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PSICOPATOLOGIA DELLOBESITA Università degli Studi di Siena Dipartimento di Neuroscienze Sezione di Psichiatria Prof.Paolo Castrogiovanni.

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1 PSICOPATOLOGIA DELLOBESITA Università degli Studi di Siena Dipartimento di Neuroscienze Sezione di Psichiatria Prof.Paolo Castrogiovanni

2 Fagiolini A, et al. Bipolar Disord. 2005;7: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486. Obesita addominale (circonferenza vita >90 cm per gli uomini e >85 com per le donne) Ipertrigliceridemia (>150 mg/dl e/o terapia antilipemica) HDL <40 mg/dl per gli uomini e <50 mg/dl per le donne, e/o terapia antilipemica Ipertensione (>130/85 mm Hg, e/o terapia anti-ipertensiva) Iperglicemia a digiuno (>100 mg/dl, e/o terapia con ipoglicemizzanti) Organizzazione Mondiale della Sanità: complessa patologia cronica multifattoriale caratterizzata da un eccessivo peso corporeo per accumulo di tessuto adiposo, tale da determinare un rischio per la salute. BMI (Body Mass Index) = peso (kg) /altezza (m²) Circonferenza Vita: > 102 cm (M) o > 88 cm (F) SINDROME METABOLICA (criteri NCEP, ATP III adattati) Almeno 3 dei seguenti sintomi: OBESITA

3 Metabolic Syndrome La Sindrome Metabolica (SMet) e una costellazione di fattori di rischio di origine metabolica, fra loro intercorrelati, che sono direttamente associati allo sviluppo di malattie cardiovascolari di natura aterosclerotica. I pazienti con SMet presentano anche un aumentato rischio di sviluppare diabete di tipo 2 Secondo lo US National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP III) e le European Guidelines sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari, la SMet e un fattore di rischio per malattie cardiovascolari La mortalita per cause cardiovascolari è aumentata negli uomini che hanno SMet Lakka HM, et al. JAMA. 2002;288:

4 MS and Underlying Risk Factors Il fattore di rischio principale per lo sviluppo della SMet sembra essere la presenza di obesita addominale e insulino resistenza Altre condizioni associate sono linattivita fisica, linvecchiamento, squilibri ormonali. Una dieta ricca in grassi saturi puo contribuire ad aumentare il rischio di SMet.

5 MS and Underlying Risk Factors Gli individui con insulino resistenza spesso presentano una alterata distribuzione del grasso corporeo (maggiormente concentrato nel tronco e nel giro addominale), indipendentemente dal loro BMI Lobesita addominale e associata con alti livelli di acidi grassi liberi plasmatici, che a loro volta promuovono laccumulo di grasso nei muscoli e nel fegato La presenza di questi depositi di graso ectopico predispone alla dislipidemia e peggiora linsulino resistenza

6 Nel 95% dei casi di obesità si definisce lobesità come essenziale, il 5% dei casi presentano una causa organica. Lobesità è una patologia che può essere considerata larchetipo di quello che viene definito unfenotipo complesso, risultato di uninterazione tra molteplici fattori genetici, ambientali, socio-culturali, psicologici e psichiatrici. OBESITA E PSICOPATOLOGIA

7 FAME, SAZIETA ED EMOZIONI Lassunzione di cibo, nelluomo, è preceduta, accompagnata e seguita da una serie di fenomeni di ordine edonistico, estetico, sociale, economico e simbolico. IL SISTEMA NERVOSO, CON TUTTE LE SUE CONNESSIONI, E IL PERNO ATTORNO AL QUALE RUOTA TUTTO QUESTO SISTEMA. Lintroito alimentare è pertanto un processo piuttosto complesso, regolato sia da stimoli esterni (quantità e qualità del cibo, appetibilità, fattori ambientali, psicologici, culturali etc..) che da stimoli provenienti dallinterno del nostro organismo (segnali ormonali, neurochimici e metabolici)

8 FAME, SAZIETA ED EMOZIONI Sede dei centri responsabili della fame: il controllo dellintroduzione alimentare risulterebbe dalla alterna prevalenza di fattori di azione e fattori inibenti. IPOTALAMO SEGNALI ORMONALI SEGNALI NERVOSI SEGNALI METABOLICI

9 OBESITÀ E PSICOPATOLOGIA…

10 La relazione tra obesità e comorbidità psichiatrica, sia di asse I che di asse II, è estremamente complessa; infatti, un parametro antropometrico quale il BMI è la risultante di un grande numero di variabili fisiologiche e comportamentali, pertanto lobesità è una condizione molto eterogenea innanzitutto da un punto di vista medico, e lo è altrettanto nella sua componente psicologica e psichiatrica. Numerosi studiosi, pur partendo da impostazioni diverse tra loro, hanno cercato di individuare delle caratteristiche prototipiche proprie di soggetti legati fra loro da un marker clinico comune: il peso eccessivo rispetto alla media della popolazione.

11 LOBESITA NEL DSM Il DSM utilizza un criterio classificativo di tipo categoriale, che privilegia i sintomi oggettivabili rispetto ai vissuti del paziente e conferisce dignità nosografica alle entità cliniche per le quali è possibile correlare in maniera costante e replicabile una o più modalità comportamentali con una o più modalità psicologiche di funzionamento. Il DSM non include lobesità tra le condizioni di interesse psichiatrico in quanto non è stata accertata una modalità comportamentale e psicologica stabile propria della popolazione di soggetti obesi. Tuttavia è chiaramente riportato come lobesità sia una condizione frequentemente associata ad alti livelli di psicopatologia che possono avere un ruolo di rilievo sia nel suo sviluppo, che nel suo decorso, quantomeno in una certa percentuale di casi.

12 Tra i pazienti con Disturbi Psichiatrici si registra un alta prevalenza di Sindrome metabolica. Tra i pazienti con Disturbi Psichiatrici si registra una maggiore prevalenza, rispetto alla popolazione generale, di obesità, iperglicemia, dislipidemia, ipertensione. I pazienti con Disturbi Psichiatrici perdono dai 25 ai 30 anni di potenziale vita rispetto alla popolazione generale, primariamente per patologie cardiovascolari.

13 Alta incidenza di obesità e Sindrome Metabolica in pazienti con Disturbi Psicotici. Ryan et al., 2004, 2003; Van Gal, 2006; Meyer et al., 2005; Steven lamberti J., 2006; Brown, 1997; Yusuf, 2004; Blonde, 2005; Wilson, 1998; Cohhn, 2004; Ford, 2002; De Hert, 2006; Allison, 2001; Takore, 2002; Meyer, 2005; Seckl, 2004; Rosmond, 2002; Mukherjiee, 1989; Farwell, 2004; Allison, 1999; Nemeroff, 1997; Casey, 2005; Marder, 2003; Kinon, 1998; Virk, 2004; Seeger, 1995; Casey, 2001; Curzon, 1997; Stahl, 1996; Meyer, 2001; McIntyre, 2001; Wetterling, 2001; Seeger, 1995; Goldstein, 2004; Hagg, 2001; Basson, 2001; Zhang, 2004; Henderson, 2005; American Diabetes Association, 2004; Sheitman, 1999; Osser, 1999; Henderson, 2005; Ghaeli, 1999; Nasrallah, 2004; Tuomilehto, 2001; Newcomer, 2002; Avram, 2001; Glick, 2001; Henderson, 2005; Littrel, 2004; Wirshing, 2001; Lean, 2003; Howes, 2004; Dwyer, 1999; Simpson, 2004; Goldstein, 2003; stven Lamberti, 2006; Straker, 2005; Pandina, 2004; Casey, 2004; Meyer, 2005; Henderson, 2005; Makin, 2005; Harvey, 2000; Sakata, 1997; Bouwer, 1996; Baptista, 1999; Vendsborg, 1976; Fagiolini, 2002, 2005; 2006 OBESITA/SINDROME METABOLICA e DISTURBI PSICOTICI INFLUENZA GENETICA STILE DI VITA ASSE HPA ANTIPSICOTICI

14 OBESITA/SINDROME METABOLICA e DISTURBI DELLUMORE Gran parte della letteratura dimostra lassociazione tra obesità, Sindrome metabolica e Disturbi dellUmore. STILE DI VITA STRESS e SNA SISTEMA IMMUNITARIO DIABETE MELLITO Heiskanen et al., 2006; Heiskanen, 2006; Kinder, 2006; Fagiolini, 2005; 2006; Chengrappa; 2000; Gooddwin, 1990; Posternak, 2002; Kendler, 1996; Levitan, 1994; Sullivan, 2002; Pine, 1997; 2001; Hasler et al., 2003; Elmslie et al., 2000; Larsson et al., 1984; Lapidus et al., 1984; Seidell et al., 1989; Kalkhoff et al., 1983; Baumgartner et al., 1989; Fagiolini et al., 2003; Peiris et al., 1989; Sparrow et al., 1986; Ohlson et al., 1985; Cassidy et al., 1998; Hammen et al., 1995; Post et al., 1992; McEwen 2004; Rubin et al., 1989; Yehuda et al., 1997; Rybakowski et al., 1999; Cervantes et al., 2001; Heuser et al., 1996; Nickel et al., 2003; Kunzel et al., 2003; Watson et al., 2004; Bschor et al., 2002; Brindley et al., 1989; Rosmond et al., 1998; Zakrzewska et al., 1997; Bjorntorp et al., 1996; Holmang et al., 1992; DeFronzo et al., 1991; Webre-Hamann et al., 2002; Thakore et al., 1997; Appels et al., 2000; Ridker et al., 2000; Mohr et al., 2001; Dantzer et al., 2001; Maier et al., 1998; Bower et al., 2002; Musselman et al., 2001; Ridker et al., 2000; Miller et al., 2002; Dentino et al., 1999; Papanicolaou et al., 1998; Ershler et al., 2000; Kahl et al., 2005; Caroll et al., 1981; De la Fuente et al., 1996; Heuser, 1998; Lahmeyer et al., 1989; Vicennati et al., 2002; Pariante et al., 2003; Hotamisligil et al., 1994; Akira et al., 1993; Jaattela et al., 1991; Bendtzen et al., 1989; Musselman et al., 2003; Cassydy et al., 1999; Lilliker et al., 1980; Felker et al., 1996; Talbot et al., 2000; Newcomer, 1999; Regenold et al., 2002; Todd et al., 1992; Faas et al., 1994; Meloni et al., 1995; Todd et al., 1989; Landsberg et al., 1999; Troisi et al., 1991; Rosmond et al., 1998; Chrousos et al., 1992 ASSE HPA

15 SINDROME METABOLICA e DISTURBI PSICHIATRICI SCHIZOFRENIA: 19-63% DISTURBO SCHIZOAFFETTIVO: 42.4% DISTURBO BIPOLARE: % DEPRESSIONE RICORRENTE: 12-36% DISTURBO POST-TRAUMATICO DA STRESS: %

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17 COMORBIDITA PSICHIATRICA NEI SOGGETTI OBESI CASISTICA EUROPEA DISTIMIA: 28.7% DISTURBO ADATTAMENTO CON UMORE DEPRESSO: 4.4% DEPRESSIONE MAGGIORE: 6.1% DISTURBO DANSIA GENERALIZZATA: 14.5% DISTURBO DI PANICO: 1.7% BINGE EATING DISORDER: 7.6% Ricca et al., 2000 La Depressione nei pazienti obesi rappresenta un fattore prognostico sfavorevole nel trattamento dellobesità.

18 COMORBIDITA DEL BINGE EATING DISORDER DISTURBO DEPRESSIVO MAGGIORE (52%) DISTURBO DEPRESSIVO MAGGIORE (52%) DISTURBO DISTIMICO (16%) DISTURBO DISTIMICO (16%) DISTURBO BORDERLINE DI PERSONALITA (14%) DISTURBO BORDERLINE DI PERSONALITA (14%) DISTURBO EVITANTE DI PERSONALITA (9%) DISTURBO EVITANTE DI PERSONALITA (9%) COMORBIDITA DELLA NIGHT EATING SYNDROME EPISODIO DEPRESSIVO MAGGIORE CON MANIFESTAZIONI ATIPICHE EPISODIO DEPRESSIVO MAGGIORE CON MANIFESTAZIONI ATIPICHE PRESENTE DAL 3,4% AL 47% DEI SOGGETTI OBESI PRESENTE DAL 7,9% AL 43% DEI SOGGETTI OBESI Stunkard et al., 2003 Yanovski et al., 1993 Rand et al,1997 Birketvedt G, 2002

19 145 pz 37 Chirurgia Bariatrica 108 Endocrinologia Età media: 38.7 aa ± SD % 14.5% MATERIALE E METODO - Età compresa tra 18 e 65 aa - Drug free F M + > 85.5%

20 MATERIALE E METODO STRUCTURED CLINICAL INTERVIEW per il DSM-IV (SCID-I) BODY UNEASINESS TEST (BUT) EATING DISORDER INVENTORY (EDI) qualità della vita QUALITY OF LIFE ENJOYMENT/SATISFACTION QUESTIONNAIRE (QLES-Q) STRUMENTI DI VALUTAZIONE : dimensioni psicopatologiche implicate nei disturbi della condotta alimentare immagine corporea diagnosi psichiatrica

21 RISULTATI E COMMENTO 60% 40% PREVALENZA DI SINDROME METABOLICA NELL INTERO CAMPIONE SINDROME METABOLICA NO SINDROME METABOLICA 19% 81% PREVALENZA DI DISTURBI PSICHIATRICI NELL INTERO CAMPIONE 57% 11% 16% 3% 13% Depressione Maggiore Disturbo Bipolare Disturbi d'Ansia Disturbi di Personalità Binge Eating Disorder

22 RISULTATI E COMMENTO 60% 40% PREVALENZA DI DISTURBI PSICHIATRICI NELL INTERO CAMPIONE 57% 11% 16% 3% 13% Depressione Maggiore Disturbo Bipolare Disturbi d'Ansia Disturbi di Personalità Binge Eating Disorder SINDROME METABOLICA NO SINDROME METABOLICA 32.5% 67.5% PREVALENZA DI SINDROME METABOLICA NEL CAMPIONE DI SOGGETTI CON PATOLOGIA PSICHIATRICA 85% DISTURBI PSICHIATRICI NEI SOGGETTI CON SINDROME METABOLICA Depressione Maggiore Disturbi d'Ansia Disturbo Bipolare 85% 7.5%

23 SINDROME METABOLICA/O BESITA NELLA DEPRESSIONE UNIPOLARE

24 OBESITA e DEPRESSIONE DEPRESSIONE ATIPICA DEPRESSIONE SOMATICA DISTURBO AFFETTIVO STAGIONALE DEPRESSIONE PERIMESTRUALE

25 OBESITA e DEPRESSIONE BMI DEPRESSIONE - effetto della depressione sul regime dietetico - effetto della depressione sullattività fisica - effetto di terapie psicofarmacologiche - effetto di abuso di sostanze Anton at al., 2006

26 Gli Autori hanno valutato la prevalenza della Sindrome metabolica e della Depressione in 795 soggetti con età dai 50 ai 60 aa. La Sindrome metabolica (35% vs 28%) e lobesità viscerale (37 vs 21%) sono più frequenti nei pazienti affetti da Depressione.

27 Campione di 6189 giovani adulti (<40 aa). Una storia di Depressione è associata con sviluppo di Sindrome metabolica nel sesso femminile (prevalenza doppia) e tale legame rimane anche dopo aver controllato fattori di rischio comportamentali e demografici. Differenze di genere nel ruolo che la Depressione riveste nellinsorgenza della Sindrome metabolica.

28 652 donne alle quali è stata praticata coronarografia allinterno del Womens Ischemia Syndrome Evaluation Study. Follow-up di 5.9 aa. Forte associazione tra Depressione e prevalenza di Sindrome metabolica, indipendentemente da fattori demografici e stile di vita. La Sindrome metabolica è implicata, nel 20% dei casi, nella associazione tra Depressione e patologie cardiovascolari. Il numero dei fattori di rischio per la Sindrome metabolica si riduce con il ridursi della gravità della depressione.

29 …women who reported high levels of depressive symptoms and experienced very stressful life events at the starting point of the study had an increased risk over the average of 15 years of follow-up for developing the metabolic syndrome

30 I pazienti con Depressione hanno un alto rischio di sviluppare sindrome metabolica. Esistono pochi dati concernenti la relazione temporale tra Sindrome metabolica e Depressione. La Sindrome metabolica può rappresentare un fattore predisponente lo sviluppo della Depressione o viceversa ?

31 425 donne partecipanti al Health Women Study in un intervallo di 7.4 anni Depressione ed ansia sono associate e/o predicono il rischio di sviluppare Sindrome metabolica. La Sindrome metabolica aumenta i livelli di ansia e Depressione. ASSOCIAZIONE RECIPROCA TRA PATOLOGIE PSICHIATRICHE E SINDROME METABOLICA Metabolism, 2002

32 Gli autori hanno indagato il rischio di depressione in pazienti con Sindrome metabolica al baseline. The higer rate of development of depressive symptoms in both women and men with metabolic syndrome at baseline suggest that the metabolic syndrome may be an important predisposing factor for the development of depression.

33 Lassociazione tra obesità, alterazioni metaboliche e Depressione è stabilita da una complessa serie di eventi. Tali patologie rappresentano condizioni multifattoriali e si può ipotizzare che la loro associazione derivi dalle reciproche influenze tra le suddette condizioni. DISTURBI DELLUMORE OBESITA SINDROME METABOLIACA

34 STILE DI VITA GENETICA SISTEMA NERVOSO AUTONOMO SISTEMA IMMUNITARIO STRESS ED ASSE HPA OBESITA/SINDROME METABOLICA e DISTURBI DELLUMORE

35 STILE DI VITA - DIETA SREGOLATA - ASSENZA DI ESERCIZIO FISICO - ABUSO DI SOSTANZE - FUMO DI SIGARETTA - SCARSA COMPLIANCE ALLE TERAPIE SOVRAPPESO OBESITA DISLIPIDEMIA DIABETE MELLITO IPERTENSIONE ARTERIOSA Taylor et al., 2006

36 STRESS ED ASSE HPA Stress psicologici precedono spesso un primo episodio di Disturbo dell Umore o successive ricadute. Hammen et al., 1992; Post et al., 1992 Lasse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è centrale nella risposta allo stress e una sua disfunzione nel senso dell iperattività è una delle più importanti alterazioni riscontrate nella depressione maggiore. La risoluzione dei sintomi depressivi normalizza lasse HPA. Nella depressione: elevate concentrazioni di CRF nel fluido cerobrespinale, aumentati livello di cortisolo basale, mancata soppressione del cortisolo da parte del desametazone, ingrandimento della ghiandola pituitaria e surrenale… Rubin et al. 1989; Nickel et al; 2003 Yehuda et al., 1997; Watson et al., 2004

37 Sia nei pz con disturbi dellumore che nei pz obesi o con diabete è relativamente frequente osservare la presenza di ipercortisolemia. Daltra parte elevati livelli di glucocorticoidi contrastano la capacità dellinsulina di promuovere lutilizzo del glucosio, che a sua volta promuove la deposizione di grasso corporeo, così come la formazione di placche aterosclerotiche nelle coronarie. I glucocorticoidi inoltre diminuiscono il segnale della leptina ormone della sazietà Unulteriore conseguenza dellipercortisolemia è lincremento del grasso viscerale: il meccanismo che sottende questa associazione sembra essere lattività della lipoproteinlipasi che è ritenuta essere il maggiore responsabile dellingresso dei grassi negli adipociti, attraverso il legame del recettore per il complesso cortisolo- glucocorticoidi al gene della lipasi. Dal momento che la densità per il recettore per i glucocorticoidi è maggiore nel grasso viscerale che negli altri depositi, ad aumentati livelli di cortisolo corrisponde un maggor numero di trigliceridi che entrano negli adipociti

38 STRESS ED ASSE HPA IPERCORTISOLEMIA INSULINO-RESISTENZA SINDROME METABOLICA PLACCHE ATEROSCLEROTICHE NELLE CORONARIE Bjontorp et al., 2001; Vaccarino et al., 2008 DEPOSIZIONE DI GRASSO VISCERALE IPERTENSIONE

39 22 DONNE DEPRESSE IN ETA POST-MEOPAUSALE DRUG FREE CONFRONTATE CON CONTROLLI SANI - TEST DEL CORTISOLO SALIVARE - CARICO ORALE DI GLUCOSIO - TC: L1 e L4 MAGGIORE DEPOSITO DI GRASSO VISCERALE NELLE PZ DEPRESSE IPERCORTISOLEMICHE RISPETTO ALLE NORMOCORTISOLEMICHE. Psycosomatic Medicine, 2002

40 I GLUCOCORTICOIDI E LA SCELTA DEL CIBO GRATIFICANTE Insieme allinsulina, i glucorticoidi stimolano lintroduzione di cibi altamente gratificanti al fine di ridurre leffetto di inibizione della secrezione dopaminergica che lo stress cronico determina sul nucleo accumbens. Dallman et al., 2005 RILASCIO DI INSULINA E CORTICOSTEROIDI STRESS CRONICO CIBI ALTAMENTE PALATABILI RISPOSTA DOPAMINERGICA GRASSO VISCERALE IPERATTIVAZIONE DELLHPA

41 STRESS ED ASSE HPA IPERCORTISOLEMIA SINDROME METABOLICA INEFFICIENTE SEGNALE DELLA LEPTINA Zakrzewska et al., 1997 Studi su ratti hanno dimostrato che i glucorticoidi diminuiscono il segnale della leptina. OBESITA

42 STRESS ED ASSE HPA Da tutto ciò si evince come lo stress e la conseguente iperattività dellasse HPA giochino un ruolo fondamentale nel predisporre i pazienti con disturbi depressivi o disturbo bipolare a sviluppare le alterazioni tipiche della sindrome metabolica. Brown et al., 2004

43 SISTEMA IMMUNITARIO Studi recenti hanno dimostrato che sia la Depressione Unipolare che il Disturbo Bipolare sono associati ad unaumentata espressione di markers infiammatori. Appels et al., 2000; Ridker et al., 2000 Lesposizione a mediatori dellinfiammazione induce sintomi depressivi (insonnia, anoressia, anedonia). Dantzer et al., 2001 Miglioramento dei sintomi depressivi dopo psicoterapia e contemporaneo declino dello stato infiammatorio. Mohr et al., 2001

44 SISTEMA IMMUNITARIO IL-6 Dentino et al., 1999 CRH HPA CORTISOLO Alterazioni immunologiche e metaboliche Lassociazione tra adiposità ed elevati livelli di IL-6 e PCR in pazienti depressi è stata proposta per spiegare laumentata morbilità e mortalità in questi soggetti. Miller et al., 2000

45 Molte molecole che sono state riscontrate elevate in soggetti con disturbo bipolare (iinterleuchina 6 IL-6 e la Proteina C Reattiva PCR) predispongono a mortalità e morbidità cardiaca e lassociazione tra elevati livelli di IL-6 e PCR in pz bip è stata proposta per spiegare laumentata mortalità e morbidità in questi soggetti LIL-6 è un potente stimolatore del CRH ipotalamico, attivando in tal modo lasse HPA e comportando così un incremento di corticotropina plasmatica e conseguentemente di cortisolo. Incrementi nellormone adrenocorticotropo (ACTH) e nel cortisolo possono provocare diverse risposte avverse di tipo immunologico oltre alle note alterazioni di ordine metabolico

46 SISTEMA IMMUNITARIO IFN causa induzione dellenzima indolamina 2,3 diossigenasi che riduce i livelli di triptofano e quindi la sintesi centrale di serotonina. Wichers et al., 2004 Ershler et al., 2000 IL-6 promuove la produzione di PCR, fattore di rischio per linfarto del miocardio. Papanicolaou et al., 1998 Elevati livelli di IL-6 e PCR sono associati a sviluppo di diabete mellito.

47 SNA Le anomalie del SNA sono particolarmente interessanti per capire il legame tra Disturbi dellUmore e Sindrome metabolica. Taylor et al., 2006 Gli indicatori di unelevata attività simpatica sono strettamente associati con unelevata attività dellasse HPA, suggerendo che lasse HPA e il SNA vengono attivati in parallelo. Carney et al., 2005 Elevata frequenza cardiaca Ridotta variabilità frequenza cardiaca

48 GENETICA Philibert et al., 2007 E stato ipotizzato che determinati geni o alterazioni genetiche, che predispongono allinsorgenza di Disturbi dellUmore, siano anche alla base dellincremento di peso o di altre malattie che contribuiscono alla Sindrome metabolica. Alcuni Autori hanno suggerito che il braccio corto del cromosoma 11, dove vi sarebbe un cluster di geni codificante per tirosina idrossilasi-insulina-IGF II, potrebbe essere un locus coinvolto nello sviluppo sia di diabete mellito che di Disturbo Bipolare. Philibert et al., 2002 Alcuni polimorfismi localizzati sul gene HOPA (recettore tiroideo associato alla proteina 230) sono associati ad un rischio aumentato sia di obesità che di incidenza di Disturbo Bipolare in una corte di 112 soggetti. Correlazioni significative tra il polimorfismo di un gene dellobesità nelluomo (D7S1875), i livelli di BMI e sintomi di depressione ed ansia in un gruppo di 211 soggetti. Comings et al., 1996

49 1598 soggetti a rischio di patologie cardiovascolari …the metabolic syndrome was associated with an increased prevalence of depression but not anxiety. This association between the MetS and depressive symptoms was indipendent of age, smoking status, socioeconomic factors, and lifestyle.

50 Veterani con PTSD hanno più frequentemente infarto del miocardio ed alterazioni della conduzione atrio-ventricolare. Boscarino, 2004 Una metanalisi ha evidenziato che soggetti con PTSD hanno una più alta frequenza cardiaca a riposo ed una più elevata pressione arteriosa rispetto ai soggetti non affetti da PTSD. Buckley et al., 2004 Poliziotti hanno elevati livelli di colesterolo, trigliceridi e grasso corporeo. Franke et al., 1997 SINDROME METABOLICA E DISTURBO POST- TRAUMATICO DA STRESS

51 Gli Autori hanno indagato lassociazione tra PTSD e sindrome metabolica in 115 poliziotti. Results indicated a significantly increased prevalence of the metabolic syndrome among those officers in the severe PTSD symptom category compared with the lowest PTSD severity category. SINDROME METABOLICA E DISTURBO POST-TRAUMATICO DA STRESS

52 Gli Autori hanno indagato lassociazione di Sindrome metabolica in 100 veterani di guerra con PTSD. Prevalence of metabolic syndrome and its components is elevated in war veterans with PTSD. Metabolic syndrome and intensity of PTSD were significantly related.

53 SINDROME METABOLICA E DISTURBO POST-TRAUMATICO DA STRESS …recent studies have implicated the hypotalamic-pituitary- adrenal (HPA) and sympathetic-adrenal-medullary (SAM) stress axes as key in this pathogenetic process, although genetic and behavioral/psycological risk factors cannot be ruled out.

54 SINDROME METABOLICA NEL DISTURBO BIPOLARE E NELLA SCHIZOFRENIA

55 Alta incidenza di obesità e Sindrome Metabolica in pazienti con Disturbi Psicotici. Ryan et al., 2004, 2003; Van Gal, 2006; Meyer et al., 2005; Steven lamberti J., 2006; Brown, 1997; Yusuf, 2004; Blonde, 2005; Wilson, 1998; Cohhn, 2004; Ford, 2002; De Hert, 2006; Allison, 2001; Takore, 2002; Meyer, 2005; Seckl, 2004; Rosmond, 2002; Mukherjiee, 1989; Farwell, 2004; Allison, 1999; Nemeroff, 1997; Casey, 2005; Marder, 2003; Kinon, 1998; Virk, 2004; Seeger, 1995; Casey, 2001; Curzon, 1997; Stahl, 1996; Meyer, 2001; McIntyre, 2001; Wetterling, 2001; Seeger, 1995; Goldstein, 2004; Hagg, 2001; Basson, 2001; Zhang, 2004; Henderson, 2005; American Diabetes Association, 2004; Sheitman, 1999; Osser, 1999; Henderson, 2005; Ghaeli, 1999; Nasrallah, 2004; Tuomilehto, 2001; Newcomer, 2002; Avram, 2001; Glick, 2001; Henderson, 2005; Littrel, 2004; Wirshing, 2001; Lean, 2003; Howes, 2004; Dwyer, 1999; Simpson, 2004; Goldstein, 2003; stven Lamberti, 2006; Straker, 2005; Pandina, 2004; Casey, 2004; Meyer, 2005; Henderson, 2005; Makin, 2005; Harvey, 2000; Sakata, 1997; Bouwer, 1996; Baptista, 1999; Vendsborg, 1976; Fagiolini, 2002, 2005; 2006 OBESITA/SINDROME METABOLICA e DISTURBI PSICOTICI INFLUENZA GENETICA STILE DI VITA ASSE HPA ANTIPSICOTICI

56 Schizofrenia ed Incremento Ponderale Allison B, Casey E J Clin Psychiatry 2001

57 Schizofrenia ed Incremento Ponderale Allison B, Casey E J Clin Psychiatry 2001

58 240 pz: 203 affetti da schizofrenia, 37 affetti da disturbo schizoaffettivo tutti in terapia con antipsicotici Il 31% dei pz di sesso maschile ed il 43% dei pz di sesso femminile erano obesi (BMI>30) (19%-20% nella popolazione di riferimento) Can J Psychiatry Nov;49(11): Links Characterizing coronary heart disease risk in chronic schizophrenia: high prevalence of the metabolic syndrome. Cohn TCohn T, Prud'homme D, Streiner D, Kameh H, Remington G.Prud'homme DStreiner DKameh HRemington G Department of Psychiatry, University of Toronto, and Center for Addiction and Mental Health, Toronto, Ontario. OBJECTIVE: To determine the prevalence and characteristics of coronary heart disease (CHD) risk factors in patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder. METHOD: We compared individual CHD risk factors and Framingham risk predictions in a group of 240 patients with a large national sample (Canadian Heart Health Survey) matched for age and sex. In addition, we compared rates of the metabolic syndrome (syndrome X) with recently published rates in the US adult population. RESULTS: Compared with the reference population, Framingham 10-year risk of myocardial infarction was greater in the male patients (t3091 = 4.35, P < 0.001) but not in the female patients. Prevalence rates of the metabolic syndrome in the patients (42.6% of men and 48.5% of women) were approximately 2 times published rates in the US adult population. Further, the syndrome appears to occur at a younger age than in the general population. CONCLUSIONS: These long-term patients have increased CHD risks best captured by the metabolic syndrome conceptualization coupled with a high rate of cigarette smoking. This characterization is consistent with increased cardiovascular morbidity and decreased life expectancy in both men and women. We underscore the importance of both screening for and treating potentially reversible CHD risk factors in schizophrenia patients.

59 Il 43% dei pz di sesso maschile ed il 49% dei pz di sesso femminile erano affetti da SMet (24%-23% nella popolazione di riferimento) La SMet nei pz non era in relazione alletà anagrafica, nella popolazione di riferimento la SMet si accresceva con letà La spiegazione del mancato incremento dei valori pressori sta probabilmente nelleffetto anticolinergico e α-bloccante degli antipsicotici somministrati Il 44% dei pz di sesso maschile ed il 73% dei pz di sesso femminile avevano un girovita sopra i limiti (19%-24% nella popolazione di riferimento) I livelli di trigliceridi sierici a digiuno nei pz erano significativamente aumentati e quelli delle HDL diminuiti rispetto alla popolazione di riferimento Lincidenza dellipertensione era simile nei due gruppi

60 430 pz affetti da schizofrenia o da disturbo schizoaffettivo tutti in terapia con antipsicotici La prevalenza della SMet era del 25% (criteri ATP III), del 32% (criteri ATP III A) e del 36% (criteri IDF) La SMet era più frequente nel sesso femminile (maggiormente caratterizzato da una obesità di tipo centrale)

61 OBESITA/SINDROME METABOLICA e DISTURBI DELLUMORE Gran parte della letteratura dimostra lassociazione tra obesità, Sindrome metabolica e Disturbi dellUmore. STILE DI VITA STRESS e SNA SISTEMA IMMUNITARIO DIABETE MELLITO Heiskanen et al., 2006; Heiskanen, 2006; Kinder, 2006; Fagiolini, 2005; 2006; Chengrappa; 2000; Gooddwin, 1990; Posternak, 2002; Kendler, 1996; Levitan, 1994; Sullivan, 2002; Pine, 1997; 2001; Hasler et al., 2003; Elmslie et al., 2000; Larsson et al., 1984; Lapidus et al., 1984; Seidell et al., 1989; Kalkhoff et al., 1983; Baumgartner et al., 1989; Fagiolini et al., 2003; Peiris et al., 1989; Sparrow et al., 1986; Ohlson et al., 1985; Cassidy et al., 1998; Hammen et al., 1995; Post et al., 1992; McEwen 2004; Rubin et al., 1989; Yehuda et al., 1997; Rybakowski et al., 1999; Cervantes et al., 2001; Heuser et al., 1996; Nickel et al., 2003; Kunzel et al., 2003; Watson et al., 2004; Bschor et al., 2002; Brindley et al., 1989; Rosmond et al., 1998; Zakrzewska et al., 1997; Bjorntorp et al., 1996; Holmang et al., 1992; DeFronzo et al., 1991; Webre-Hamann et al., 2002; Thakore et al., 1997; Appels et al., 2000; Ridker et al., 2000; Mohr et al., 2001; Dantzer et al., 2001; Maier et al., 1998; Bower et al., 2002; Musselman et al., 2001; Ridker et al., 2000; Miller et al., 2002; Dentino et al., 1999; Papanicolaou et al., 1998; Ershler et al., 2000; Kahl et al., 2005; Caroll et al., 1981; De la Fuente et al., 1996; Heuser, 1998; Lahmeyer et al., 1989; Vicennati et al., 2002; Pariante et al., 2003; Hotamisligil et al., 1994; Akira et al., 1993; Jaattela et al., 1991; Bendtzen et al., 1989; Musselman et al., 2003; Cassydy et al., 1999; Lilliker et al., 1980; Felker et al., 1996; Talbot et al., 2000; Newcomer, 1999; Regenold et al., 2002; Todd et al., 1992; Faas et al., 1994; Meloni et al., 1995; Todd et al., 1989; Landsberg et al., 1999; Troisi et al., 1991; Rosmond et al., 1998; Chrousos et al., 1992 ASSE HPA

62 CriterionDescription% MS 1Waist circ. >40 in. (men) or >35 in. (women)52 MS 2 Triglycerides >150 mg/dl or being on cholesterol- lowering medication 46 MS 3 HDL <40 mg/dl (men) or <50 mg/dl (women) or being on cholesterol-lowering medication 69 MS 4 Systolic BP >130 mm/Hg or diastolic BP >85 mmHg or being on antihypertensive medication 57 MS 5 Fasting glucose >100 mg/dl or being on a glucose- lowering drug 24 MSAt least three of MS 1 – MS 547 PREVALENZA DI SMet IN PAZIENTI CON DISTURBO BIPOLARE Fagiolini A. e coll., Metabolic syndrome in bipolar disorder: findings from the Bipolar Disorder Center for Pennnsylvanians. Bipolar Disoerd 2005; 7:

63 175 Patients Fagiolini A, et al. Am J Psychiatry. 2003;160: Obesity and Bipolar Disorder n (%)Mean Weight (lb) BMI (35)212 BMI (65)159 Flegal KM, et al. JAMA. 2002;288(14): Prevalence of Obesity in the General Population NHES I ( ): 13.4% NHANES I ( ): 14.5% NHANES II ( ): 15% NHANES III ( ): 23.3% NHANES ( ): 30.9%

64 Diabetes and Bipolar Disorder Prevalence of type II diabetes in patients years old: schizoaffective (50%) > bipolar I disorder (26%) > major depression (18%) = dementia (18%) > schizophrenia (13%) 1 Prevalence of type II diabetes in hospitalized patients with bipolar I disorder: 9.9% (versus national norm of 3.4%) 2 –More lifetime psychiatric hospitalizations than nondiabetic patients with bipolar I disorder Are patients with bipolar disorder at high risk for type II diabetes? 1.Regenold WT, et al. J Affect Disord. 2001;70: Cassidy F, et al. Am J Psychiatry. 1999;156: , Birkenaes et al 2007

65 Obesity Bipolar Disorder More depressive and manic episodes Longer duration of acute episodes Shorter time to recurrence More suicide attempts Fagiolini A, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(1): Fagiolini A, et al. J Clin Psych. 2004;65(4): Fagiolini A, et al. Bipolar Disord. 2005;7:

66 Recentemente lAssociazione Diabetologica Canadese ha incluso la schizofrenia tra i fattori di rischio predisponenti linsorgenza di diabete di tipo 2 Canadian Diabetes Association, Schizofrenia fattore di rischio per linsorgenza di diabete di tipo 2.

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68

69 Diabete e schizofrenia Schizofrenici: Guidonia (Mukherjee et al., Compr Psy. 1996) Popolazione: Casale M. (Bruno et al., Diabetologia 1992)

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71 Metanalisi trial randomizzati – Variazioni glicemia Allison et al., World J Biol Psychiatry, 2001 * * *

72 SINDROME METABOLICA E PSICOFARMACI A dispetto della scarsità di studi sugli antipsicotici di vecchia generazione (clorpromazina, aloperidolo, flufenazina) vi è una moltitudine di ricerche sulle sequele metaboliche legate alluso dei cosiddetti antipsicotici atipici (amisulpiride, clozapina, olanzapina, risperidone, quetiapina, aripiprazolo e ziprasidone) e la maggior parte delle ricerche ha dimostrato che alcuni antipsicotici atipici sono associati con un incremento significativo del peso corporeo e che lentità dellincremento dipende dal tipo di antipsicotico utilizzato

73 Cambiamento di peso a 10 settimane di trattamento con AP > Risultati di una metaanalisi su 81 studi Risultati di una metaanalisi su 81 studi < Placebo AP Convenzionali Nuovi AP Controlli Molindone Ziprasidone Fluphenazina Aloperidolo Risperidone Cloropromazina Sertindolo Tioridazina Olanzapina Clozapina Allison et al Aumento peso (Kg)

74 OLANZAPINA (fino a 5Kg di aumento ponderale in 10 settimane di trattamento > CLOZAPINA > RISPERIDONE = QUETIAPINA (circa 2-3Kg in un anno di terapia) > ARIPIPRAZOLO > ZIPRASIDONE) 78 studi analizzati sullargomento incremento ponderale J Clin Psychiatry. 1997;58 Suppl 10:45-9.Links Dosing the antipsychotic medication olanzapine. Nemeroff CBNemeroff CB. Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Emory University School of Medicine, Atlanta, Ga 30322, USA. Olanzapine is a new antipsychotic agent with serotonin/dopamine antagonism action. Efficacy in treating overall psychopathology in acute schizophrenia as measured by the BPRS0-6 total score was demonstrated at 10 mg/day versus placebo; at doses in a 5-20 mg/day range, olanzapine was comparable or superior to haloperidol. Superior efficacy for negative and depressive symptoms was shown in comparison to haloperidol. Olanzapine has a favorable acute and tardive extrapyramidal symptom profile relative to haloperidol and caused substantially less elevation of serum prolactin. Dose-related weight gain and asymptomatic mild transaminase elevations occurred in olanzapine-treated patients.

75 D 1 D4.2 D 2 5-HT 2A 5-HT 2C 5-HT 1A 5-HT6 a 1 a 2 Musc H1 Olanzapina Clozapina Risperidone Quetiapina Aloperidolo PROFILO RECETTORIALE DEGLI ANTIPSICOTICI BymasterFP, et al.Neuropsychopharmacology. 1996;14(2): SchotteA, et al.Psychopharmacology (Berl). 1996;124(1-2): Lawler, C, et al.Neuropsychopharmacology.1999;20(6): Corbett, R, et al.CNS Drug Reviews.1997;3(2):

76 PROFILO RECETTORIALE DEGLI ANTIPSICOTICI

77 Nucleo Ventro Mediale Nucleo Dorso Mediale effetto ipofagico Clo Ola Ris Que Zip Ari Hal NEAlfa HT1D HT1A D Azione degli antipsicptici sul controllo ipotalamico del food intake Nucleo Arcuato Nucleo Paraventricolare Nucleo ipotalamico laterale effetto iperfagico Clo Ola Ris Que Zip Ari Hal NEalfa HT 2A HT2C D H M Nucleo dorso-mediale Nucleo ventro-mediale

78 Farmaci ed Aumento Ponderale

79 Un altro meccanismo chiamato in causa per spiegare lincremento ponderale che si osserva in terapia con antipsicotici riguarda la leptina (ormone derivato dagli adipociti che regola la secrezione insulinica e il metabolismo energetico tramite il legame a recettori negli adipociti, nel muscolo scheletrico e nellipotalamo. La secrezione della leptina può essere alterata dai meccanismi serotoninergici. La leptina è prodotta prevalentemente dagli adipociti ed in condizioni normali laumento della massa adiposa determina un aumento della leptina ed una riduzione dellassunzione di cibo. Esistono tuttavia situazioni in cui tale meccanismo viene alterato e si stabilisce una resistenza alla leptina. In questi casi elevati livelli di leptina non corrispondono ad una riduzione dellalimentazione

80 In soggetti valutati allesordio di schizofrenia in cui non si verifica un aumento ponderale in seguito alla terapia con antipsicotici, si verifica comunque una ridistribuzione dei depositi adiposi con incremento del grasso viscerale

81 15 pz affetti da schizofrenia: 7 drug-naive e 8 drug-free da almeno 6 settimane vs soggetti sani con BMI pari a 23 Anche se il grasso corporeo totale e quello sottocutaneo non differivano tra i due gruppi, il grasso viscerale era tre volte più elevato nel gruppo di pz. Inoltre non vi erano differenze significative nei livelli di grasso intra- addominale tra i drug-naive e i drug-free. Questa osservazione va ad accreditare lipotesi per cui lincremento di grasso viscerale è un aspetto inerente alla malattia psicotica in sé e non semplicemente un epifenomeno dellincremento di peso corporeo indotto dagli antipsicotici

82 19 pz affetti da schizofrenia allesordio pertanto drug-naive

83 I vari AP differiscono anche per leffetto sui lipidi sierici OLANZAPINA = CLOZAPINA > RISPERIDONE = QUETIAPINA > ARIPIPRAZOLO > ZIPRASIDONE (questultimo in una indagine condotta da Nasrallah non è risultato associato né con variazioni di colesterolo né di trigliceridi) Sheitman: 9 pz trattati con olanzapina e osservati per un periodo di circa 16 mesi I livelli dei trigliceridi in media aumentavano da 170 mg/dl a 240 mg/dl: non vi erano invece differenze significative nei livelli di colesterolo Risultati simili sono stati riportati in un lavoro di Osser (da 60 mg/dl a 162+/-121 mg/dl)

84 Uno dei meccanismi proposti per spiegare il determinarsi di una insulino-resistenza e, conseguentemente, laumentato sviluppo del diabete mellito di tipo 2 nei pz trattati con AP si fonda proprio sulleffetto dellaumento ponderale e dellincremento del grasso addominale

85 Molti studi riferiscono dello sviluppo di insulino-resistenza in pz trattati con AP ed alcuni di questi suggeriscono che il rischio è maggiore con la OLANZAPINA e la CLOZAPINA rispetto agli altri. Recenti dati suggeriscono che il passaggio da un AP ad alto rischio allaripiprazolo potrebbe avere un effetto positivo sullinsulino-resistenza con un 70% dei pz mostarnti un miglioramento dopo 16 settimane di terapia J Clin Psychiatry. 2005;66 Suppl 6:11-20 Schizophrenia and comorbid metabolic disorders. Henderson DCHenderson DC. Schizophrenia Program, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA. Comorbid metabolic disorders in patients with schizophrenia are underrecognized by many health care professionals and patients. That lack of awareness can contribute to serious morbidity and mortality in patients with schizophrenia. Patients with schizophrenia may be at greater risk for metabolic disorders such as insulin resistance, lipid abnormalities, and weight gain. In addition, although the use of atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia offers many positive benefits and may reduce some of the factors related to the morbidity and mortality of the disorder, these drugs appear to be associated with varying degrees of comorbid metabolic disorders, such as metabolic syndrome, and more serious consequences, such as cardiovascular disease. Recent consensus guidelines recommend that metabolic risks be considered when initiating therapy with atypical antipsychotics. Thus, baseline screening and routine monitoring of patient weight, fasting lipid profile, and fasting plasma glucose are essential. In addition, optimal treatment for patients with schizophrenia and comorbid metabolic disorders is best achieved when all parties involved with patient care (mental health and medical community, caregiver/family, and patient) communicate and work together. With proper awareness and cooperation on the part of the medical community, caregivers, and patients, the detrimental consequences that may result from the metabolic disorders addressed in this article can be at least partially offset.

86 Nonostante la relazione tra diabete e aumento di peso, in alcune persone si osserva lo sviluppo di diabete senza il concomitante aumento di peso J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 21:7-10. Adverse effects of atypical antipsychotics. Wirshing DAWirshing DA. Department of Psychiatry and Biobehavioral Science, University of California at Los Angeles School of Medicine, USA. Atypical antipsychotics have the potential to cause weight gain and derangement of glucose metabolism. These side effects can lead to obesity, diabetes mellitus, and dyslipidemia and should be considered in the management of the behavioral and psychological symptoms of dementia.

87 La CLOZAPINA avrebbe un effetto diretto sulla regolazione del metabolismo glucidico: riducendo la captazione neuronale di glucosio, i neuroni percepiscono livelli glicemici più bassi rispetto a quelli reali e un meccanismo di compenso determinerebbe il successivo incremento di glucosio nel sangue

88 Ziprasidone vs olanzapina: conferma i risultati dei precedenti studi sullinsulino resistenza e non sullaumento dei valori glicemici

89 OBESITA/SINDROME METABOLICA e DISTURBI DELLUMORE Gran parte della letteratura dimostra lassociazione tra obesità, Sindrome metabolica e Disturbi dellUmore. STILE DI VITA STRESS e SNA SISTEMA IMMUNITARIO GENETICA Heiskanen et al., 2006; Heiskanen, 2006; Kinder, 2006; Fagiolini, 2005; 2006; Chengrappa; 2000; Gooddwin, 1990; Posternak, 2002; Kendler, 1996; Levitan, 1994; Sullivan, 2002; Pine, 1997; 2001; Hasler et al., 2003; Elmslie et al., 2000; Larsson et al., 1984; Lapidus et al., 1984; Seidell et al., 1989; Kalkhoff et al., 1983; Baumgartner et al., 1989; Fagiolini et al., 2003; Peiris et al., 1989; Sparrow et al., 1986; Ohlson et al., 1985; Cassidy et al., 1998; Hammen et al., 1995; Post et al., 1992; McEwen 2004; Rubin et al., 1989; Yehuda et al., 1997; Rybakowski et al., 1999; Cervantes et al., 2001; Heuser et al., 1996; Nickel et al., 2003; Kunzel et al., 2003; Watson et al., 2004; Bschor et al., 2002; Brindley et al., 1989; Rosmond et al., 1998; Zakrzewska et al., 1997; Bjorntorp et al., 1996; Holmang et al., 1992; DeFronzo et al., 1991; Webre-Hamann et al., 2002; Thakore et al., 1997; Appels et al., 2000; Ridker et al., 2000; Mohr et al., 2001; Dantzer et al., 2001; Maier et al., 1998; Bower et al., 2002; Musselman et al., 2001; Ridker et al., 2000; Miller et al., 2002; Dentino et al., 1999; Papanicolaou et al., 1998; Ershler et al., 2000; Kahl et al., 2005; Caroll et al., 1981; De la Fuente et al., 1996; Heuser, 1998; Lahmeyer et al., 1989; Vicennati et al., 2002; Pariante et al., 2003; Hotamisligil et al., 1994; Akira et al., 1993; Jaattela et al., 1991; Bendtzen et al., 1989; Musselman et al., 2003; Cassydy et al., 1999; Lilliker et al., 1980; Felker et al., 1996; Talbot et al., 2000; Newcomer, 1999; Regenold et al., 2002; Todd et al., 1992; Faas et al., 1994; Meloni et al., 1995; Todd et al., 1989; Landsberg et al., 1999; Troisi et al., 1991; Rosmond et al., 1998; Chrousos et al., 1992 ASSE HPA

90 Alcune osservazioni hanno suggerito che il braccio corto del cromosoma 11, dove vi sarebbe un cluster di geni codificante per tirosina idrossilasi- insulina-IGF II, potrebbe essere un locus coinvolto nello sviluppo sia di diabete mellito che di disturbo bipolare. Più in generale è stato ipotizzato che possa esistere una comune base nel senso che determinati geni o alterazioni genetiche che predispongono allinsorgenza di disturbi dellumore possano predisporre anche allincremento di peso o alle altre malattie che contribuiscono alla sindrome metabolica. Philibert??????????? Chagnon: Ha dimostrato che lincremento di peso in soggetti bipolari trattati con AP atipici è il risultato di una suscettibilità genetica e che il gene dellormone della pro-melanina (PMCH) può essere uno dei geni responsabili

91 OBESITA/SINDROME METABOLICA e DISTURBI DELLUMORE Gran parte della letteratura dimostra lassociazione tra obesità, Sindrome metabolica e Disturbi dellUmore. STILE DI VITA STRESS e SNA SISTEMA IMMUNITARIO DIABETE MELLITO Heiskanen et al., 2006; Heiskanen, 2006; Kinder, 2006; Fagiolini, 2005; 2006; Chengrappa; 2000; Gooddwin, 1990; Posternak, 2002; Kendler, 1996; Levitan, 1994; Sullivan, 2002; Pine, 1997; 2001; Hasler et al., 2003; Elmslie et al., 2000; Larsson et al., 1984; Lapidus et al., 1984; Seidell et al., 1989; Kalkhoff et al., 1983; Baumgartner et al., 1989; Fagiolini et al., 2003; Peiris et al., 1989; Sparrow et al., 1986; Ohlson et al., 1985; Cassidy et al., 1998; Hammen et al., 1995; Post et al., 1992; McEwen 2004; Rubin et al., 1989; Yehuda et al., 1997; Rybakowski et al., 1999; Cervantes et al., 2001; Heuser et al., 1996; Nickel et al., 2003; Kunzel et al., 2003; Watson et al., 2004; Bschor et al., 2002; Brindley et al., 1989; Rosmond et al., 1998; Zakrzewska et al., 1997; Bjorntorp et al., 1996; Holmang et al., 1992; DeFronzo et al., 1991; Webre-Hamann et al., 2002; Thakore et al., 1997; Appels et al., 2000; Ridker et al., 2000; Mohr et al., 2001; Dantzer et al., 2001; Maier et al., 1998; Bower et al., 2002; Musselman et al., 2001; Ridker et al., 2000; Miller et al., 2002; Dentino et al., 1999; Papanicolaou et al., 1998; Ershler et al., 2000; Kahl et al., 2005; Caroll et al., 1981; De la Fuente et al., 1996; Heuser, 1998; Lahmeyer et al., 1989; Vicennati et al., 2002; Pariante et al., 2003; Hotamisligil et al., 1994; Akira et al., 1993; Jaattela et al., 1991; Bendtzen et al., 1989; Musselman et al., 2003; Cassydy et al., 1999; Lilliker et al., 1980; Felker et al., 1996; Talbot et al., 2000; Newcomer, 1999; Regenold et al., 2002; Todd et al., 1992; Faas et al., 1994; Meloni et al., 1995; Todd et al., 1989; Landsberg et al., 1999; Troisi et al., 1991; Rosmond et al., 1998; Chrousos et al., 1992 ASSE HPA

92 Aumento del Cortisolo Schizofrenia Sedentarietà Aumento introito cibo Obesità Adiposità viscerale Insulino-resistenza Diabete Genetica Antipsicotici

93 Esistono una serie di anomalie biologiche che possono aiutare a comprendere lincremento di peso in soggetti affetti da disturbi dellumore come una disregolazione dei sistemi centrali della dopamina e della serotonina, un aumentato tournover della noradrenalina, insieme ad una iperattività dellasse ipotalamo-ipofisi-surrene. Tutti questi sistemi sono coinvolti sia nella regolazione dellumore che in quei fattori metabolici e motivazionali che regolano lassunzione di cibo A. Fagiolini, A. Goracci, S. Calossi, in press

94 Why Are Metabolic Illnesses Relevant to mental Disorder? MS and its single components are highly prevalent in patients with BD

95 Mortality in Bipolar Disorder 472 Patients * % study group. ** % Registrar Generals figures. Sharma R, Markar HR. J Affect Disord. 1994;31: Cause of Death Observed Deaths* Expected Deaths** Mortality Ratio Suicide Cardiovascular Causes Respiratory Causes

96 Mortality and General Medical Healthcare Severely Compromised in Bipolar Disorder Patients with bipolar disorder (N=15,386) followed for 10 years (average). Mental disorder=dementia, drug or alcohol addiction, psychosis. Ö sby U, et al. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: Druss BG, et al. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: Standardized Mortality Ratio

97 Soggetti schizofrenici obesi hanno una HRQOL < dei soggetti schizofrenici non obesi In soggetti bipolari con più alto BMI, soprattutto nel sesso femminile, è riscontrabile una peggiore QOL

98 Fagiolini A, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(1): Obesity Bipolar Disorder Poorer quality of life Poorer self-esteem Poorer psychological well-being Sleep apnea and other disorders negatively affecting Bipolar Disorder

99 Quale relazione causale???? Quali meccanismi????? Quale cura???? Quale prevenzione???? SMet Disturbo Bipolare Schizofrenia

100 I ricercatori ed i clinici che si sono occupati di Sindrome metabolica hanno inizialmente affrontato questa problematica in modo autonomo, con le modalità specifiche delle rispettive discipline dappartenenza. Si auspicano modelli teorici e di intervento che tengano conto della circolarità e complessità del fenomeno dellobesità.


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