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___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Fatti, problemi e difficoltà nella ricerca clinica al femminile: La.

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1 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Fatti, problemi e difficoltà nella ricerca clinica al femminile: La Cardiologia Maria Grazia Franzosi Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare Istituto Mario Negri - Milano Milano, 21 Maggio, 2008 International Clinical Trials Day

2 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Ricerca clinica al femminile in campo cardiovascolare Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Cosa fa la ricerca clinica per le donne

3 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Personale dellIstituto Mario Negri al 1 marzo 2008 Fonte: IRFMN, 2008

4 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Ruoli Universitari in Materie Farmacologiche – BIO/14 Fonte: Società Italiana di Farmacologia, 2008

5 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Cardiologi in 867 strutture cliniche italiane 25%5% Fonte: Centro Studi ANMCO, 2008

6 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Medici di MMG e Cardiologi nei nostri studi Fonte: Dip.CV, IRFMN, 2008

7 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Le donne per la ricerca clinica fanno……molto! Se si aggiusta per età fanno ancora di più; Ma i livelli apicali…..sono ancora dei….. signori.

8 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Cosa fa la ricerca clinica per le donne in campo cardiovascolare Lepidemiologia: mortalità e fattori di rischio La realtà: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate? Le conseguenze: la rappresentatività clinica e la potenza statistica I possibili rimedi

9 Andamento della mortalità per malattie ischemiche e cerebrovascolari, 1990-2020 mortalità ischemicamortalità cerebrovascolare Murray & Lopez, The Global Burden of Disease, 1996

10 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it S Bairey Merz et al, JACC 2006 Incidenza annuale di primo IMA per sesso ed età

11 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

12 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Età media al primo infarto nelle donne e negli uomini INTERHEART Study, Lancet 2004, Eur Heart J 2008

13 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it INTERHEART: Fattori di rischio associati allinfarto nella donna e nelluomo

14 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Lepidemiologia: mortalità e fattori di rischio Sommario Le malattie CV sono la prima causa di morte nel mondo e sono in aumento sia nelle donne che negli uomini; Laumento è molto maggiore nei paesi del Sud del Mondo; Linfarto colpisce le donne circa 8-10 anni più tardi; Nelle donne giovani la mortalità dopo infarto è maggiore che negli uomini di pari età; I fattori di rischio sono per la maggior parte noti e modificabili; Il peso dei fattori di rischio varia tra i sessi.

15 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Sono le donne realmente sottorappresentate? Se sì, quali sono le conseguenze? Lepidemiologia: mortalità e fattori di rischio La realtà: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate? Le conseguenze: la rappresentatività clinica e la potenza statistica I possibili rimedi

16 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Donne nei Clinical Trials: la rappresentatività clinica TrialPatologia Pazienti totali % Donne Referenza GISSI-1Infarto11 71125 Lancet 1986;1:397-40 2 ISIS-2Infarto17 18723 Lancet 1988;2:349-360 GISSI-2Infarto12 49020 Lancet 1990;336:65-71 GISSI-3Infarto18 02322 Lancet 1994;343:1115-22 4SPost-infarto4 44419 Lancet 1994;334:1383-89 ISIS-4Infarto58 05026 Lancet 1995;345:669-85 SMILEPost-infarto1 55627 NEJM 1995;332:80-85 R&PPrev.Primaria12 52139 www.rischioeprevenzione.it GISSI-PrevPost-infarto11 32415 Lancet 1999;354:447-52 CIBIS-2Scompenso2 64719 Lancet 1999;353:9-13 CURESCA12 56239 NEJM 2001;345:494-502 OASIS-5SCA20 06838 NEJM 2006;354:1464-76 GISSI-HFScompenso7 05723 Eur J Heart Fail 2004;6:635-641 GISSI-AFFibrillazione atriale1 44238 J Cardiovasc Med 2006;7:29-38

17 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it GISSI: Differenza tra i pazienti con infarto partecipanti agli studi e nella pratica clinica

18 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it BRING-UP: Differenze tra i pazienti con scompenso inclusi nei trials e quelli della pratica clinica VariabileTrialPratica clinica Età media57-6470-75 sesso M:F4:11:1 EF >40%esclusi>40% Fibrillazione atriale 20%40% Disfunzione renale grave esclusi20-30% Comorbiditàesclusifrequenti Dose farmacipienabasso Compliancealtabassa Durata del trattamento 1-3 annia vita Mortalità a 1 anno9-12%25-30%

19 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Sono le donne realmente sottorappresentate? Se sì, quali sono le conseguenze? Lepidemiologia: mortalità e fattori di rischio La realtà: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate? Le conseguenze: la rappresentatività clinica e la potenza statistica I possibili rimedi

20 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Per determinare in modo affidabile se un intervento o una terapia ha un diverso effetto nelle donne rispetto agli uomini, un trial clinico deve includere un numero di donne tale da assicurare allo studio una potenza statistica sufficiente a valutare separatamente leffetto dellintervento in ciascuno dei sessi e per paragonare lentità di tale effetto tra i sessi. Differenze specifiche tra i sessi negli effetti del trattamento La potenza statistica

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22 Overall125629.311.4 Associated MI328311.313.7 No associated MI92798.610.6 Male sex77269.111.9 Female sex48369.510.7 65 yr old63545.47.6 65 yr old620813.315.3 ST-segment deviation627511.514.3 No ST-segment deviation62877.08.6 Enzymes elevated at entry317610.713.0 Enzymes not elevated at entry93868.810.9 Diabetes284014.216.7 No diabetes97227.99.9 Low risk41875.16.7 Intermediate risk41856.59.4 High risk418416.318.0 History of revascularization22468.414.4 No history of revascularization103169.510.7 Revascularization after randomization457711.513.9 No revascularization after randomization79858.110.0 Placebo + ASA* Characteristic No. of Patients Clopidogr el + ASA* Percentage of Patients with Event Placebo Better Clopidogrel Better RR (95% CI) 1.21.00.80.60.4 * In combination with standard therapy N Engl J Med. 2001;345:494-502. Studio CURE - Efficacia di Clopidogrel in vari sottogruppi

23 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it CURE: differenze tra i sessi nella gestione delle SCA e nella prognosi JACC 2005;46:1845

24 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specifiche Levin RI et al NEJM 2005

25 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Nel Physicians Health Study – più di 22.000 uomini - laspirina si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di infarto miocardico (44% di riduzione del rischio, RR 0.56; 95%CI 0.45-0.70), ma non il rischio di ictus. Nel Womens Health Study – quasi 40.000 donne - laspirina non si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di infarto miocardico, ma ha ridotto significativamente il rischio di ictus (RR 0.83, 95%CI 0.69-0.99). I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specifiche

26 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specifiche P Ridker et al. NEJM 352;13,1293-04

27 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Sono le donne realmente sottorappresentate? Se sì, quali sono le conseguenze? Lepidemiologia: mortalità e fattori di rischio La realtà: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate? Le conseguenze: la rappresentatività clinica e la potenza statistica I possibili rimedi

28 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it La necessità di includere un più ampio numero di donne nei trials clinici è stata inizialmente riconosciuta a livello federale nel 1985 con la raccomandazione della Task Force on Womens Health Issues di prestare maggior attenzione alla ricerca sulla salute delle donne. Nel 1990 lNIH ha introdotto la regola che tutti gli studi clinici per cui viene richiesto un finanziamento devono prevedere un disegno con una composizione per sesso che sia adeguata alla incidenza/prevalenza nota della malattia o condizione in studio. Le azioni intraprese negli USA (1)

29 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Nei primi anni 90 è stata lanciata la Womens Health Initiative (WHI), che prevedeva di includere più di 160.000 donne da seguire per 15 anni, con un investimento di 1 bilione di dollari. Nel 1993 lNIH Revitalization Act ha imposto linclusione di donne in ogni trial relativo a malattie che colpiscono il sesso femminile per: ……assicurare che il trial sia disegnato e condotto in maniera adeguata ad analizzare se le variabili in studio abbiano influenze differenti tra i sessi. Le azioni intraprese negli USA (2)

30 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it E lEuropa? J. Epidemiol. Community Health 2006;60;911

31 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it I reports dei clinical trials dovrebbero includere alcune informazioni minime di genere 1.Distribuzione per sesso che rispecchi la popolazione di pazienti che riceveranno probabilmente il trattamento. 2. Analisi di sottogruppi per sesso per consentire le meta- analisi. 3.Analisi delle interazioni per permettere la determinazione di eventuali differenze per sesso. 4.Definizione nella discussione dei limiti relativi alla generalizzabilità dei risultati alla popolazione generale e alle eventuali differenze di risposta negli uomini e nelle donne. J. Epidemiol. Community Health 2006;60;911

32 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Bando AIFA 2007 per la ricerca indipendente sui farmaci: Area 2. Confronto fra farmaci e fra strategie terapeutiche per patologie e condizioni cliniche ad elevato impatto per la salute pubblica e per il SSN. –Tematica 4. Studi controllati di confronto fra strategie farmacologiche nella popolazione femminile relativi all'infarto del miocardio e allo scompenso cardiaco. E lItalia?

33 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Le malattie CV sono la prima causa di morbidità e mortalità anche nelle donne. E essenziale valutare se esistono risposte alle terapie differenti tra i sessi. E necessaria una corretta rappresentatività femminile nei trial incentivando la partecipazione delle donne agli studi clinici sulle malattie CV con progetti specifici. La percezione delle malattie CV e dei relativi fattori di rischio nelle donne va modificata con azioni culturali. Conclusioni: cosa può fare la ricerca clinica per le donne

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