La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY American Heart Association Fighting Heart Disease and Stroke Lo scompenso cardiaco è una sindrome clinica complessa che.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY American Heart Association Fighting Heart Disease and Stroke Lo scompenso cardiaco è una sindrome clinica complessa che."— Transcript della presentazione:

1 AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY American Heart Association Fighting Heart Disease and Stroke Lo scompenso cardiaco è una sindrome clinica complessa che è il risultato di un disordine strutturale o funzionale del cuore che causa un ostacolo nel riempimento o nello svuotamento ventricolare. ACC/AHA Guidelines. (2002)

2

3 ,0 milioni Incidenza annuale Prevalenza Mortalità annuale U.S.A ,5 milioni Europa Scompenso cardiaco: incidenza, prevalenza e mortalità Wilkerson Group Survey. (1998)

4 Incidenza dello scompenso cardiaco in rapporto alletà e al sesso: studio di Framingham Incidenza media annuale per DonneUomini Età (anni) Cowie MR, et al. (1998)

5 The SEOSI Investigators. (1997) Studio SEOSI: eziologia dello scompenso Cardiomiopatia Ipertrofica 0,9% Ipertensione arteriosa 15,1% Cardiopatie congenite 0,4% Cardiopatia ischemica 33% Cardiomiopatia Cardiomiopatia dilatativa 15,3% Combinate 15,7% 15,7% Altro4,9%Valvulopatia14,7%

6 Classificazione dello scompenso secondo la New York Heart Association (NYHA) Classe I Pazienti con cardiopatia ma senza limitazione dellattività fisica. Lattività fisica ordinaria non causa affaticamento, dispnea, palpitazioni o dolori anginosi. Classe II Pazienti con cardiopatia condizionante una lieve limitazione dellattività fisica. Asintomatici a riposo. Lattività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolori anginosi. Classe III Pazienti con limitazione marcata dellattività fisica. Asintomatici a riposo. Unattività fisica minore dellordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolori anginosi. Classe IV Pazienti con cardiopatia condizionante unincapacità a svolgere qualsiasi attività fisica senza sintomi. I sintomi di scompenso cardiaco o di sindrome anginosa possono essere presenti anche a riposo. Se viene intrapresa qualsiasi tipo di attività fisica aumentano i sintomi.

7

8 Tappe evolutive dello scompenso cardiaco Risultato finale comune Gorlin R. (1987) Danno miocardico primario Rimodellamento ventricolare Anomalia di funzione Sistolica DiastolicaSindromeclinicadelloscompensocardiaco + – Localizzato (cardiopatia ischemica) Generalizzato (cardiomiopatia dilatativa) Sovraccarico di pressione (ipertensione) Bassaportata Altepressioni di riempimento ventricolare Sovraccarico di volume (cardiopatie congenite e valvolari) + + – ± +

9 Principali cause di scompenso cardiaco Malattia coronarica (infarto miocardico, cardiomiopatia ischemica) Malattia coronarica (infarto miocardico, cardiomiopatia ischemica) Ipertensione arteriosa (cardiopatia ipertensiva) Ipertensione arteriosa (cardiopatia ipertensiva) Patologie valvolari (cardiopatie valvolari congenite ed acquisite) Patologie valvolari (cardiopatie valvolari congenite ed acquisite) Cardiomiopatie (patologie del muscolo cardiaco di origine sconosciuta) Cardiomiopatie (patologie del muscolo cardiaco di origine sconosciuta) - Ipertrofica - Dilatativa (includente la cardiomiopatia periparto) - Restrittiva (fibrosi endomiocardica, sindrome di Loeffler) DAloia A, et al. (2001)

10 Scompenso cardiaco: condizioni predisponenti Levy D, et al. (1996) Hazard Prevalenza Popolazione ratio (%) a rischio (%) ratio (%) a rischio (%) Condizione Uomini Donne Uomini Donne Uomini Donne Ipertensione (>140/90 mmHg) 2,1 3, Infarto miocardico 6,3 6, Angina 1,4 1, Diabete 1,8 3, IVS allECG 2,2 2, Valvulopatia 2,5 2,

11 Dallipertensione allo scompenso cardiaco Ipertensione Ipertrofia VS Infarto miocardico Rimodellamento Rimodellamento Sistolica Diastolica Sintomi Ridotta perfusione tissutale Aumento ospedalizzazioni Fattori di rischio cardiovascolare Morte Cardiopatia coronarica Disfunzione VS Scompenso cardiaco Dilatazione VS Danno VS

12 Controllo della pressione arteriosa e scompenso cardiaco Cleland JGF, et al. (2001) EWPHE STOP SHEP Syst-Eur UKPDS N F.U. (mesi) Riduzione % p < ns 0,01 0,001 ns 0,0043 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 1,80 1,40 2,30 1,10 1,00 0,50 0,90 0,60 0,81 0,36 Incidenza per anno (%) Placebo Terapia

13

14 Una complessa cascata di eventi... Alterata espressione genica Apoptosi Rimodellamento Attivazione sistema Renina - Angiotensina - Aldosterone Attivazione sistema Renina - Angiotensina - Aldosterone Attivazione sistema simpatico Attivazione sistema simpatico Danno miocardico Disfunzione miocardica Ridotta perfusione sistemica

15 Modificazioni associate al rimodellamento (1) Alterazioni della biologia dei miocardiociti - Alterazioni dellaccoppiamento eccitazione-contrazione Ridotto ingresso di calcio in fase di depolarizzazione Ridotta ricaptazione di calcio dal reticolo sarcoplasmatico Riduzione dei depositi di calcio nel reticolo sarcoplasmatico Aumento del calcio libero intracellulare Deposito di calcio a livello mitocondriale - Alterazioni dellapparato contrattile Ipertrofia con riduzione delle miofibrille Modificazione della sintesi di isoforme della miosina Alterazione delle proteine regolatorie Alterazione delle proteine regolatorie Ridotta attività ATPasica miofibrillare Ridotta attività ATPasica miofibrillare - Alterazioni dello stato energetico Ridotto fabbisogno energetico Ridotta produzione di energia Ridotte riserve energetiche - Riduzione densità e desensibilizzazione dei recettori beta-1

16 Alterazioni del miocardio - Perdita di miociti NecrosiApoptosi - Alterazioni della matrice extracellulare Degradazione della matrice Fibrosi sostitutiva Alterazioni della geometria della camera ventricolare - Forma sferica - Assottigliamento della parete - Insufficienza mitralica Modificazioni associate al rimodellamento (2)

17 Rimodellamento cardiaco

18 Rimodellamento (giorni - mesi) Infarto acuto (ore) Espansione infarto (ore - giorni)

19 Attivazione adrenergica 1 -recettori 1 -recettori 2 -recettori 2 -recettori Ipertrofia e morte dei miociti, dilatazione, ischemia e aritmie 1 -recettori 1 -recettori Attività simpatica cardiaca rene e vasi Vasocostrizione Ritenzione di sodio Attività simpatica SNC Packer M. (2000)

20 Effetti sfavorevoli delliperattivazione simpatica - Riduzione densità e desensibilizzazione dei recettori 1 Riduzione della capacità funzionale - Attivazione secrezione di renina - Tachicardia Ischemia miocardica Riduzione del tempo di riempimento ventricolare - Induzione di ischemia miocardica Tachicardia Aumento del postcarico per vasocostrizione - Induzione di tachiaritmie (ventricolari e sopraventricolari) - Induzione di ipertrofia e fibrosi miocardica - Modificazioni del fenotipo delle cellule miocardiche Riduzione del rapporto tra catene pesanti della miosina di tipo e Riduzione del rapporto tra catene pesanti della miosina di tipo e - Accelerazione dei processi di morte cellulare Necrosi (effetti tossici diretti, ischemia) Apoptosi

21 Stimolazione simpatica Diminuita pressione di perfusione renale Diminuito apporto sodico tubulare nella macula densa Principali cause di attivazione del sistema renina-angiotensina

22 Effetti delliperattività del sistema renina-angiotensina-aldosterone sulla progressione dello scompenso cardiaco Vasocostrizione periferica (diretta ed indiretta con aumento del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni simpatiche) Stimolazione della secrezione di aldosterone e vasopressina a) ritenzione idrosalina/ aumentato precarico b) ipokaliemia/aritmie Attivazione simpatica Ipertrofia dei miociti e delle cellule muscolari lisce; iperplasia dei fibroblasti con aumento del turnover del deposito di tessuto connettivo collagene a) consumo di O 2 e substrati energetici b) ischemia miocardica, degenerazione e fibrosi miocardica c) aumento delle resistenze periferiche Effetti tossici miocardici diretti a) necrosi cellulare, fibrosi reattiva

23 Effetti dellaldosterone nellinsufficienza cardiaca Aritmie, morte improvvisa Aumento della pressione arteriosa Ritenzioneidrosalina Perdita di magnesio Attivazionesimpatica Fibrosimiocardica Inibizioneparasimpatica Perdita di potassio ALDOSTERONE Disomogeneità elettrica del miocardio

24

25 Sintomi e segni dello scompenso cardiaco SintomiDispnea Dispnea da sforzo Ortopnea Dispnea parossistica notturna Respiro di Cheyne-Stokes e apnea Edema polmonare acuto TosseAstenia Intolleranza allo sforzo Sintomi urinari NicturiaOliguria Sintomi gastro-intestinali Sintomi neurologici Cianosi Segni Reperti cardiaci Polso alternante Toni cardiaci aggiunti Soffi cardiaci Reperti polmonari Rantoli polmonari Ipofonesi basale Ipertensione venosa sistemica Epatomegalia Versamento pleurico Edemi

26 Dispnea di origine cardiaca e polmonare: diagnosi differenziale Boccanelli A, et al. (2001) Pneumopatia cronicaAsma bronchiale Cardiopatia Storia clinica di dispnealungalunga e ricorrentebreve Storia di cardiopatiadi solito assentedi solito assentepresente Modalità di insorgenzalenta e gradualeperiodica/acuta acuta o subacuta o subacuta Sudorazionemodesta o assentemodesta o assentepresente Percussione toraceiper-espanso/iperfonesiiper-espansonon iper-espanso Ascoltazione toraceronchi/sibili/gemitísibili espiratori/ronchirantoli basali/ronchi Cianosipresente/marcatamodestaassente Impegno muscoli respiratoripresentemarcatomodesto Radiografia toracerinforzo trama polmonareenfisemaedema interstiziale/ alveolare Efficacia broncodilatatorisisino Efficacia diureticipossibileno si

27 Sensibilità e specificità dei sintomi e dei segni fisici per la diagnosi di scompenso cardiaco Valore predittivo Sensibilità (%)Specificità (%) positivo* (%) Sintomi Dispnea Ortopnea Dispnea parossistica notturna Anamnesi di edema Segni FC a riposo > 100/min Stasi polmonare Edemi Terzo tono Turgore giugulare *proporzione di pazienti in cui è stata posta correttamente la diagnosi di scompenso cardiaco Marantz PR, et al. (1988)

28 Classificazione dello scompenso secondo la New York Heart Association (NYHA) Classe I Pazienti con cardiopatia ma senza limitazione dellattività fisica. Lattività fisica ordinaria non causa affaticamento, dispnea, palpitazioni o dolori anginosi. Classe II Pazienti con cardiopatia condizionante una lieve limitazione dellattività fisica. Asintomatici a riposo. Lattività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolori anginosi. Classe III Pazienti con limitazione marcata dellattività fisica. Asintomatici a riposo. Unattività fisica minore dellordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolori anginosi. Classe IV Pazienti con cardiopatia condizionante unincapacità a svolgere qualsiasi attività fisica senza sintomi. I sintomi di scompenso cardiaco o di sindrome anginosa possono essere presenti anche a riposo. Se viene intrapresa qualsiasi tipo di attività fisica aumentano i sintomi.

29 Progressione dello scompenso cardiaco Prevenzione TerapiaClasseNYHAIIIIIIIV Disfunzione ventricolare Scompenso cardiaco manifesto Lieve Moderato Grave

30

31 Scompenso cardiaco: indagini strumentali Indagini di primo livello Elettrocardiogramma Rx torace Ecocardiografia Indici bioumorali e neurormonali Indagini di primo livello Elettrocardiogramma Rx torace Ecocardiografia Indici bioumorali e neurormonali Indagini di secondo livello Test da sforzo cardiopolmonare Cateterismo cardiaco e angiografia Biopsia endomiocardica Studio elettrofisiologico endocavitario ECG dinamico (Holter) Metodiche scintigrafiche Prove di funzionalità respiratoria Indagini di secondo livello Test da sforzo cardiopolmonare Cateterismo cardiaco e angiografia Biopsia endomiocardica Studio elettrofisiologico endocavitario ECG dinamico (Holter) Metodiche scintigrafiche Prove di funzionalità respiratoria Indagini di terzo livello Tomografia computerizzata del cuore Risonanza magnetica del cuore Tomografia ad emissione di positroni Indagini di terzo livello Tomografia computerizzata del cuore Risonanza magnetica del cuore Tomografia ad emissione di positroni

32 Criteri di Boston per la diagnosi di scompenso cardiaco Diagnosi di scompenso cardiaco: Punteggio: da 8 a 12 = definita da 5 a 7 = possibile 4 = improbabile 4 = improbabile Remes J, et al. (1992) Categoria I: Anamnesi Punteggio Dispnea a riposo4 Ortopnea4 Dispnea parossistica notturna3 Dispnea durante cammino in pianura alla velocità abituale2 Dispnea durante cammino in salita o attività fisica moderata1 Categoria II: Esame obiettivo Anomalie della frequenza cardiaca1-2 se FC compresa tra 91 e 110 bpm (1 punto) se FC compresa tra 91 e 110 bpm (1 punto) se FC> 110 bpm (2 punti) se FC> 110 bpm (2 punti) Aumento della pressione venosa giugulare2-3 se > 6 cm H 2 0 (2 punti) se > 6 cm H 2 0 (2 punti) se > 6 cm H 2 0 più epatomegalia o edema agli arti inferiori (3 punti) se > 6 cm H 2 0 più epatomegalia o edema agli arti inferiori (3 punti) Rantoli polmonari1-2 se basali (1 punto) se basali (1 punto) se estesi ai campi polmonari medi (2 punti) se estesi ai campi polmonari medi (2 punti) Broncospasmo3 Terzo tono cardiaco3 Categoria IIl: Radiografia del torace Edema polmonare alveolare4 Edema polmonare interstiziale3 Versamento pleurico bilaterale3 Rapporto cardiotoracico > = 0,50 (in proiezione posteroanteriore)3 Redistribuzione del flusso agli apici2

33 Marker biochimici delle malattie dorgano Insufficienza renale Epatopatie Necrosi miocardica Scompenso cardiaco creatinina enzimi epatici troponine?

34 Peptidi natriuretici come marker dello scompenso cardiaco cronico ANP Cuore normale Cuore scompensato ANP BNP ANP Peptide natriuretico atriale BNP Peptidi natriuretici BNP Peptide natriuretico cerebrale

35 Peptidi natriuretici: NT-proBNP Peptide biologicamente attivo Elecsys-proBNP Campioni di siero o plasma Volume richiesto 20 l Tempo valutazione 18 min Vantaggi del NT-proBNP: - Lunga emivita - Lunga emivita - Elevata stabilità - Elevata stabilitàpropeptide1 NH 2 COOH ponte disulfidrilico N-terminale (NT) propeptide BNPNT-proBNP

36 NT-proBNP nello scompenso cardiaco Haass M, et al. (2001); Zugck C, et al. (2002)1028 NT-proBNP (mediana) (pmol/l) Classe NYHA Controlli IIIIIIIV n = 408 FE < 45% n = 16 controlli

37

38 Prognosi dello scompenso cardiaco Framingham Uomini (n = 331) Hillingdon (n = 220) Framingham Donne (n = 321) Mesi 50%Sopravvivenza %

39 Eziologia e prognosi Sopravvivenza (%) Follow-up (mesi) Cardiomiopatia dilatativa Cardiopatia ischemica p < 0,01

40 Durata del QRS e prognosi Gottpaky VK, et al. (1999) Giorni del trial Sopravvivenza cumulativa (%) QRS Durata (msec) < > 220

41 Noradrenalina plasmatica (PNE) e prognosi Francis GS. (1993) Mortalità cumulativa (%) Mesi PNE >900 pg/ml PNE 600–900 pg/ml PNE <600 pg/ml Due anni p < 0,0001 Totale

42 p < 0,05 p < 0,002 Mortalità a 6 mesi (%) Sotto la mediana Sopra la mediana Concentrazione aldosterone PlaceboEnalapril Aldosterone e prognosi The CONSENSUS Trial Study Group. (1990)

43 NT-BNP e prognosi p < 0,0001 ANOVA 4,6 NT-BNP (mediana) (pg/ml) Vivi 22 (13,41) Morti 62 (31,119) p < 0,0001 4,4 4,2 4,0 3,8 3,6 3,4 3,2 3,0 ViviMorti Log NT-BNP (95% CI) 2,8 Northern Glasgow MONICA: mortalità per tutte le cause dopo 4 anni Dargie HJ. (2002)

44 NT-BNP e prognosi NT-BNP < 86 pg/ml NT-BNP > 86 pg/ml Tempo (giorni) Sopravvivenza cumulativa (%) 1,0 0,9 0,8 p < 0,00001 Northern Glasgow MONICA Dargie HJ. (2002)

45 Scompenso cardiaco cronico: predittori di mortalità ad 1 anno (8102 pazienti) Rischio relativoIntervallo di confidenza (95%) p 2,5 mg/dl 2,3701,230-4,5660,01 Frazione deiezione 2,5 mg/dl 2,3701,230-4,5660,01 Frazione deiezione < 30% 1,2951,040-1,6140,03 Boccanelli A, Mureddu GF. (2002)

46

47 Obiettivi generali della terapia dello scompenso cardiaco Eliminare la causa Migliorare la sopravvivenza Prevenire linsorgenza e la progressione Migliorare i sintomi e la qualità di vita Gavazzi A. (2002)

48 I farmaci per lo scompenso cardiaco Diuretici - Diuretici - ACE-inibitori - Beta-bloccanti - Glicosidi digitalici - Antagonisti recettoriali dellangiotensina - Vasodilatatori - Agenti dopaminergici - Agenti beta-agonisti - Inibitori della fosfodiesterasi - Altri inotropi - Antiaritmici - Anticoagulanti e antiaggreganti Gavazzi A. (2002)

49 Rallentare la progressione della malattia Obiettivi specifici della terapia dello scompenso cardiaco ACE inibitori ACE inibitori DigitaleDigitale DiureticiDiuretici Trattare i sintomi residui bloccantibloccanti Controllo volume Packer M. (2002)

50

51 Sedi tubulari di azione dei diuretici Tubulo contorto prossimale Ansa di Henle Dotto collettore Corteccia Midollare esterna Midollare internaAldosterone-sensibileGlomeruloAcetazolamide Tiazidici Metolazone Abraham WT, et al. (1994) Furosemide Acido etacrinico Bumetanide Torasemide Spironolattone Triamterene Amiloride

52 Importanza dei diuretici nello scompenso cardiaco Effetti benefici della terapia con diuretici: Volume telediastolico (precarico) Volume telediastolico (precarico) Resistenze vascolari periferiche Resistenze vascolari periferiche Gittata cardiaca / stroke volume Gittata cardiaca / stroke volume Sintomi congestizi Sintomi congestizi Capacità allesercizio Capacità allesercizio Sono di aiuto nella fase di inizio e di titolazione degli ACE inibitori, -bloccanti, vasodilatatori

53 Diuretici dellansa Azione Som.InizioPiccoDurataDosaggioEffetti collaterali Ac. etacrinicoEV h mgIpokaliemia OS302 h6-8 h mgIpomagniesemia BumetanideEV h0.5-1 mg (max 10 mg) Iponatriemia OS0,5-1 h1-2 h4-6 h0.5-2 mg (max 10 mg) Ipocalcemia FurosemideEV h mg (max 1 g) Iperuricemia OS301-2 h6 h mg (max 500 mg) Ipokaliemia Intolleranza al glucosio TorasemideEV51 h6 h mgAlcalosi OS301 h8-12 h10-40 mg ipocloremica

54 Durata dazione dei diuretici dellansa nei soggetti sani Brater DC. (1991) Torasemide Piretanide 2-2,5 ore Furosemide Bumetanide 2 ore Durata (ore) 6 ore

55 Durata dazione della torasemide e della furosemide in pazienti con edema Herchuelz A, et al. (1988) Torasemide mg (n = 12) Furosemide 40 mg (n = 6) Durata (ore)

56 Biodisponibilità della torasemide vs furosemide Murray MD, et al. (1997) % Torasemide Torasemide Prodotti furosemide

57 Effetto del cibo sulle concentrazioni plasmatiche della torasemide e della furosemide McCrindle YL, et al. (1996) Concentrazione plasmatica torasemide (mg/L) Kramer WG (1995) ,5 1 1,5 2,5 3 2 Tempo (h) 48 Con cibo Senza cibo Concentrazione plasmatica furosemide (mg/L) 1, ,5 1 2,5 3 2 Tempo (h) 4812 Con cibo Senza cibo

58 Studio TORIC: risultati sulla mortalità Tasso di mortalità (%) MortalitàcardiacaMortalità per morte improvvisaRR=51,5% * p < 0,05 5 TorasemideFurosemide MortalitàtotaleMortalità per morte nonimprovvisaMortalità non cardiaca RR=59,7% RR=65,8% RR=55,1% RR=23,0% * *

59 Diuretici tiazidici Azione Som.InizioPiccoDurataDosaggioEffetti collaterali ClortalidoneOS2 h2-6 h24-72 h mg (max 200 mg) Ipokaliemia IdroclorotiazideOS2 h4-6 h6-12 he25-50 mg (max 200 mg) Iponatriemia Ipokaliemia IndapamideOS1-2 h2 h36 h2.5-5 mg (max 5 mg) Ipercalcemia MetolazoneOS1 h2 h12-24 h5-10 mg (max 20 mg) Iperuricemia Intolleranza glucosio Alcalosi ipocloremica Ipercolesterolemia Gavazzi A. (2002)

60 Diuretici risparmiatori K + Azione Som.InizioPiccoDurataDosaggioEffetti collaterali AmilorideOS2 h3-4 h24 h5-10 mg (max 40 mg) Iperkaliemia CanrenoatoOS204 h2-3 giorni mg (max 200 mg) Iponatriemia SpironolattoneOS1-2 h2-5 h2-3 giorni mg (max 200 mg)Ginecomastia TriamtereneOS24 h2-4 h7-9 h mgIrsutismo Acidosi metabolica ipercloremica Inibitori anidrasi carbonica Azione Som.InizioPiccoDurataDosaggioEffetti collaterali AcetazolamideEV h mgAcidosi metabolica PO1 h2-3 h24 h mg ipercloremica Iperglicemia Gavazzi A. (2002)

61 Escape dellaldosterone Staessen JJ. (1981) Angiotensina II (pg/ml) Aldosterone (pg/ml) mesi Angiotensina II Aldosterone Captopril (mg/24 h)

62 Studio RALES Pitt B, et al. (1999) Mesi 0,40 0,50 0,60 0,70 0,80 0,901,00 Probabilità di sopravvivenza Spironolattone Placebo

63 Modulazione della terapia diuretica Grado di ritenzione idrosalina Lieve Diuretici tiazidici o dellansa a basso dosaggio Diuretici tiazidici o dellansa a basso dosaggio Riduzione moderata dellapporto sodico (2-3 grammi di sodio/die) Riduzione moderata dellapporto sodico (2-3 grammi di sodio/die) Associazione con ACE-inibitore Associazione con ACE-inibitoreModerata Diuretici dellansa Diuretici dellansa Riduzione moderata dellapporto sodico Riduzione moderata dellapporto sodico Associazione con ACE-inibitore Associazione con ACE-inibitoreSevera Diuretici dellansa a dose maggiore Diuretici dellansa a dose maggiore Associazione diuretico dellansa - tiazidico Associazione diuretico dellansa - tiazidico Restrizione moderata dellapporto sodico Restrizione moderata dellapporto sodico Associazione con ACE-inibitore, se non espressamente controindicata Associazione con ACE-inibitore, se non espressamente controindicataRefrattaria Diuretici dellansa per via endovenosa (intermittenti o continui) Diuretici dellansa per via endovenosa (intermittenti o continui) Terapia multifarmacologica Terapia multifarmacologica Terapia inotropa positiva Terapia inotropa positiva Ultrafiltrazione o dialisi Ultrafiltrazione o dialisi Gavazzi A. (2002)

64

65 I grandi trial con farmaci ACE-inibitori nello scompenso cardiaco SMILE(1995) SMILE (1995)Zofenopril TRACE(1995) TRACE (1995)Trandolapril AIRE(1993) AIRE (1993)Ramipril SAVE(1992) SAVE (1992)Captopril SOLVD-P(1992) SOLVD-P (1992)Enalapril SOLVD-T(1991) SOLVD-T (1991)Enalapril CONSENSUS(1987) CONSENSUS (1987)Enalapril Trial(anno) Trial (anno)Farmaco Paz.(n°) nvnv 29 29p=0.011nv12nvI-IVIschemica 24 24p= p=NS 22 22p=0.001nv I-IVIschemica nvnv 27 27p=0.002nv15nvII-IIIIschemica p=NS 36 36p= p= p= IIschemica 7 7p=NS 21 21p=NS 8 8p=NS 44 44p< I-IIMista 10 10p=NS 22 22p= p= p< II-IIIMista p=NS 50 50p< p=0.003nv6nvIVMista Morti IMP (RR,%) Morti SC (RR,%) Morti TOT (RR,%) Ricoveri SC (RR,%)FUP(mesi)FE(%)NYHA(I-IV)Eziologia Legenda: Legenda:FE: frazione eiezione ventricolo sinistro; FUP: follow up medio; IMP: improvvise; nv: non valutato; NYHA: New York Heart Association; Paz.: pazienti; RR: rischio relativo; SC: scompenso cardiaco; TOT: totali; : diminuzione; : invariato Sinagra G, et al. (2001)

66 Studio CONSENSUS Studio CONSENSUS Mortalità (%) Mesi Placebo Enalapril p = 0, The CONSENSUS Trial Study Group. (1987)

67 Gli studi SOLVD Gli studi SOLVD Trattamento Prevenzione Mortalità (%) Placebo Enalapril p = 0, Mesi Morte o ospedalizzazione per SC (%) Placebo Enalapril p = 0, Mesi The SOLVD Investigators. (1991 e 1992)

68 SOLVD prevention trial Pazienti asintomatici con disfunzione VS The SOLVD Investigators. (1992) p < 0,001 vs placebo Placebo Placebo (n=2117) –32 % Enalapril Enalapril (n=2111) Sviluppo scompenso cardiaco (%) Mesi EF 0,35 NYHA class I–II Riduzione del rischio

69 Studio SAVE Riduzione del rischio – 21 % p = 0,014 Placebo Captopril Anni Morte per cause cardiovascolari (frequenza eventi) 0,3 0 0,2 0, Pfeffer MA, et al. (1992)

70 Studio AIRE Placebo Ramipril Mesi Rischio relativo 0,73 (IC al 95% da 0,60 a 0,98) p = 0,002 Mortalità complessiva (%) The Acute Infarction Ramipril Efficacy Study Investigators. (1993)

71 Tempo trascorso dalla randomizzazione (anni) Sopravvivenza cumulativa (%) Ramipril Placebo p = 0,002 Studio AIREX Halli As, et al. (1997)

72 Studio V-HeFTII Studio V-HeFTII Mortalità cumulativa Mesi 0,75 0,50 0,25 0 p = 0,016 Enalapril Idralazina-isosorbide dinitrato Cohn JN, et al. (1991)

73 Studio ATLAS Studio ATLAS Sopravvivenza (%) Morte/ospedalizzazione (mesi) Lisinopril alta dose Lisinopril bassa dose p = 0, Packer M, et al. (1999)

74 4 x x x 1 2,5-5,0 x 2 10 x x 3 Dose target (mg/die) 2 x 1 Perindopril 2,5-5,0 x 1 Quinapril 2,5 x 1 Lisinopril 1,25-2,5 x 1 Ramipril 2,5 x 1 Enalapril 6,25 x 3 Captopril Dose iniziale (mg/die)Farmaco Dosaggio dei farmaci ACE-inibitori nello scompenso cardiaco Sinagra GF, et al. (2001)

75 Controindicazioni assolute allimpiego degli ACE-inibitori - Stenosi bilaterale dellarteria renale - Insufficienza renale grave - Gravidanza - Neutropenia persistente Gavazzi A. (2002)

76

77 Studio Val-HeFT Cohn JN, et al. (2001) Mesi dalla randomizzazione Mortalità-morbilità-ospedalizzazione (%) p = 0,009 Valsartan Placebo

78 Studio ELITE Pitt B, et al. (1997) Losartan Captopril Probabilità di sopravvivenza Follow-up (giorni) 1, ,95 0,90 0,85 0,80 0,75

79

80 Morti IMP (RR,%) Morti SC (RR,%) Morti TOT (RR,%)Ricoveri(RR,%) FUP(mesi) FE(%)NYHA(I-IV)Eziologia Paz.(n°) I grandi trial con farmaci beta-bloccanti nello scompenso cardiaco Trial (anno) Farmaco 26 26p=NS 40 40p=NS 23 23p= () 14 ()p=NS I-II Ischemica (*) 1959 CAPRICORN (2001) Carvedilolo nvnv 35 35p= (§+) 24 (§+)p< < 25 III-IVMista 2289 COPERNICUS (2000) Carvedilolo 41 41p= p= p<0.0001nv II-IIIMista 3991 MERIT-HF (1999) Metoprololo 44 44p= p=NS 34 34p< (§) 20 (§)p= IIIMista 2647 CIBIS-II (1999) Bisoprololo 65 65p< () 27 ()p< II-IIIMista 1094 US TRIAL (1996) Carvedilolo p=NSp=NS 24 24p=NS 23 (§) 23 (§)p= I-IIIIschemica 415 ANZ TRIAL (1995) Carvedilolo p=NSp=NS 20 20p=NS 34 () 34 ()p< IIIMista 641 CIBIS-I (1994) Bisoprololo p=NSp=NS 34 (#) 34 (#)p= () 39 ()p< II-IIIIdiopatica 383 MDC (1993) Metoprololo Legenda: FE: frazione eiezione ventricolo sinistro; FUP: follow up medio; IMP: improvvise; nv: non valutato; NYHA: New York Heart Association; Paz.: pazienti; RR: rischio relativo; SC: scompenso cardiaco; TOT: totali; (*): 3-21 giorni post-IMA; (): per cause cardiovascolari; (): per scompenso cardiaco; (§): totali; (§+): totali+morti totali; (#): morti totali più trapianti cardiaci; : diminuzione; : invariato. Sinagra GF, et al. (2001)

81 MERIT-HF The MERIT-HF Study Group (1999) Follow-up (mesi) Mortalità % Placebo Metoprololo CR/XL p = 0,0062 Riduzione del rischio = 34 %

82 ANZ Trial Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. (1997)Sopravvivenza Tempo (mesi) Carvedilolo Carvedilolo (n=104) Placebo Placebo (n=131) 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

83 US Carvedilol Heart Failure Study Packer M, et al. (1996) Carvedilolo (n=696) Placebo (n=398) Mortalità Giorni ,0 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,7 0,6 0,6 0,5 0,5 Riduzione del rischio = 65 % p < 0,001 Morte o ospedalizzazione per cause cardiovascolari Giorni ,0 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,7 0,6 0,6 0,5 0,5 Riduzione del rischio = 38 % Carvedilolo (n=696) Placebo (n=398) p < 0,001

84 CIBIS-II CIBIS II Investigators and Committees. (1999) ,0 0,8 0,6 0 Bisoprololo Placebo Tempo dopo linclusione (giorni) p < 0,0001 Sopravvivenza Riduzione del rischio = 34 %

85 COPERNICUS Study Packer M, et al. (2001) 0 0 % sopravvivenza Mesi p = 0,00013 Riduzione del rischio = 35 % Carvedilolo Placebo

86 CAPRICORN Study The CAPRICORN Investigators. (2001) Percentuale libera da eventi 1,00 Anni 0,9 0,85 0,7 0,75 0,8 0,95 00,511,522,5 Carvedilolo Placebo Riduzione RR = 23 % p = 0,03 Morte da ogni causa e da infarto

87 CAPRICORN Study Riduzione RR = 26 % p = 0,098 Carvedilolo Placebo 1,00 Percentuale libera da eventi 0,96 0,94 0,88 0,90 0,92 0,98 Anni 00,511,522,5 Morte improvvisa The CAPRICORN Investigators. (2001)

88 Variazione della FE in rapporto alla eziologia della cardiomiopatia Ischemici Non ischemici Placebo Carvedilolo (bid) 6,25 mg 12,5 mg 25 mg LVEF (unità EF) LVEF (unità EF) Packer M. (2000)

89 CARMEN Study: LVESVI dopo i differenti trattamenti –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 0 C & E Carvedilolo Enalapril 6 mesi 12 mesi 18 mesi ns p < 0,002 Basale LVESVI (biplane) [ml/m 2 ] LVESVI = indice volume telesistolico Vsx Ryden LE. (2002)

90 Scompenso cardiaco: effetti sulla performance cardiaca del trattamento prolungato con carvedilolo o metoprololo Metra M, et al. (2000) –20 –15 –10 – * * p = 0,002 p < 0,05 Variazione frazione eiezione VS (%) Variazione pressione incun. polmonare (mmHg) Metoprololo (n = 75) Carvedilolo (n = 75)

91 Dosaggio dei farmaci beta-bloccanti nello scompenso cardiaco FarmacoDose inizialeDose target (mg/die) (mg/die) Metoprololo Bisoprololo 1,25 10 Carvedilolo 6, * *25 mg x 2 nei pazienti con peso < = 85 kg 50 mg x 2 nei pazienti con peso > 85 kg 50 mg x 2 nei pazienti con peso > 85 kg

92 Effetti dei beta-bloccanti nel tempo 0 Peggioramentoclinico 1–23–45–67–89–1011–12 Mesi Miglioramentoclinico Packer M. (1998)

93 -blocco -blocco Gittata Gittatacardiaca Flusso renale Flusso renale Ritenzione di sodio Peggioramento dello scompenso Perché inizialmente i beta bloccanti possono peggiorare lo scompenso? Packer M. (1998)

94 -blocco -blocco Gittata Gittatacardiaca Flusso renale Flusso renale Ritenzione di sodio Peggioramento dello scompenso -blocco -blocco Un alfa-blocco può contrastare gli effetti negativi dei beta-bloccanti Packer M. (1998)

95 Effetti farmacologici di alcuni beta-bloccanti 1 -recettori 1 -recettori CARDIOTOSSICITA 2 -recettori 2 -recettori Attivazione simpatica BisoprololoMetoprololo Propranololo Carvedilolo Packer M. (2002)

96 Controindicazioni assolute allimpiego dei beta-bloccanti - Broncospasmo - Arteriopatia periferica di grado severo - Bradicardia sintomatica - Blocco AV di II e III grado

97 Studio BRING-UP: trattamento con -bloccanti Basale n=3.091 Già in trattamento con -bloccante Hanno iniziato il -bloccante alla visita basale Non hanno iniziato il -bloccante alla visita basale n=771 (24,9%) n=865 (28,0%) n=1.455 (47,1%) Dei quali hanno iniziato il -bloccante durante il follow-up n=146 (4,7%) n=1.011 (32,7%) Dopo 1 anno di follow-up pazienti vivi n=1.309 (49,7%) In trattamento -bloccante -bloccante n=1.309 (49,7%) In trattamento -bloccante -bloccante n=1.307 (49,6%) Non in trattamento -bloccante -bloccante n=1.307 (49,6%) Non in trattamento -bloccante -bloccante n=20 (0,7%) Non noti n=20 (0,7%) Non noti Maggioni AP, et al. (2003)

98 Già in trattamento -bloccante -bloccante n = 771 (24,9%) Carvedilolo 562 (73%) Bisoprololo 8 (1%) Metoprololo 139 (18%) Altri 62 (8%) Già in trattamento -bloccante -bloccante n = 771 (24,9%) Carvedilolo 562 (73%) Bisoprololo 8 (1%) Metoprololo 139 (18%) Altri 62 (8%) Hanno iniziato -bloccante al basale -bloccante al basale n = 865 (28,0%) Carvedilolo 732 (85%) Bisoprololo 17 (2%) Metoprololo 116 (13%) Hanno iniziato -bloccante al basale -bloccante al basale n = 865 (28,0%) Carvedilolo 732 (85%) Bisoprololo 17 (2%) Metoprololo 116 (13%) Studio BRING-UP: trattamento con -bloccanti (n = 3.091) Maggioni AP, et al. (2003)

99 Studio BRING-UP: dosaggio giornaliero del carvedilolo (mg) Basale 1 mese 3 mesi 12 mesi 6 mesi Dosemedia(mg) ,9 8,5 30,7 33,5 34,0 Maggioni AP, et al. (2003)

100 Studio BRING-UP: caratteristiche cliniche p0,0010,0010,0010,0010,017ns Già in terapia BB n = 771 (%) Iniziata terapia BB n = 865 (%) Non iniziata terapia BB n = (%) Età 70 anni NYHA III-IV Eziologia ischemica Fibrillazione atriale FE < 30% Uso ACE inibitori BB = -bloccanti Maggioni AP, et al. (2003)

101 Controindicazioni:540 (37,1%) (Grave BPCO, PVD, ipotensione, uso inotropi, bradicardia, blocco AV) Indicazioni incerte:392 (26,9%) (Anziani, LVD asintomatica, NYHA IV) (Anziani, LVD asintomatica, NYHA IV) Motivi logistici 149 (10,2%) Altri motivi470 (32,3%) Studio BRING-UP: motivi del mancato inizio del trattamento con -bloccanti (n = 1.455) Maggioni AP, et al. (2003)

102 Studio BRING-UP: motivi dellabbandono permanente della terapia con -bloccanti (23,6%) Motivi (%) Peggioramento scompenso cardiaco 8,4 Ipotensione3,1 Decisione del paziente2,9 Peggioramento BPCO1,9 Bradicardia, blocco AV 1,8 Altri5,5 Maggioni AP, et al. (2003)

103 Studio BRING-UP: mortalità a 12 mesi (341/2.843 = 12,0%) 17,1% Già in terapia -bloccante -bloccante Hanno iniziato terapia -bloccante -bloccante Non hanno iniziato terapia -bloccante -bloccante 3,2% 3,8% 7,1% 5,0% 8,1% 7,6% 11,8% Totale Totale decessi a 12 mesi Morte improvvisa Maggioni AP, et al. (2003)

104

105 Effetti farmacodinamici della digitale Effetti emodinamici Aumento inotropismo cardiaco: aumento della gittata sistolica aumento della frazione di eiezione aumento della portata cardiaca riduzione delle pressioni di riempimento Effetti elettrofisiologici Effetto vagomimetico sul nodo del seno e sul nodo AV Effetti neuroormonali Aumento della sensibilità barorecettoriale Riduzione del tono adrenergico Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di noradrenalina

106 Studio DIG The Digitalis Investigation Group. (1997) Mesi p < 0,001 Placebo Digossina Morte-ospedalizzazione per aggravamento dello scompenso (%)

107 Dosi giornaliere di digossina secondo lo studio DIG Clearance corretta Peso corporeo (kg) della creatinina (ml/min/70 kg) ,1250,1250,1250,1250,2500, ,1250,1250,1250,2500,2500, ,1250,1250,1250,2500,2500, ,1250,2500,2500,2500,2500, ,1250,2500,2500,2500,2500, ,2500,2500,2500,2500,2500, ,2500,2500,2500,2500,2500, ,2500,2500,2500,2500,3750, ,2500,2500,2500,2500,3750, ,2500,2500,2500,3750,3750,500 La clearance corretta della creatinina viene calcolata come 140 – (età: creatininemia sierica in mg per decilitro) per i maschi, e come 140 – (età: creatininemia sierica per decilitro) x 0,85 per le femmine Digitalis Investigation Group. (1997)

108 Intossicazione digitalica Effetti tossici cardiaci Disturbi del ritmo: battiti ectopici ventricolari, blocco AV I grado, bradicardia sinusale, ecc. Effetti tossici psichiatrici Delirio, affaticamento, malessere, stato confusionale, vertigini, incubi Effetti tossici visivi Disturbi della visione dei colori, aloni Effetti tossici respiratori Aumento della risposta ventilatoria allipossia

109

110 Linee guida ESC per il trattamento dello scompenso cardiaco: livelli di evidenza Livello A: almeno 2 trial randomizzati che supportano la raccomandazione Livello B: almeno 1 trial randomizzato o metanalisi che supporti la raccomandazione Livello C: opinione consensuale di esperti basata su studi clinici e su esperienza clinica ESC Task Force. (2001)

111 ACE-inibitori: linee guida ESC Gli ACE-inibitori sono raccomandati come terapia iniziale nei pazienti con ridotta funzione sistolica del ventricolo sinistro (FE < 40-45%) (Livello A) In assenza di ritenzione di liquidi l ACE-inibitore dovrebbe essere somministrato come primo farmaco, in presenza di ritenzione di liquidi congiuntamente ad un diuretico (Livello B) Gli ACE-inibitori dovrebbero essere up-titolati fino a raggiungere le dosi che sono risultate efficaci nei grandi trial Essi non dovrebbero essere titolati sulla base del miglioramento dei sintomi ESC Task Force. (2001)

112 Raccomandazioni per linizio della terapia con ACE-inibitori Rivedere il dosaggio dei diuretici Evitare uneccessiva diuresi prima di iniziare il trattamento Iniziare con un basso dosaggio e raggiungere la dose di mantenimento Se la funzione renale si deteriora in modo evidente, sospendere il trattamento ESC Task Force. (2001)

113 -bloccanti: linee guida ESC -bloccanti: linee guida ESC I -bloccanti sono raccomandati in tutti i pazienti con scompenso cardiaco lieve, moderato e grave, di origine ischemica e non ischemica … in trattamento standard con ACE-inibitori e diuretici (Livello A) I -bloccanti sono raccomandati nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra post-infartuale con/senza scompenso cardiaco per migliorarne la sopravvivenza (Livello B) ESC Task Force. (2001)

114 Spironolattone: linee guida ESC Gli antialdosteronici sono raccomandati nello scompenso in fase avanzata (classe NYHA III e IV) in aggiunta agli ACE-inibitori per migliorare la sopravvivenza e la morbilità (Livello B) ESC Task Force. (2001)

115 Gli antagonisti dei recettori dellangiotensina II (ARBs): linee guida ESC Gli ARBs possono essere presi in considerazione nei pazienti che non tollerano gli ACE-inibitori (Livello C) Non è stato provato che essi siano efficaci come gli ACE-inibitori nel ridurre la mortalità (Livello B) Associati agli ACE-inibitori gli ARBs migliorano i sintomi e riducono le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (Livello B) Lassociazione degli ARBs agli ACE-inibitori e ai -bloccanti al presente non può essere raccomandata-necessità di ulteriori indagini (Livello C) ESC Task Force. (2001)

116 Digitale: linee guida ESC I glicosidi cardiaci sono raccomandati nella fibrillazione atriale e nello scompenso cardiaco sintomatico per migliorare la funzione cardiaca e i sintomi (Livello B) Lassociazione digitale e -bloccante sembra essere superiore al singolo farmaco da solo (Livello C) In corso di ritmo sinusale la digossina può migliorare lo stato clinico in presenza di sintomi clinici persistenti di scompenso cardiaco da disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (Livello B) ESC Task Force. (2001)

117 Trattamento dello scompenso cardiaco Stadio A ALTO RISCHIO DI SCOMPENSO CARDIACO. Assenza di alterazioni strutturali cardiache. Assenza di sintomi di scompenso. Trattare lipertensione Astensione dal fumo Trattare liperlipidemia Favorire lesercizio fisico Sconsigliare luso di alcol e di droghe ACE-inibitori nei pazienti con appropriate indicazioni TERAPIA Stadio B PRESENZA DI ALTERAZIONI CARDIACHE STRUTTURALI. Assenza di sintomi di scompenso. Tutte le misure dello stadio A ACE-inibitori nei pazienti con appropriate indicazioni Beta-bloccanti nei pazienti con appropriate indicazioni TERAPIA ACC/AHA Guidelines. (2002)

118 Trattamento dello scompenso cardiaco Stadio C Presenza di alterazioni strutturali cardiache note. SINTOMI DI SCOMPENSO CARDIACO precedenti o in corso. Tutte le misure dello stadio A Farmaci di routine: – Diuretici – ACE-inibitori – Beta-bloccanti – Digitale Restrizione apporto di sale TERAPIA Stadio D SCOMPENSO CARDIACO REFRATTARIO. Necessità di interventi specialistici. Tutte le misure degli stadi A, B e C Supporti meccanici di assistenza Trapianto cardiaco Infusione EV continua (non intermittente) di inotropi a scopo palliativo Ospedalizzazione TERAPIA ACC/AHA Guidelines. (2002)

119 Physician Drug & Diagnosis Audit. (2002) I farmaci per lo scompenso cardiaco nella pratica clinica Beta-bloccanti 9,9 % Diuretici 38,8 % ACE-inibitori 19,4 % ACE-inibitori 19,4 % Altri 12,9 % 12,9 % Integratori di potassio 5,0 % Inotropi positivi 14,0 %

120

121 Definizione Molti pazienti presentano sintomi e segni indicativi di scompenso cardiaco pur non avendo una compromissione della funzione contrattile: in questi casi la condizione patologica è sostenuta da una disfunzione diastolica - Molti pazienti presentano sintomi e segni indicativi di scompenso cardiaco pur non avendo una compromissione della funzione contrattile: in questi casi la condizione patologica è sostenuta da una disfunzione diastolica - La disfunzione diastolica può precedere la disfunzione sistolica e costituire un marker precoce del danno ventricolare

122 Aspetti demografici dellinsufficienza diastolica LVEFLVEFLVEF 0,390,40 - 0,49 0,50 0,390,40 - 0,49 0,50 Caratteristiche Caratteristiche (n = 741)(n = 238)(n = 312) Età (anni) Sesso femminile (%) Storia di insuff. cardiaca Cardiopatia ischemica Cardiopatia ipertensiva81214 Ipertensione Diabete Philbin EF, et al. (2000)

123 Aspetti demografici dellinsufficienza diastolica 186 pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca Disfunzione Disfunzione sistolica diastolica Variabile p Variabile (n = 150)(n = 36) p Età7377< 0,05 Maschi (%)6336< 0,005 FE (%)2956ns Precedente IM (%)6533< 0,001 Diabete (%)3030 ns Ipertensione (%)25420,05 NYHA III198ns IV6070 IV6070 Jaarsma T, et al. (1999)

124 Effetti delletà sulla prevalenza e sulla prognosi dellinsufficienza diastolica Età (anni) Prevalenza (%) Mortalità (%) Morbilità (%) Zile e Brutsaert. (2002)

125 Quali possono essere i pazienti con insufficienza diastolica ? Pazienti con ipertensione (25%) particolarmente con ipertrofia VS (90%) Pazienti con cardiopatia ischemica senza precedente infarto miocardico Pazienti con diabete particolarmente quelli con complicanze (neuropatia, nefropatia)

126 Pattern della disfunzione diastolica NormaleAlteratorilasciamento Pseudo- normale Restrittivo Flusso mitralico Flusso vene polmonari

127 Criteri per la diagnosi di scompenso cardiaco da disfunzione diastolica Devono essere simultaneamente presenti: Segni e sintomi di scompenso cardiaco Funzione sistolica del ventricolo sinistro normale o solo moderatamente alterata Alterato rilasciamento, alterato riempimento, alterata distensibilità o rigidità diastolica del ventricolo sinistro

128 Insufficienza diastolica: principali obiettivi del trattamento - Ridurre o eliminare i fattori responsabili della disfunzione diastolica - Eliminare le conseguenze cliniche della disfunzione diastolica, in particolare la congestione venosa

129 Studio SWEDIC: effetti di 6 mesi di terapia sui parametri diastolici PlaceboCarvediloloValore Basale6 mesiBasale6 mesip Rapporto E:A 0,710,760,720,830,046 IVRT (ms) ,53 DT (ms) ,71 pv S/D1,551,621,561,520,87 IVRT = Tempo di rilasciamento isovolumetrico; DT = Tempo di decelerazione pv S/D = Rapporto sisto/diastolico della velocità del flusso venoso polmonare Bergström A, et al. (2001)


Scaricare ppt "AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY American Heart Association Fighting Heart Disease and Stroke Lo scompenso cardiaco è una sindrome clinica complessa che."

Presentazioni simili


Annunci Google