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TUMORI INFANTILI Istituto di Clinica Pediatrica Università degli Studi di Roma La Sapienza Direttore: Prof. M.A. Castello Prof. Carlo Cappelli.

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1 TUMORI INFANTILI Istituto di Clinica Pediatrica Università degli Studi di Roma La Sapienza Direttore: Prof. M.A. Castello Prof. Carlo Cappelli

2 PRINCIPALI CAUSE DI MORTE IN BAMBINI DI ETÀ COMPRESA TRA 1 E 14 ANNI

3 DISTRIBUZIONE DELLE NEOPLASIE NEI BAMBINI DI ETÀ INFERIORE AI 15 ANNI

4 TUMORI INFANTILI TUMORI INFANTILI Incidenza / casi sotto i 15 anni di età In Italia 14/100000: 1400 nuovi casi ogni anno

5 INCIDENZA DEI TUMORI EPITELIALI E MESENCHIMALI NEI BAMBINI E NEGLI ADULTI

6 INCIDENZA DEI TUMORI INFANTILI PER ETÀ Età alla diagnosi

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8 AGENTI MUTAGENI ( interagiscono con il DNA cellulare) Sostanze chimiche: Idrocarburi policiclici Nitrosamine Composti alchilanti Difenilidantoina Radiazioni: Radiazioni ionizzanti Radiazioni ultraviolette Agenti virali: Retrovirus Virus di Epstein-Barr Virus dellepatite B

9 ONCOGENI Sono versioni alterate di geni normalmente presenti nelle cellule (proto-oncogeni o c-onc). Esistono due classi principali di oncogeni: –Gli oncogeni che inducono una proliferazione neoplastica –Gli anti-oncogeni che sono geni soppressori dei tumori. Ambedue inducono una trasformazione cellulare: i primi dopo attivazione, i secondi dopo inattivazione. Lattivazione può essere qualitativa (mutazione o fusione) o quantitativa (amplificazione).

10 ONCOGENI LOCALIZZATI IN PROSSIMITA DI TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE DI ALCUNE NEOPLASIE PEDIATRICHE OncogeneTraslocazione cromosomica Neoplasia myc abl N-myc rel ets t(8;14)(q24;q32) t(9;22)(q34;q11) DMs, HSRs t(2;11)(q37;q14) t(11;22)(q24;q12) Linfoma di Burkitt Leucemia mieloide cronica Neuroblastoma Rabdomiosarcoma Sarcoma di Ewing, neuroepitelioma

11 Ipotesi delle due mutazioni di Knudson

12 ESEMPIO DI CANCRO GENETICAMENTE DETERMINATO : RETINOBLASTOMA ANTIONCOGENE: 13q14 MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE PENETRANZA: 90 %

13 Delezione 11p13 ______________________ WAGR ____ Aniridia isolata _______ Nefroblastomatosi isolata __ _____ ____ ___ Aniridia Nefroblastomatosi Ritardo mentale Pax 6WT1 ?

14 SINDROMI DI PREDISPOSIZIONE AL TUMORE DI WILMS Sindrome WAGR: aniridia, malformazioni, genito-urinarie,ritardo mentale. Il rischio di sviluppare un tumore di Wilms è di circa il 30%. Delezione 11p13 Sindrome di Denys-Drash: malformazioni genito-urinarie, ambiguità sessuale, disgenesia gonadica, sclerosi mesangiale. Mutazione di un solo allele del gene WT1 Sindrome di Wiedemann-Beckwith: emipertrofia, visceromegalia, macroglossia, ipertrofia corticosurrenale, displasia renale, iperinsulinismo neonatale. Mutazione del gene 11p15.5 Sindrome di Perlman: anomalie cranio-facciali, nefroblastomatosi, ascite fetale, macrosomia, iperplasia delle isole di Langerhans. Mutazione del gene 11p15.5

15 Tumore di Wilms INCIDENZA DEL TUMORE DI WILMS FAMILIARE IN 3442 PAZIENTI REGISTRATI DAL 1969 DAL NWTS Grado di parentela Fratello Primo cugino Genitore Zia/Zio Primo cugino (di 2°generazione) Secondo cugino (di 2° generazione) Secondo cugino Totale N. Di casi

16 Principali sintomi che possono suggerire una diagnosi di tumore Tumef. della testa e collo (che non risponde ad antibioticoterapia) Linfoma non Hodgkin Leucemia Neuroblastoma Pizzo PA,Poplack DJ 1997 Sanguinamento vaginale Perdita di peso Rabdomiosarcoma Tumore germinale Linfoma di Hodgkin

17 Principali sintomi che possono suggerire una diagnosi di tumore Leucocoria Retinoblastoma Pizzo PA,Poplack DJ 1997 Massa addominale Zoppia Nefroblasoma Neuroblastoma Epatoblastoma Osteosarcoma

18 Principali sintomi che possono suggerire una diagnosi di tumore Secrezione cronica dallorecchio Sarcoma Istiocitosi Pizzo PA,Poplack DJ 1997 Febbre ricorrente con dolori ossei Cefalea mattutina con vomito Pallore e astenia Sarcoma di Ewing Leucemia Neuroblastoma Tumore cerebrale Leucemia Linfoma

19 Sopravvivenza a 5 anni dei bambini affetti da tumore tra il 1960 ed il 1995

20 PROGRESSI NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI I FASE (pionieristica) fino agli anni 70 La vita a tutti i costi II FASE dagli anni 70 ad oggi Qualità della vita

21 Tumori Infantili Miglioramento della sopravvivenza Cooperazione multidisciplinare Miglioramento tecnologico della diagnostica per immagini: Ecografia, TAC, RMN, PET, SPECT Tecniche chirurgiche più aggressive Miglioramento nella radioterapia Chemioterapia (secondo protocolli multicentrici) Terapia di supporto (dolore, nausea, vomito, infezioni, sostegno psicologico)

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23 Tumori Infantili In funzione: –Della gravità della neoplasia, –Dei fattori di prognosi, –Delletà del bambino. In modo da evitare trattamenti sovradimensionati o sottodimensionati PROTOCOLLI TERAPEUTICI SEMPRE PIU MODULATI

24 Tumori Infantili CHIRURGIA Tecniche più aggressive e sofisticate tese alla radicalità dellintervento Evitare i trattamenti mutilanti Second-look chirurgico dopo la citoriduzione prodotta dalla chemioterapia

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27 DIFFERENTI TIPI DI EXERESI PARZIALE

28 Tumori Infantili RADIOTERAPIA RADIOTERAPIA STEREOTASSICA RADIOTERAPIA IPERFRAZIONATA BRACHITERAPIA MIBG TERAPEUTICO

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30 Stadio III N + Residuo macroscopico 15 Gy + 15 Gy Stadio II N 15 Gy

31 EFFETTI A LUNGO TERMINE DELLA RADIOTERAPIA DEI TUMORI DEL SNC Ritardo mentale 45% Disturbi comportamentali 39% Deficit endocrini 26% Secondo tumore intracranico 1,6%

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37 Tumori Infantili CHEMIOTERAPIA Uso di farmaci sempre più efficaci e meno tossici (farmaci mirati verso le cellule con alterazione genica specifica) Uso di citoprotettori per ridurre la tossicità dei farmaci antiblastici (ICRF/187, Mesna, Amifostina) Modalità di infusione che riducono la tossicità (iperidratazione, infusione continua, soluzioni iperclorurate, soluzioni ipertoniche) Farmaci in involucri lipidici che riducono la tossicità

38 EFFETTI DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE SULLA SOPRAVVIVENZA NELLE PIU FREQUENTI NEOPLASIE DELLINFANZIA NeoplasiaTerapia adiuvante Sopravvivenza (%) Senza Con CHT Adiuvante Tumore di Wilms Sarcoma di Ewing Linfomi Rabdomiosarcoma Osteosarcoma Astrocitoma Vincristina,Actinomicina- D ±Adriamicina Vincristina,Actinomicina- D,Ciclofosfamide CHOP,COMP,LSA2-L2 Vincristina,Actinomicina- D,Ciclofosfamide Methotrexate,adriamicina, Cisplatino,BCD Prednisone,Vincristina, CCNU <

39 Tab. 4 Correlazione protocollo terapeutico-Sopravvivenza PeriodoTot. pz Protocollo terapeutico Pz. recidivati ViventiDeceduti % 10 31,2% 22 68,7% SIOP 1,SIOP 23 15,8% 14 73,7% 5 26,3% SIOP 5,SIOP 68 32% 16 64% 9 36% SIOP 97 33,3% 17 80,9% 4 19% SIOP ,4% 26 96,3% 1 3,7%

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59 Tumori Infantili Qualità di Vita FATTORI DI CRESCITA G/GM-CSF Fattori stimolanti la linea granulocitaria. Sono oggi indispensabili –nel trattamento chemioterapico ad alte dosi per la prevenzione delle gravi neutropenie e febbri neutropeniche correlate, – ma anche nella mobilizzazione di cellule staminali verso il circolo periferico per la raccolta e successivamente la trasfusione di tali cellule in fasi critiche della terapia

60 Tumori Infantili Qualità di Vita FATTORI DI CRESCITA Eritropoietina. Fattore stimolante la linea eritrocitaria. In uno studio randomizzato condotto presso la Clinica Pediatrica dellUniversità di Roma La Sapienza la somministrazione di eritropoietina –ha ridotto significativamente (p<0,005) il numero di trasfusioni di emazie effettuate su di un gruppo di bambini trattati con chemioterapia ad alte dosi, rispetto ai controlli.

61 Tumori Infantili Qualità di Vita ANTIEMETICI Antagonisti dei recettori 5-HT3 In uno studio effettuato nella Clinica Pediatrica dellUniversità di Roma La Sapienza –luso di tali farmaci ha consentito il controllo della nausea e del vomito chemio-indotti nel 95% dei pazienti trattati con chemioterapia ad alte dosi

62 LAVVENIRE DEI BAMBINI GUARITI DA TUMORE O.Schweisguth,Arch.Fr Pediatr.42:49-52, pazienti seguiti per 5-36 anni Coniugati 165 (7 separati) Figli 164 Donne sterili 11 Amputati 5 Paraplegici 3 Dializzato 1 Cieco 1

63 LAVVENIRE DEI BAMBINI GUARITI DA TUMORE O. Schweisguth,Arch.Fr Pediatr.42:49-52,1985 Occupazione di 329 guariti: Ingegneri, funzionari, insegnanti 29 Artigiani, lav. Commercio, impiegati82 Infermieri e portantini, op. specializzati, tecnici41 Operai28 Studenti 73 Casalinghe 40 Disoccupati10 Con problemi medici e non autosufficienti26

64 Tumori Infantili lungosopravviventi nella popolazione proiezione statistica /1000 1/900 1/250

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