamento dellattività biologica dello xenobiotico. La codeina (antitussivo) viene metabolizzata a morfina e tale via determina il potenziale di abuso della codeina. Farmacocinetica

7 Tutti questi processi sono dipendenti da alcune parametri molecolari dello xenobiotico: Dimensioni molecolari Struttura molecolare Grado di ionizzazione Liposolubilità Legame con proteine plasmatiche Farmacocinetica

8 Farmacocinetica I processi ADME dipendono anche dalle caratteristiche dellorganismo: Selettività di trasporto e permeazione pH Sistemi enzimatici La Barriera Emato Encefalica (BEE) è una unità anatomo-funzionale realizzata dalle particolari caratteristiche delle cellule endoteliali che compongono i vasi del Sistema Nervoso Centrale: permeabilità ridotta. Tratto GI: sostanze acide sono assorbite nel tratto gastrico, mentre sostanze basiche nel tratto intestinale.

9 Farmacodinamica Gli effetti dei farmaci sono il risultato della loro interazione con componenti macromolecolari dellorganismo: Recettore In farmacologia:qualsiasi target molecolare di un farmaco(recettori sensu strictu, enzimi, sistemi di trasporto). Molecole di natura proteica, la cui attivazione comporta la conversione di un segnale chimico in un segnale biologico.

10 Farmacodinamica RECETTORE Xenobiotico Risposta biologica AGONISTA

11 RECETTORE Xenobiotico Risposta biologica ANTAGONISTA X Farmacodinamica

12 Ligandi endogeni che interagiscono con i recettori: OrmoniOrmoni AutacoidiAutacoidi NeurotrasmettitoriNeurotrasmettitori Farmacodinamica Molecole attive a livello del sistema nervoso, coinvolte nella trasmissione dellimpulso nervoso. NoradrenalinaGlicina Dopamina Istamina Serotonina Purine GABA Neuropeptidi Glutammato Acetilcolina

13 Per sistema nervoso si intende un'unità morfo-funzionale caratterizzata da un tessuto altamente specializzato nell'elaborazione di segnali bioelettrici. Nei Vertebrati, un'altra caratteristica fondamentale del sistema nervoso sta nella sua duplice collocazione anatomica: distinguiamo un nevrasse, allocato all'interno di un rivestimento costituito di tre strati fibro-vascolari (meningi) situato all'interno del cranio e del canale vertebrale, e un sistema extranevrassiale che comprende tutte le strutture che decorrono all'esterno dello scheletro osseo. SISTEMA NERVOSO

14 NEURONE Unità anatomo-funzionale Cellula caratterizzata dalla capacità di poter trasmettere, integrare ed elaborare informazioni lungo il proprio asse maggiore, in quanto dotata di eccitabilità bioelettrica Potenziale di membrana Potenziale dazione

15 La struttura interna del neurone è qualitativamente identica a quella di tutti gli altri tipi di cellule: è presente una membrana cellulare, un nucleo, un nucleolo, il citoplasma (contenente lisosomi, ribosomi, mitocondri, il complesso di Golgi, il reticolo endoplasmatico liscio e ruvido).NEURONE La complessa morfologia del neurone è caratterizzata da tre elementi: il corpo cellulare (soma), i dendriti e gli assoni. La microscopia elettronica ha rivelato che i dendriti (e gli assoni) costituiscono semplici estensioni del resto del corpo cellulare e non sono organelli distinti (come ad esempio ciglia e flagelli in alcune cellule).

16 I dendriti sono estensioni del corpo del neurone specializzate nella ricezione del segnale sinaptico. Hanno in genere una struttura molto ramificata, ma a differenza dellassone non si proiettano dal corpo cellulare per grandi distanze (raramente raggiungono il millimetro di lunghezza, e spesso molto meno). NEURONE

17 NEURONE Lassone è una lunga protuberanza (lunga anche un metro è più, nei neuroni motori degli organismi animali superiori) che si proietta dal corpo della cellula nervosa: la sua funzione consiste nella trasmissione di uno stimolo elettro- chimco (chiamato potenziale dazione) solitamente verso i dendriti di unaltra cellula nervosa. In prossimità della sua terminazione lassone prende una forma ramificata (terminazione pre-sinaptica) con una serie di rigonfiamenti (varicosità o bulbi assonali) sedi di organelli, chiamati vescicole sinaptiche e contenenti il neurotrasmettitore. Questi rigonfiamenti possono essere presenti alle estremità dellassone o lungo di esso.

18 SINAPSI 1.Potenziale dazione 2.Rilascio vescicolare a livello sinaptico(Neurotrasmettitori) 3.Interazione con recettori post-sinaptici 4.Risposta biologica 5.Potenziale dazione 6.….. NEURONE

19 La crescita e lo sviluppo delle cellule nervose è controllato da una serie di fattori diversi, tra cui uno dei più studiati è senza dubbio il nerve growth factor (NGF) scoperto negli anni 50 da Rita Levi Montalcini e Viktor Hamburger. LNGF non induce proliferazione cellulare come molti altri fattori di crescita, ma stimola lemissione dei neuriti nelle cellule nervose embrionali. I bersagli principali dellNGF sono i neuroni sensoriali, che trasportano gli impulsi nervosi dalla periferia al sistema nervoso centrale, e i neuroni simpatici, presenti nel sistema simpatico, responsabile degli atti neurovegetativi involontari. Importanti nella reticolazione del SN sono i fattori di orientamento che determinano lo stereotropismo, laptotassi e il chemotropismo. E stato dimostrato che molti xenobiotici (stupefacenti) possono determinare una alterazione dello sviluppo e orientazione dei neuroni, attraverso linterazione con la sintesi e lattività biologica dei fattori precedentemente elencati.NEURONE

20 SISTEMA NERVOSO Il Sistema nervoso umano si distingue in due unità funzionali: SISTEMA NERVOSO CENTRALESISTEMA NERVOSO AUTONOMO

21 Sistema Nervoso Centrale: sistema plastico (inside-outside e outside-inside modulation) La plasticità delle connessionineuronali è determinata da eventi endogeni ed esogeni: Particolari atteggiamenti e stati danimo possono modulare la stessa connessione neuronale attraverso una modalità endogena (inside-outside modulation). Eventi esterni possono determinare processi di modulazione nella connettività neuronale (outside-inside modulation). I processi di modulazioni possono essere anche più complessi e coinvolgere meccanismi multipli.

22 STUPEFACENTE vs DROGA Stupefacenti (sostanze psicoattive o psicotrope) : sono sostanze che, per le loro proprietà chimiche e bio-chimiche, sono in grado di indurre variazioni nel funzionamento dei neurotrasmettitori nel sistema nervoso umano e della connessione neuronale, in modo da alterare lo stato cosciente. Droghe : termine che indica in senso generale sostanze di origine naturale o sintetizzate in laboratorio aventi proprietà non comuni, normalmente intese in relazione all'organismo umano. Nel linguaggio comune sono dette droghe: sostanze utilizzate nella preparazione di cibi per dare un sapore particolare (spezie);sostanze utilizzate nella preparazione di cibi per dare un sapore particolare (spezie); sostanze che provocano alterazioni della percezione della realtà e/o dello stato di coscienza (stupefacenti), o in grado di incidere sulle prestazioni e/o capacità psico- fisiche, e che spesso inducono forme di dipendenza fisica o psicologica.sostanze che provocano alterazioni della percezione della realtà e/o dello stato di coscienza (stupefacenti), o in grado di incidere sulle prestazioni e/o capacità psico- fisiche, e che spesso inducono forme di dipendenza fisica o psicologica.

23 Su 10 ragazzi, 8 hanno provato almeno una volta a ubriacarsi e a fumare cannabis, di questi solo uno ha smesso poco dopo, mentre 4 hanno continuato a fare un uso abituale e gli altri 3 ne fanno un uso addirittura quotidiano. Per quanto riguarda le droghe sintetiche abbiamo che sono state provate da 2-3 di essi, di cui uno ha smesso, un altro è diventato consumatore abituale e il terzo ne fa un uso decisamente esagerato. Infine, sempre prendendo in considerazione questo gruppo molto "rappresentativo" di 10 ragazzi, abbiamo che uno di essi (probabilmente tra quelli che ha fatto un uso smodato di droghe leggere e sintetiche) ha voluto provare pure una o più droghe pesanti. SostanzaIndividui che hanno fatto uso Alcool81,1% Marjiuana o hashish80,3% Droghe sintetiche22% Cocaina,Eroina, altri stupefacenti12,5% Uso di sostanze psicoattive nei giovani tra i 14 e i 30 anni in italia

24 I Termini Assuefazione, Tolleranza, Dipendenza sono relativi a fenomeni specifici, seppure complessi e strettamente intercorrelati. Assuefazione si intende il fenomeno per cui l'efficacia di un farmaco nell'organismo diminuisce, in seguito a ripetute assunzioni, per una sorta di accresciuta resistenza cellulare o per una aumento dei processi metabolici di inattivazione. Tolleranza, strettamente correlato al precedente, è riferito al progressivo bisogno di dosi più elevate per la produzione dei medesimi effetti. Dipendenza indica che l'organismo ha bisogno di apporti dall'esterno di determinate sostanze per mantenere uno stato di sufficiente benessere o evitarne uno di malessere. La dipendenza può essere distinta in fisica e psicologica. Questultima sembra generare da un meccanismo di rinforzo positivo a livello del SNC che si traduce in una ricerca compulsiva dello stupefacente stesso. Associata ai meccanismi di dipendenza è la sindrome di astinenza conseguente alla sospensione degli apporti esterni. Tale sindrome si manifesta in modo differente per le varie sostanze. STUPEFACENTI

25 STUPEFACENTI

26 STUPEFACENTI Le differenti sostanze, interagendo con l'organismo umano, mostrano differenti modalità e capacità di produrre i fenomeni di assuefazione, tolleranza e dipendenza. "Potenziale Tossicomanigeno" per indicare il grado di pericolosità di particolari sostanze nell'indurre, se assunte, i fenomeni di cui trattiamo. L'eroina, ad esempio, è dotata di un "potenziale tossicomanigeno" particolarmente intenso, poiché sono sufficienti non molte assunzioni affinché si instaurino i meccanismi dell'assuefazione, della tolleranza, della dipendenza.

27 STUPEFACENTICLASSIFICAZIONE Stimolanti ad azione centrale CocainaCocaina Amfetamino similiAmfetamino similiAllucinogeni LSDLSD PsylocinaPsylocina MescalinaMescalina Deprimenti ad azione centrale BenzodiazepineBenzodiazepineOppioidi EroinaEroina MetadoneMetadoneCannabinoidi

28 STIMOLANTI AD AZIONE CENTRALE A livello del SNC, la Dopamina, la Noradrenalina e la Serotonina sono rilasciate da distinti e ben definiti sistemi neuronali e svolgono un ruolo importante nella regola- zione delle funzioni psichiche, motorie e di controllo dellattività del SNC stesso. I neuroni Noradrenergici sono organizzati prevalentemente in due sistemi assonali: locus coeruleus e tegmento laterale.

29 STIMOLANTI AD AZIONE CENTRALE I neuroni Dopaminergici possono essere distinti in ter gruppi: Nigrostriatali, Mesolimbici e Mesocorticali, Tubero-ipofisari, svolgendo un ruolo di estrema importanza nella regolazione del sistema extrapiramidale, limbico ed ipotalamo-ipofisario. I neuroni Serotoninergici sono organizzati principalmente nel nucleo del Rafe.

30 Cocaina È un alcaloide che si ottiene dalle foglie della coca (Erythroxylum coca), pianta originaria del Sud America o per sintesi dallecgonina. EFFETTI FARMACODINAMICI Agonista adrenergico. Blocca il recupero (reuptake) di catecolamine e serotonina nel terminale presinaptico: aumento della quantità di amine biogene a livello delle terminazioni sinaptiche; aumento di dopamina nelle sinapsi fra le terminazioni dei neuroni che proiettano dall'area tegmentale ventrale ed i neuroni del nucleo accumbens e della corteccia prefrontale mediale.

31 EFFETTI FARMACODINAMICI SNC: Euforia, eccitazione, iperattività motoria----ipoattività dei sistemi catecolaminergici. Periferici: Effetto inotropo e cronotropo positivo. Vasocostrizione. Aumento pressione sanguigna Midriasi Pallore Sudorazione Aumento della temperatura Iperglicemia

32 FARMACOCINETICA Cocaina cloridrato: ben assorbita per os ed attraverso le mucose (sniffing). Picco ematico a minuti. Breve emivita. Cocaina base (Crack): assorbimento rapidissimo. Livelli ematici più elevati. Breve emivita.

33 Tossicità acuta Rischio di overdose SNC:Psicosi tossica(paranoia) Convulsioni Sistema cardiocircolatorio: Arresto cardiaco, Ischemia cerebrale (ictus) Tossicità cronica Psicosi Iperprolattinemia Galattorrea Ginecomastia Riduzione della libido, impotenza Assunzione nasale cronica: alterazione del trofismo mucosa nasale (perforazione nasale)

34 Tolleranza, dipendenza, astinenza La tolleranza fisica si sviluppa in seguito a consumo ripetuto (down-regulation dei sistemi di interazione). Sindrome di astinenza: si manifesta con comportamento irrequieto, ansioso, depressione.

35 Amfetamina e derivati L'amfetamina fu sintetizzata nel L'uso medico sperimentale delle amfetammine è cominciato negli anni 20. È stato introdotto nella maggior parte del mondo sotto forma di Benzedrina verso la fine degli anni 20. Simpamina era il nome commerciale di un prodotto farmaceutico adrenergico derivato dall'amfetammina, prodotto dalla ditta Recordati e venduto in farmacia senza ricetta sino al Il primo impiego a larga scala era nel 1942 dal U.S. Army Air Corps in Gran Bretagna durante la seconda guerra mondiale. Strutturalmente riconducibili alle catecolamine. Gruppo di molecole di origine sintetica (MDA,MDMA). Unica molecola di origine naturale è il Catinone, presente nel KHAT.

36 EFFETTI FARMACODINAMICI Farmaci con proprietà anoressizzanti e psicostimolanti. Agonisti indiretti del sistema catecolaminergico; inibiscono la ricaptazione di noradrenalina e dopamina ed hanno una discreta capacità inibitoria nei confronti delle monoammino ossidasi. Provocano la deplezione catecolaminergica non vescicole dal terminale assonico.La loro azione si traduce quindi in una maggiore permanenza di neurotrasmettitore a livello sinaptico. SNC: Euforia, eccitazione, iperattività motoria----ipoattività dei sistemi catecolaminergici. Effetti anoressizzanti. Periferici: Effetto inotropo e cronotropo positivo. Vasocostrizione Aumento pressione sanguigna Midriasi Pallore Sudorazione Aumento della temperatura Iperglicemia

37 FARMACOCINETICA Assunte per os, per ev, per inalazione. Unica eccezione è lecstasy (MDMA) per la quale la via orale è stata fino ad ora lunica via. MDMA Luso inalatorio o endovenoso predispone ad un maggiore rischio di tossicodipendenza.

38 Tossicità acuta Rischio di overdose SNC:Psicosi tossica(paranoia) Convulsioni Sistema cardiocircolatorio: Arresto cardiaco, Ischemia cerebrale (ictus), crisi ipertermica con coagulazione disseminata (origine idiosincrasica). Tossicità cronica Psicosi Iperprolattinemia Galattorrea Ginecomastia Riduzione della libido, impotenza Degenerazione neuronale con compromissione delle funzioni cognitive, somatosensorialie motorie.

39 Tolleranza, dipendenza, astinenza La tolleranza fisica si sviluppa in misura più intensa rispetto alla cocaina. Sindrome di astinenza: si manifesta con comportamento irrequieto, ansioso, depressione.

40 ALLUCINOGENI Il sistema serotoninergico, attraverso le sue proiezioni verso le diverse aree cerebrali, partecipa al controllo di numerose funzioni come il sonno, il tono dellumore lansia, laggressività, la motivazione e la ricompensa, lapprendimento e la memoria, il controllo della fame., le funzioni sessuali, la regolazione dei ritmi circadiani. Unalterazione del tono serotoninergico si riflette potenzialmente in una alterazione di tutte le funzioni/parametri fisiologici che la serotonina stessa regola, a livello dellorganismo.

41 ALLUCINOGENI Con il nome generico di Allucinogeni (o Psichedelici) si indica un gruppo di sostanze dai nomi più svariati come polvere dangelo (PCP), acido e special K (Ketamina), tutte accomunate dalla capacità di provocare delle alterazioni, di durata ed intensità variabile a seconda della sostanza, nelle percezioni e nei processi del pensiero, fino a raggiungere delle vere e proprie allucinazioni "isolate" dal contesto ambientale. Psylocina LSD Mescalina Psylocina LSD Mescalina Si tratta, spesso, di sostanze alcaloidi che agiscono sul rilascio di diversi neurotrasmettitori, e possono avere dei livelli di tossicità più o meno gravi per l'assuntore.

42 ALLUCINOGENI LSD: 1938 A.Hoffmann sintetizza per la prima volta la Dietil amide dellacido lisergico, che si ottiene da alcaloidi dellergot. Psylocina : contenuta nei funghi Psylocibe Mexicana e Semilanceata Mescalina : contenuta nel Peyote (cactus dellamerica centrale).

43 Nel 1938 Albert Hofmann, chimico svizzero dellindustria farmaceutica Sandoz di Basilea, sintetizza diverse sostanze derivate dallalcaloide della segala cornuta, alla ricerca di nuovi farmaci per il sistema circolatorio. Nei primi esperimenti clinici la venticinquesima sostanza di questa serie LSD25 o semplicemente LSD non sembra avere proprietà terapeutiche interessanti. 16 aprile 1943, durante il processo di sintesi dellLSD, viene colto da malore e per circa due ore presenta uno stato confusionale accompagnato da allucinazioni. Hofmann ritiene che tali effetti siano dovuti a un contatto accidentale con lLSD anche se, alla luce delle conoscenze del tempo, gli sembra quasi impossibile che una quantità così piccola di una sostanza chimica possa avere effetti psichici tanto rilevanti. Il 19 aprile 1943 il ricercatore ingerisce 0,5 mg di LSD: dopo un certo tempo prova una serie di sensazioni di alterazione della percezione, di depersonalizzazione, di alterazione dello schema corporeo, in parte accompagnate da ansia, ma in parte anche piacevoli. Dimostrato leffetto allucinogeno dellLSD la Sandoz lo mette a disposizione deglistituti di ricerca sotto il nome Delysid, con due indicazioni: «a) In psicoterapia analitica, per indurre stati di rilassamento psichico, particolarmente in presenza di ansia e di nevrosi ossessive. [...] «b) Negli studi sperimentali sulla natura delle psicosi: Sperimentando il Delysid su se stesso, lo psichiatra è in grado di gettare uno sguardo sul mondo delle idee e delle sensazioni dei suoi pazienti».ALLUCINOGENI

44 EFFETTI FARMACODINAMICI Sostanze con proprietà agoniste per il recettore serotoninergico, normalmente coinvolto nella modulazione dellumore (corteccia cerebrale). Recentemente è stato messo in evidenza un nuovo effetto consistente nellalterazione della trasmissione glutammatergica, forse responsabile delle distorsioni cognitive e percettive. SNC: Alterazione della percezione della realtà e della dimensione spazio-tempo bad tripgood trip Alterazione della sfera emotiva e sensoriale (bad trip e good trip) Periferici: Effetto inotropo e cronotropo positivo. Ipertermia Aumento pressione sanguigna Iperattività dei riflessi muscolari Pallore Sudorazione Ipervigilanza

45 FARMACOCINETICA Assorbimento massimo per os buono per via nasale Gli effetti iniziano dopo 30 minuti dalla somministrazione; durata sino a 12 ore LSD viene dissolta e diluita per essere applicata su carta od altro materiale e distribuita sotto forma di francobolli (blotter acid): assorbimento transcutaneo

46 Tossicità acuta SNC: Paranoia ed attacchi di panico Convulsioni Fobie e manie Bizzarra euforia Comportamenti emotivi compulsivi Atteggiamento autistico Overdose: Ipertermia, emorragia, comportamento autodistruttivo e coma Tossicità cronica Psicosi disturbo percettivo post allucinogeno Flash back (disturbo percettivo post allucinogeno) Rischio di suicidio Degenerazione neuronale con compromissione delle funzioni cognitive

47 Tolleranza, dipendenza, astinenza Sviluppano velocemente un alto grado di tolleranza però di breve durata LSD induce tolleranza anche alleffetto di altri allucinogeni Le sostanze allucinogene non producono dipendenza fisica Non sono stati mai osservati sintomi dastinenza dopo uso anche ripetuto nel tempo. In consumatori abituali, però, generano fenomeni di dipendenza psicologica.

48 DEPRIMENTI AD AZIONE CENTRALE La via di trasmissione GABAergica rappresenta la principale rete di neurotrasmissione a carattere inibitorio del SNC. Tutte le sostanze che potenziano tale via sono dotate di attività deprimente a livello centrale. Labuso di queste sostanze è legato alle loro proprietà ansiolitiche.

49 BENZODIAZEPINE Le benzodiazepine sono una classe di farmaci con proprietà sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsive, anestetiche e miorilassanti. Le benzodiazepine sono spesso usate per offrire un sollievo di breve durata agli stati di ansia o insonnia grave o inabilitante. Trovano altresì impiego nel trattamento delle crisi convulsive e come coadiuvanti nell'induzione dell'anestesia. Uno studio francese ha mostrato che circa il 7% della popolazione usa cronicamente benzodiazepine e la percentuale sale al 17% nella popolazione oltre i 65 anni.

50 SNC: Ansiolisi, ipnosi, miorilasso, azione anticomiziale, sedazione Periferici: Effetto inotropo e cronotropo. Riducono la motilità GI Aumento pressione sanguigna Atassia Non sono dei GABA agonisti, in quanto agiscono su un sito recettoriale che è diverso da quello su cui agisce il GABA (agiscono allostericamente); necessitano della presenza GABA per poter esplicare la loro azione, che è quella di andare a potenziare la trasmissone GABA-ergica (aumento dellaffinità recettoriale per il neurotrasmettitore). EFFETTI FARMACODINAMICI

51 FARMACOCINETICA Assunte per os, per ev Per labuso intenzionale si preferiscono composti a rapida insorgenza di azione (Diazepam-Valium ® e Alprazolam-Xanax ® ). Diazepam-Valium ® Alprazolam-Xanax® Si può arrivare ad utilizzare dosi fino a 1000 mg die rispetto ai 5-10 mg al giorno della normale prescrizione medica.

52 Tossicità acuta Crisi respiratorie soprattutto in individui con malattie polmonari croniche Letale in associazione con altri deprimenti Capacità psicomotorie compromesse Reazioni ematologiche Tossicità cronica Sindrome dastinenza Capacità psicomotorie compromesse severamente

53 Tolleranza, dipendenza, astinenza A lungo termine può essere problematico l'uso di tali sostanze, per lo sviluppo della tolleranza e per il rischio di instaurazione di una dipendenza, fisica e psichica. La tolleranza si sviluppa per lo più verso gli effetti sedativi della classe, più difficilmente per gli effetti ansiolitici. Meccanismo di tolleranza/assuefazione: riduzione del numero o sensibilità dei recettori. Dopo assunzione per mesi può comparire dipendenza e sindrome dastinenza, caratterizzata da ansia, agitazione, scatti mioclonici e disturbi del sonno. Nel caso di assunzioni di dosi elevate si possono avere convulsioni e delirio.

54 OPPIOIDI La trasmissione nocicettiva gioca un ruolo fondamentale nella sopravvivenza dello individuo, in quanto è volta a garantire lintegrità dello stesso. La sensazione del dolore è evocata da stimoli ben precisi su particolari recettori (algocettori) situati sulla via algogena dellorganismo umano. Esistono due tipi di neuropeptidi coinvolti nella trasmissione dellimpulso algogeno: sostanza P e encefaline, rispettivamente ad attività stimolante ed inibente limpulso algocettivo.

55 OPPIOIDI Vengono definiti Oppioidi tutte quelle sostanze che presentano una attività farmacologica riconducibile alla morfina (derivati naturali, semisintetici e sintetici). Gli oppioidi esercitano il loro effetto mimando lazione dei peptidi oppioidi endogeni (encefaline, endorfine e dinorfine) sui loro recettori. Gli effetti sui neuroni locali e sui circuiti intrinseci che modulano il dolore producono analgesia, altri effetti terapeutici ed anche altri effetti collaterali. Morfina Codeina I composti appartenenti a questa classe, soggetti ad uso voluttuario, sono essenzialmente eroina e metadone.

56 L'eroina fu sintetizzata la prima volta nel 1874 dal ricercatore inglese C.R. Wright. Venne risintetizzata nel 1897 da Felix Hoffmann, un chimico tedesco che lavorava per la Bayer (in quel periodo l'acetilazione era una tendenza diffusa per la ricerca di molecole più attive). Hoffmann realizzò l'acetilazione dell'acido salicilico, ottenendo l'Aspirina, e solamente 11 giorni dopo fece altrettanto con la morfina, producendo appunto l'Eroina. L'intento era quello di ottenere una molecola più efficace della codeina nel sedare la tosse, nella tubercolosi e nelle patologie respiratorie. Fu battezzata commercialmente eroina (dal tedesco "heroisch", eroico, giacché inizialmente la si credeva priva degli spiacevoli effetti collaterali di dipendenza e assuefazione palesati dalla morfina), e cominciò ad essere venduta liberamente dalla multinazionale farmaceutica Bayer dal Si diffusero pertanto svariate preparazioni farmaceutiche acquistabili liberamente. A parte qualche farmacologo contro corrente, non la si riteneva in grado di dare dipendenza. L'eroina in realtà è molto più potente della morfina; le dosi terapeutiche sono molto più basse e la sua azione ipnotica è minore. La dipendenza è molto forte e si instaura più rapidamente.OPPIOIDI

57 OPPIOIDI Il Metadone venne sviluppato dalla HOECHST nel 1942 come sostituto della morfina (che durante la guerra era diventata rara in Germania) e brevettato nel 1953 come forte analgesico sotto il nome POLAMIDON. Dagli anni Sessanta, e ad iniziare dagli Stati Uniti, viene utilizzato come sostituto dell'eroina contro le sindromi d'astinenza somatiche. Sebbene il metadone generi dipendenza, esso è utilizzato come terapia contro le sindromi d'astinenza da eroina e come terapia a mantenimento per i seguenti motivi: Concentrazione nell'arco della giornata quasi costante, basta una somministrazione al giorno. La somministrazione orale non ha gli effetti euforici dell'endovena. E' la presenza di questi affetti ad alimentare la tossicodipendenza. Negli USA ha una certa diffusione come terapia a lungo termine per condizioni dolorose croniche ( spesso per patologie alla schiena).

58 EFFETTI FARMACODINAMICI Sono agonisti dei recettori μ per gli oppioidi. Mimano lazione degli oppioidi endogeni. SNC: Analgesia, euforia, convulsioni, deprimono il centro della respirazione Deprimono il centro della tosse Periferici: Riducono pressione sanguigna Riducono motilità GI Riducono lo svuotamento della vescica

59 FARMACOCINETICA Assunte per via ev generalmente. EROINA:a differenza della morfina, quando iniettata endovena l'eroina provoca un caratteristico flash euforico della durata di circa secondi, dovuto al rapido superamento della barriera ematoencefalica e conseguente saturazione dei recettori oppioidi; la rapidità di saturazione dei recettori è anche il motivo per cui i consumatori di eroina prediligono la via di somministrazione endovenosa. L'eroina può essere inoltre fumata o sniffata. METADONE: vie di somministrazione Orale: Orale: E' il metodo più facile di somministrazione. Gli svantaggi includono la possibilità di vomitare, le differenti percentuali d'assorbimento da persona a persona, ed il fatto che alcune sostanze non vengono bene assorbite. Iniezione intramuscolare o sottocutanea: Iniezione intramuscolare o sottocutanea: Più rapida e efficente dell'assunzione orale. irritante Iniezione endovenosa: Iniezione endovenosa: Evita tutti gli svantaggi della somministrazione orale. E' possibile un maggiore controllo dei dosaggi e la sostanza è messa in circolazione con un ritardo minimo. E' anche il mezzo più pericoloso per via della rapidità di diffusione. reazioni allergiche.

60 Tossicità acuta Overdose Depressione del centro del respiro Sedazione Reazioni ematologiche Stipsi Tossicità cronica Dipendenza Impotenza Amenorrea

61 Tolleranza, dipendenza, astinenza Forte tolleranza e dipendenza nei confronti degli oppioidi Il Metadone assunto per os tende a dare minor tolleranza Sindrome dastinenza Ansia, irritabilità, disforia Insonnia Diarrea e vomito Iperalgesia Tachicardia

62 CANNABINOIDI Gli endocannabinoidi sono una famiglia di messaggeri lipidici che si legano agli stessi recettori ai quali si lega il delta 9-THC e vengono sintetizzati da precursori di membrana su richiesta dellorganismo. Nel SNC regolano il rilascio neurotrasmettitoriale. A differenza di altri neurotrasmettitori, gli endocannabinoidi non vengono sintetizzati ed immagazzinati in vescicole. Il sistema degli endocannabinoidi regola: regolazione dei circuiti cerebrali del vomitoregolazione dei circuiti cerebrali del vomito meccanismi che modulano l'appetitomeccanismi che modulano l'appetito attività analgesicaattività analgesica processi che regolano la memoriaprocessi che regolano la memoria proprietà anticonvulsivantiproprietà anticonvulsivanti azione vasodilatatoria e ipotensivaazione vasodilatatoria e ipotensiva regolazione dei processi riproduttiviregolazione dei processi riproduttivi modulazione della risposta immunitariamodulazione della risposta immunitaria

63 CANNABINOIDI I cannabinoidi sono una classe di metaboliti secondari presenti nella Canapa (Cannabis indica e sativa), caratterizzati dalla capacità di mimare substrati endogeni ovvero gli endoicannabinoidi. I più importanti da un punto di vista farmacologico sono il delta 9-THC, il cannabinolo ed il cannabidiolo. Il contenuto di THC nella marijuana di "buona qualità" è nell'ordine di 0.5-1% nelle foglie grandi, 1-3% nelle foglie piccole, 3,7% nei fiori, 5-10% nelle Brattee, 14-25% nella resina ed oltre il 60% nell'olio. Quantità maggiori di THC sono prodotte da specie selezionate.

64 EFFETTI FARMACODINAMICI I cannabinoidi presentano la capacità di poter interagire in maniera non del tutto chiara con il ligando endogeno. Sono agonisti endocannabinoidergici. E noto che la marjiuana influenza nelluomo le funzioni sensoriali, psicomotorie e cognitive. Gli effetti sono soggettivi: alterazione della neurotrasmissione individuo-specifica. SNC: Analgesia, euforia, spersonalizzazione (sindrome amotivazionale) Distorsione della percezione spazio-tempo, della sfera cognitiva ed affettiva Azione ipno-narcotica Riduzione della capacità di concentrazione Incoordinazione motoria Periferici: Riduzione pressione sanguigna Bradicardia Abbassamento della temp corporea

65 FARMACOCINETICA La marjiuana e l hashish vengono generalmente assunte attraverso la via polmonare. Lemivita del THC è notevole e pari a circa 30 ore (riscontrabile nelle urine e nel sangue dopo alcuni giorni) I cannabinoidi si accumulano nei tessuti

66 Tossicità acuta Sindromi letargiche Incoordinazione motoria Xerostomia Disorientamento Delirium tremens Iperemia congiuntivale Tossicità cronica Rischio di infarto aumentato Psicosi Alterazione della sfera emotiva

67 Tolleranza, dipendenza, astinenza Si instaura facilmente tolleranza La dipendenza è più di natura psicologica (quella fisica è inferiore a quella per alcool, oppioidi e nicotina) Sindrome dastinenza Ansia, irritabilità, disforia Insonnia Anoressia Aumento della sudorazione

68 GRAZIE PER LA CORTESE ATTENZIONE


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