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Gli integratori alimentari come supporto alla terapia del Dolore Lorenzo Agostini, MD Rome Rehabilitation 2011 SICD XX Congresso Nazionale Roma, 10-12.

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1 Gli integratori alimentari come supporto alla terapia del Dolore Lorenzo Agostini, MD Rome Rehabilitation 2011 SICD XX Congresso Nazionale Roma, ottobre 2011 Rome Rehabilitation 2011 SICD XX Congresso Nazionale Roma, ottobre 2011

2 Alla luce delle attuali conoscenze si deve oggi considerare il dolore una entità sindromica Alla luce delle attuali conoscenze si deve oggi considerare il dolore una entità sindromica Multisistemica Multifattoriale

3 Il Dolore Neuropatico Vera e propria sindrome Il Dolore Neuropatico Vera e propria sindrome specific symptoms and signs underlying aethiologiesIt is clear that NP is not a single disease but represents a syndrome (a constellation of specific symptoms and signs with multiple potential underlying aethiologies) Cruccu G et al_EFNS guidelines on neuropathic pain assessment: revised European Journal of Neurology 2010 NP

4 Il Dolore Nocicettivo Segnale di allarme per noxae che devono esssere evitate e rappresenta la risposta fisiologica dell'organismo ad uno stimolo nocivo Costigan et al., Neuropatic Pain: a maladaptive response of the nervous system to damage. - Ann. Rev. Neurosci., 2009 NP Il Dolore Neuropatico Rappresenta una risposta maladattativa - non fisiologica - ad una lesione o ad una disfunzione che direttamente coinvolgano il sistema somato-sensoriale

5 Dolore: entità sindromica multisistemica Nei meccanismi di Insorgenza Regolazione Mantenimento Cronicizzazione del dolore di qualsiasi natura (nocicettivo, infiammatorio, neuropatico) viene messo a fuoco sempre più nitidamente il ruolo di differenti sistemi dellorganismo Nei meccanismi di Insorgenza Regolazione Mantenimento Cronicizzazione del dolore di qualsiasi natura (nocicettivo, infiammatorio, neuropatico) viene messo a fuoco sempre più nitidamente il ruolo di differenti sistemi dellorganismo

6 Dolore: entità sindromica multisistemica

7 Il Sistema Nervoso, periferico e centrale, non è da considerare, da tempo, lunico attore nella filiera del dolore Il Sistema Nervoso, periferico e centrale, non è da considerare, da tempo, lunico attore nella filiera del dolore Il Sistema Immune, il Vascolare e lEndocrino appaiono sempre più importanti e spesso condizionanti Il Sistema Immune, il Vascolare e lEndocrino appaiono sempre più importanti e spesso condizionanti Dolore: entità sindromica multisistemica Ren K and Dubner R_Interactions between the immune and nervous system in pain. Nature Medicine 2010

8 Dolore: entità sindromica multifattoriale Numerosi fattori -sia cellulari che molecolari - concorrono a determinare effetti multipli sui meccanismi del Dolore Numerosi fattori -sia cellulari che molecolari - concorrono a determinare effetti multipli sui meccanismi del Dolore Marchand F et al_Role of the immune system in chronic pain. Nature Reviews Neurosci 2005

9 DOLORE E SISTEMA IMMUNITARIO mastocita microglia E stato studiato il ruolo del mastocita nei meccanismi di sensitizzazione periferica connessi con lInfiammazione neurogenica e con il Dolore neurogenico e della microglia nei meccanismi di sensitizzazione centrale, pesantemente coinvolti nella Neuroinfiammazione e nel Dolore Neuropatico Ren K & Dubner R_Nature Medicine 2010

10 - Neuromodulatori: endorfine, encefaline - Sono presenti nellipofisi, in varie aree cerebrali e nelle cellule del sistema immunitario - I bersagli degli oppioidi sono il SNC e il tubo digerente - Effetto analgesico: Inibizione della trasmissione della sensazione dolorosa, contrastando lazione svolta dal glutammato e dalla sostanza P - La -endorfina e le altre sostanze ad azione antidolorifica, come la serotonina, permettono di alzare la soglia del dolore e quindi di avvertirlo meno intensamente. GLI ORMONI DEL DOLORE: PEPTIDI OPPIOIDI

11 A bersagli terapeutici multipli devono necessariamente corrispondere approcci terapeutici multipli in grado di intervenire sulla reattività di stipiti cellulari sia neuronali che non-neuronali A bersagli terapeutici multipli devono necessariamente corrispondere approcci terapeutici multipli in grado di intervenire sulla reattività di stipiti cellulari sia neuronali che non-neuronali La letteratura più recente dimostra che ciò è possibile impiegando, oltre ai farmaci, principi attivi normalmente presenti in alimenti purchè dotati di preciso meccanismo dazione La letteratura più recente dimostra che ciò è possibile impiegando, oltre ai farmaci, principi attivi normalmente presenti in alimenti purchè dotati di preciso meccanismo dazione

12 Antidepressivi Antidepressivi Amitriptilina tricicliciDuloxetina Venlafaxina Antidepressivi Antidepressivi Amitriptilina tricicliciDuloxetina Venlafaxina Anticonvulsivanti Anticonvulsivanti Carbamazepina (canale del sodio) Oxcarbazepina Lamotrigina Anticonvulsivanti Anticonvulsivanti Carbamazepina (canale del sodio) Oxcarbazepina Lamotrigina Anticonvulsivanti Anticonvulsivanti Gabapentina (canale del calcio) Pregabalina Anticonvulsivanti Anticonvulsivanti Gabapentina (canale del calcio) Pregabalina Oppiodi Oppiodi Tramadolo Morfina Ossicodone Oppiodi Oppiodi Tramadolo Morfina Ossicodone Cannabinoidi Cannabinoidi Molecole attive sul CB1 Cannabinoidi Cannabinoidi Molecole attive sul CB1 Terapia topica Terapia topica Lidocaina Capsaicina Terapia topica Terapia topica Lidocaina Capsaicina Baron R_In Science of Pain ELSEVIER 2009 I farmaci oggi in uso per il controllo del Dolore hanno come bersaglio terapeutico il neurone e la sinapsi FANS FANS Diclofenc Piroxicam Chetoprofene Ibuprofene FANS FANS Diclofenc Piroxicam Chetoprofene Ibuprofene ParacetamoloParacetamolo Coxib Coxib Etoricoxib Celecoxib Coxib Coxib Etoricoxib Celecoxib Steroidi Steroidi Prednisone M- Prednisolone Prednisolone Steroidi Steroidi Prednisone M- Prednisolone Prednisolone

13 Alimenti Dietetici destinati a Fini Medici Speciali (in USA: Medical Foods) persone affette da una malattia Destinati a rispondere a particolari esigenze nutrizionali di persone affette da una malattia, un disturbo o uno stato patologico specifico sotto controllo medico Prodotti da utilizzare sotto controllo medico PRINCIPI ATTIVI PRESENTI NEGLI ALIMENTI Piano normativo in Italia e in molti altri Paesi DUE CATEGORIE DI PRODOTTI tra loro nettamente differenti Integratori alimentari (in USA: Nutraceuticals) ridurre il rischio Destinati a ridurre il rischio di contrarre una malattia senza controllo medico Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo medicoINTEGRATORI

14 Integratori alimentari (in USA Nutraceuticals) maggiormente utilizzati ridurre il rischio Destinati a ridurre il rischio di contrarre una malattia senza controllo medico Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo medico Nel Dolore L-carnitina e Acetil-L-carnitina E principalmente indicata negli stati di carenza primaria e secondaria di L-carnitina endogena. Può svolgere una funzione neuroprotettiva utile nel trattamento di deficit del sistema nervoso collegati con letà. In studi preliminari la Acetil-L-carnitina ha dimostrato efficacia in varie neuropatie periferiche. Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit. 2010

15 Integratori alimentari (in USA Nutraceuticals) maggiormente utilizzati ridurre il rischio Destinati a ridurre il rischio di contrarre una malattia senza controllo medico Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo medico Acido alfa-Lipoico (Acido tioctico) Mostra attività biologiche antiossidanti, è coinvolto nel trasporto e nella trasformazione del glucosio in energia. Su questa base si dimostra efficace nel trattamento della neuropatia diabetica. Viene anche utilizzato in associazione con la Acetil-L-carnitina. Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit Nel Dolore

16 Integratori alimentari (in USA Nutraceuticals) maggiormente utilizzati ridurre il rischio Destinati a ridurre il rischio di contrarre una malattia senza controllo medico Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo medicoArnica Possiede attività analgesiche ed antinfiammatorie, in quanto è stato dimostrato che le strutture di natura terpenica in essa contenute sono in grado di inibire lattivazione del fattore di trascrizione Nf-kappa B tramite una sua modificazione diretta. Lattivazione di tale fattore è una delle tappe del processo di flogosi, e quindi potrebbe giustificare le attività antinfiammatorie ed analgesiche dellArnica. E velenosa, se ingerita. Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit Nel Dolore

17 Integratori alimentari (in USA Nutraceuticals) maggiormente utilizzati ridurre il rischio Destinati a ridurre il rischio di contrarre una malattia senza controllo medico Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo medicoBromelaina E un insieme di enzimi a prevalente attività proteolitica, estratti da foglie e fusto dellananas. Il meccanismo della supposta azione antinfiammatoria e fibrinolitica (prevalentemente nei tessuti molli) non è stato ancora chiarito; in parte può derivare dallattivazione della produzione di plasmina dal plasminogeno e dalla riduzione della chinina attraverso linibizione della conversione del chininogeno in chinina. Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit Nel Dolore

18 Integratori alimentari (in USA Nutraceuticals) maggiormente utilizzati ridurre il rischio Destinati a ridurre il rischio di contrarre una malattia senza controllo medico Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo medico Piridossina (vit. B6) Possiede unattività antineuronotossica e può essere utile nelle neuropatie tossiche periferiche, nelle neuropatie da isoniazide e come antiemetico in corso di chemioterapia. Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit Nel Dolore

19 Integratori alimentari (in USA Nutraceuticals) maggiormente utilizzati ridurre il rischio Destinati a ridurre il rischio di contrarre una malattia senza controllo medico Prodotti da utilizzare liberamente senza controllo medico Benfotiamina Prodotto di sintesi derivato della Tiamina (vit. B1). Svolge attività antiossidante e neuroprotettiva nei confronti della tossicità da glucosio (specie sul sistema vascolare) con possibili effetti protettivi sul sistema nervoso, anche periferico. Viene quindi utilizzata nel dolore neuropatico connesso con la neuropatia diabetica. Rif. Hendler SS Rorvik DM_PDR – Integratori Nutrizionali. CEC Edit Nel Dolore

20 Nelle mani del Medico esperto, tali prodotti si stanno dimostrando realmente in grado di determinare effetti clinici complementari e sinergici con i farmaci utilizzati nel controllo del dolore. La nascita della nuova categoria degli Alimenti Dietetici Destinati a Fini Medici Speciali (Direttiva Comunitaria 1999/21/CE e succ.) ha consentito la messa a punto di prodotti dotati di meccanismi dazione molto precisi, generalmente orientati a modulare la sensibilità dellasse neuronale.

21 mastocita microglia Valutato il ruolo del mastocita nei meccanismi di sensitizzazione periferica connessi con lInfiammazione neurogenica e con il Dolore neurogenico e della microglia nei meccanismi di sensitizzazione centrale, pesantemente coinvolti nella Neuroinfiammazione e nel Dolore Neuropatico immune nervoso Negli ultimi anni è emerso con crescente evidenza il significato funzionale delle interazioni tra sistema immune e sistema nervoso nei meccanismi del Dolore Marchand R et al_Nature Rev Neuroscience 2005 Ren K & Dubner R_Nature Medicine 2010

22 MASTOCITA Se stimolato degranula con velocità fulminea influenzando il microambiente circostante E dimostrato che il Mastocita gioca un ruolo determinante nel processo disensitizzazione periferica che stabilisce la SOGLIA DEL DOLORE Patapoutian A et al. Transiert receptor potential channels: targeting pain at the source. Nat Rev Drug Discov.(2009) Jan;8(1):55-68

23 Nel SNC, specie a livello spinale, è la MICROGLIA il principale attore. Sotto stimolazione aumenta di numero e modifica la propria morfologia In presenza di dolore, la sua attivazione determina lincremento dei meccanismi responsabili della percezione del dolore

24 Nella Terapia del Dolore Palmitoiletanolamide (PEA) E una molecola lipidica fisiologica, di natura N- acil-amidica, capostipite della famiglia della Aliamidi. E stato dimostrato che la PEA è in grado di determinare regolazione inibitoria di cellule non neuronali coinvolte nei processi di sensitizzazione periferica e centrale dellasse neuronale coinvolto nel dolore (mastociti in periferia, microglia a livello spinale). Alimenti Dietetici destinati a Fini Medici Speciali (in USA Medical Foods) persone affette da una malattia Destinati a rispondere a particolari esigenze nutrizionali di persone affette da una malattia, un disturbo o uno stato patologico specifico sotto controllo medico Prodotti da utilizzare sotto controllo medico Costa B et al_Pain 2008 Genovese T et al_JPET 2008 Levi Montalini R et al_TINS 1996

25 Palmitoiletanolamide (PEA) Palmitoiletanolamide (PEA) Elevate concentrazioni nel tuorlo duovo e olio di soia Somministrata per os, si è dimostrata attiva in Neuropatie periferiche dolorose di varia origine ad elevata componente di Dolore Neuropatico. Si è dimostrata inoltre attiva sul Tunnel carpale, sia in soggetti diabetici sia in soggetti che non presentavano altre neuropatie. Effetti rilevanti sono stati ottenuti in neuropatie, sensitive e motorie, da chemioterapici antitumorali. Sono state dimostrate sinergie importanti della PEA con bloccanti del canale del calcio, e con oppiodi. La sostanza si è dimostrata del tutto priva di effetti collaterali anche se utilizzata per periodi prolungati e/o in soggetti fragili. La PEA, associata a determinati polifenoli dotati di attività antiossidante, ha dimostrato effetto sul Dolore Pelvico Cronico. Guida et al_Dolor 2010 Cruccu G et al_Eur J Pain-Suppl 2010 Assini A et al_EFNS-Ginevra 2010 Indraccolo U et al_Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010 Cobellis L et al_Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011

26 ConclusioniConclusioni approcci terapeutici multipli 1.Gli straordinari avanzamenti nelle conoscenze sui meccanismi del Dolore impongono oggi di considerare approcci terapeutici multipli. sostanze presenti in alimenti. 2. In tale ottica appare scientificamente accettabile e per molti versi auspicabile, affiancare allutilizzo di farmaci attivi sul neurone limpiego di sostanze presenti in alimenti. molecole sicuremeccanismo dazione dimostratoattive su precisi bersagli cellulariclinicamente efficaci e prive di effetti collaterali 3. Condizione irrinunciabile per lutilizzo clinico di tali sostanze è che si tratti di molecole sicure, dotate di meccanismo dazione dimostrato, attive su precisi bersagli cellulari, clinicamente efficaci con criteri di medicina dellevidenza e prive di effetti collaterali

27 GRAZIEGRAZIE


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