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Modelli di strategia di vaccinazione nelladulto Paolo Bonanni Dipartimento di Scienze della Salute Università degli Studi di Firenze.

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Presentazione sul tema: "Modelli di strategia di vaccinazione nelladulto Paolo Bonanni Dipartimento di Scienze della Salute Università degli Studi di Firenze."— Transcript della presentazione:

1 Modelli di strategia di vaccinazione nelladulto Paolo Bonanni Dipartimento di Scienze della Salute Università degli Studi di Firenze

2 WHO 2004 Global Immunization Data Pneumococcal disease MeaslesRotavirus HibPertussisTetanusOther*Meningococcus *Other: Polio, diphtheria, yellow fever Estimated yearly number of deaths (WHO 2002) Scenario globale della mortalità prevenibile da vaccino

3 Elevata incidenza e tassi di letalità per IPD alle fasce estreme di età Incidence of IPD and associated mortality rates (USA, 2009) CasesDeaths Adapted from Centers for Disease Control and Prevention Active Bacterial Core Surveillance Report, Emerging Infections Program Network, Streptococcus pneumoniae, 2009.

4 Raccomandazioni OMS per la vaccinazione anti-pneumococcica Riconoscendo il pesante carico di patologia pneumococcica in età pediatrica, nonchè la sicurezza ed efficacia del PCV7 in questa popolazione, lOMS considera linclusione di questo vaccino nei programmi nazionali di immunizzazione come una priorità I dati su efficacia ed effectiveness del PPV23 sono inconsistenti… Dato il sostanziale effetto di protezione comunitaria nel gruppo di soggetti adulti, successivo alla immunizzazione di routine di bambini con PCV7, la priorità dovrebbe essere data allintroduzione ed al mantenimento di unelevata copertura dei bambini con PCV7… 1. WHO 2007;82:1– WHO 2008;83:373–384 Vaccino Pneumococcico Coniugato (PCV) Vaccino Pneumococcico polisaccaridico (PPV)

5 Despite multiple studies conducted during > 30 years, the efficacy and effectiveness of PPV in children and adults remain poorly defined and the subject of controversy. There is a need for more efficacious conjugate vaccine covering the majority of pneumococcal serotypes that cause serious diseases in older children and adults worldwide and that are responsible for resistance to commonly used antimicrobial drugs WHO supports the ongoing efforts to develop such products WHO position paper on 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine, 2008 PPV-23 WHO Position Paper 5

6 Alcune caratteristiche dei vaccini polisaccaridici I vaccini polisaccaridici non inducono la differenziazione delle cellule B di memoria, ma piuttosto inducono la differenziazione a plasmacellule di lunga durata Memoria funzionale a breve termine I vaccini polisaccaridici inducono lapoptosi di cellule B di memoria pre-esistenti Pollard AJ et al. Nat Rev Immunol 2009;9(3):213–20; Brynjolfsson SF, et al. J Infect Dis 2012;205(3):422–30

7 I vaccini coniugati sono composti da fattori capsulari ai quali viene coniugata una proteina, e inducono: una risposta T dipendente,una risposta T dipendente, una più rapida risposta ai richiamiuna più rapida risposta ai richiami la produzione di IgG ad alta avidità.la produzione di IgG ad alta avidità. Vaccini coniugati 7

8 Coniugazione tra una proteina carrier e il polisaccaride capsulare applicata allo S.pneumoniae S.pneumoniae CRM Corynebacterium diphtheriae CRM Cross-reactive Material (CRM): proteina carrier Polisaccaride capsulare Linker Rivestimento (polisaccaride capsulare) 8

9 9 Effetto di una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di Memoria ad un mese dalla vaccinazione 1 1. Clutterbuck EL et al. JID 2012; PCV7 A 28 gg dalla vaccinazione, si verifica un incremento delle cellule B di memoria in chi ha ricevuto PCV7 PPV Chi ha ricevuto PPV mostra una diminuzione delle cellule B di memoria rispetto ai titoli basali Prima di qualsiasi vaccinazione, l86% dei soggetti presentava un qualche livello basale di CBM secernenti anticorpi verso almeno 1 dei 7 sierotipi, nonostante fossero naive

10 10 Cellule B di memoria Ritornano ai livelli basali in chi ha ricevuto PCV7 Diminuiscono ulteriormente in chi ha ricevuto PPV A 6 mesi dalla vaccinazione, le cellule B di memoria (CBM): Effetto di una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di Memoria a sei mesi dalla vaccinazione 1 1. Clutterbuck EL et al. JID 2012;

11 Iporesponsività PPV Iporesponsività Effetto di PPV sulle cellule B 1 Ogni polisaccaride stimola una cellula B su più recettori Forte attivazione Le cellule T non vengono coinvolte Si formano grandi quantità di plasmacellule Diminuisce il numero di cellule B disponibili PPV A B Liporesponsività indotta da PPV può essere legata al suo elevato contenuto di polisaccaride. I polisaccaridi persistono a lungo in circolo – ciò può portare alla deplezione o esaurimento del pool di cellule B a causa di una stimolazione antigenica cronica Pertanto si avranno meno cellule B disponibili per rispondere a successive stimolazioni antigeniche (vaccinali o naturali)

12 1. Clutterbuck EL et al. JID 2012; Iporesponsività PCV Iporesponsività Effetto di PCV sulle cellule B 1 I polisaccaridi coniugati hanno epitopi meno ripetuti Stimolazione meno forte 1 Accorrono le cellule T per consentire la proliferazione 2 Si formano nuove cellule B di memoria 3 Si formano plasmacellule a lunga persistenza 4 Formazione di plasmacellule dovuta alla sola parte polisaccaridica PCV La formazione di delle B di memoria con PCV può superare liporesponsività espandendo il pool di cellule B disponibili per rispondere a stimolazioni future

13 Riassunto Vaccini Polisaccaridici semplici Attivano le cellule B, ma non la cooperazione con i T helper né una memoria immunologica a lungo termine No vi è produzione di Ac IgG ad alta affinità Limitato impatto sul carriage nasofaringeo Vaccini polisaccaridici coniugati Generano una risposta immune T- cell dipendente ed inducono una memoria immunologica inducono una più forte e più duratura risposta immunologica secondaria con effetto booster nellinfanzia Inducono la produzione di IgG a più alta affinità per lantigene Riducono il carriage nasofaringeo La coniugazione di un polisaccaride ad un carrier proteico trasforma la risposta immune in una T-dipendente, che ha il vantaggio di generare anticorpi a più alta affinità per lantigene, memoria immunologica e una risposta tipo booster ad una successiva dose di vaccino 1 In generale… Lazarus R, et al. Clin Infect Dis 2011;52(6):

14 Composizione dei vaccini pneumococcici coniugati 7-valente e 13-valente PCV13 Carrier: CRM B9V1418C19F23F157F36A19A PCV7 Carrier: CRM B9V1418C19F23F

15 Vaccino pneumococcico coniugato PCV13 Il vaccino coniugato 13 valente è indicato nellimmunizzazione attiva per la prevenzione di: patologia invasiva, polmonite e otite media acuta causate da Streptococcus pneumoniae in neonati, bambini e adolescenti di età compresa tra 6 settimane e 17 anni patologia invasiva causata da Streptococcus pneumoniae in adulti di 18 anni di età e oltre Negli adulti è sufficiente somministrare una dose singola di vaccino 15

16 Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale – Calendario delle vaccinazioni offerte attivamente a tutta la popolazione VaccinoNascita 3° mese 5° mese 6° mese 11° mese 13° mese 15° mese 5-6 anni anni >65 anni Ogni 10 anni DTPa DTPa 1 dTpa dT 2 IPV HBVHBV 3 HBV Hib MPR MPR 4 PCV Men C Men C 5 HPV HPV 6 (3 dosi) Influenza Varicella Var 7 (2 dosi)

17 2007, incidenza IPD in bambini <5 anni (ABCs, 10 Stati, Usa): del 76% dallintroduzione di PCV7 Più elevata in bambini <12 mesi (40,4 x ) e tra mesi (31,2 x ) Diminuisce in bambini tra mesi per ogni anno addizionale di età CDC. Invasive pneumococcal disease in children 5 years after conjugate vaccine introduction-eight states, MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008;57(6): Impatto del Vaccino Pneumococcico Coniugato 7– valente (PCV7) sulla IPD - USA Variazione nei tassi di incidenza* di IPD in bambini <5 anni prima e dopo lintroduzione di PCV7, per età e anno (ABC surveillance, 8 Stati, , USA) CDC. Invasive pneumococcal disease in children 5 years after Invasive pneumococcal disease in young children before licensure of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine - United States, MMWR Morb Mortal Wkly Rep Mar 12;59(9):253-7.

18 18 Impatto di PCV7 sulla ospedalizzazione dovuta a polmonite (Liguria, Italia) Durando P, et al. Vaccine. 2009;27: Periodo pre- immunizzazione Periodo post- immunizzazione 64,22 (58,4-70,46) 54,44 (49,21-60) Polmonite per ogni causa Percentuale di ospedalizzazione/ persone-anni Statistical analyses by 2-tailed unpaired t test. p<0,05 In seguito allampio uso di PCV7 (copertura infantile: 43% in 2003, 83% in 2004), le ospedalizzazioni per polmonite per ogni causa e polmonite pneumococcica si sono ridotte del 15,2% e 70,5%, rispettivamente Riduzione 15,2% Percentuale di ospedalizzazione/ persone-anni 1,91 (1,07-3,27) 0,56 (0,18-1,36) Polmonite pneumococcica Riduzione 70,5% Percentuali di ospedalizzazione tra bambini di età 0-24 mesi, prima ( , N=33.946) e dopo ( , N=35.452) PCV7

19 Potenziale copertura di PCV7 e PCV13 sulle patologie invasive da pneumococco nei bambini Italiani PCV-7 PCV-13 Fonte: Azzari C, et al

20 % di copertura Età (anni) Potenziale copertura ottenibile con vaccino coniugato 13-valente a diverse età % dati Azzari, Moriondo, Resti 2013 < 2011 > 2011

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22 Impatto di PCV13 sulla IPD – Alaska (USA) Bruce, M, et al., ISPPD p<0.001 Incidenza di IPD in bambini <5 anni (tutti i sierotipi e sierotipi PCV13), vs , Alaska (Usa) CV: 94,8%

23 23 In Massachussetts nel periodo il numero dei casi totali di IPD e quello delle forme dovute ai sierotipi 7F e 19A si è drasticamente ridotto, mentre non è stato segnalato alcun caso di IPD dovuto a sierotipi non inclusi in PCV13 Impatto di PCV13 sulla IPD – Massachusetts (USA) Yildirim, A, et al., ISPPD 2012.

24 Miller E, Andrews NJ, Waight PA, Slack MP, George RC. Effectiveness of the new serotypes in the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. Vaccine. 2011;29(49): Impatto di PCV13 su IPD – UK Health Protection Agency (HPA) National Surveillance Cumulative number of cases of IPD in children <2 years of age by serotype and epidemiological year July to June 2006/2007 to 2010/2011 – Serotype 7F

25 Impatto di PCV13 su IPD – UK Health Protection Agency (HPA) National Surveillance Miller E, Andrews NJ, Waight PA, Slack MP, George RC. Effectiveness of the new serotypes in the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. Vaccine. 2011;29(49): Cumulative number of cases of IPD in children <2 years of age by serotype and epidemiological year July to June 2006/2007 to 2010/2011 – Serotype 19A

26 Impatto di PCVs sulla IPD – Santiago de Compostela Area (Spain) Pardo-Sanchez, F, et al., ESPID Ricoveri per IPD in bambini <15 anni dal al , Santiago de Compostela Area (Spain)

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28 Studio randomizzato in doppio cieco: Bambini sani randomizzati per ricevere PCV13 (n=932) o PCV7 (n=934) alle età di 2, 4, 6, 12 mesi 8 tamponi nasofaringei raccolti tra 2 e 24 mesi Outcome: riduzione della prevalenza di nuove colonizzazioni tra 7 e 24 mesi (PCV13 vs PCV7) Risultati: Riduzione significativa colonizzazioni da sierotipi 6A/C o 19A raggruppati (RR: 0.56; 95% CI: ) Riduzione significativa colonizzazioni da sierotipi aggiuntivi in PCV13 raggruppati (RR: 0.57; 95% CI: ) Impatto di PCV13 sul carriage – Israele Dagan, R et al, ISPPD Introduzione PCV13: Novembre 2010

29 Impatto di PCV13 sul carriage – France

30 Qualè la situazione attuale della vaccinazione anti-pneumococcica nelladulto?

31 Una situazione eterogenea nei Paesi UE riguardo alla vaccinazione delladulto e relative coperture I finanziamenti seguono processi specifici e differenti in ciascuno dei 16 Paesi considerati

32 PCV13 in 29 differenti raccomandazioni e/o tipi di offerta per gli adulti in Europa Occidentale Reimbursed AND recommended– National Reimbursed AND recommended– Regional Reimbursed NOT recommended– National Recommended Not Reimbursed – National Recommended Not Reimbursed – Regional Finland National, high risk (>5 years) Finland National, high risk (>5 years) Netherlands National (asplenic adults) Netherlands National (asplenic adults) Austria National (50+ years) Austria National (50+ years) France National (high risk) France National (high risk) REIMBURSED NOT REIMBURSED Switzerland* Asplenic Switzerland* Asplenic Exception: Saxony with SIKO recommendation (Saxonian immunization body); *Not registered for adults Sweden Stockholm region (5+ years; high risk) Sweden Stockholm region (5+ years; high risk) Spain National high risk 3 regions broader risk (50+ years) Spain National high risk 3 regions broader risk (50+ years) Greece National (50+ years) Greece National (50+ years) Germany National 60+ and 50+ at risk Germany National 60+ and 50+ at risk Norway National (HIV and asplenic; any age) Norway National (HIV and asplenic; any age) Italy 13 Regions (Generally any age at risk and/or 50+ at risk and/or 65+) Italy 13 Regions (Generally any age at risk and/or 50+ at risk and/or 65+) Denmark National (at risk) Denmark National (at risk)

33 PCV13 nelle linee guida per gli adulti emanate da Società Scientifiche in Europa Occidentale France – CEREDIH 1 Immunocompromised France – CEREDIH 1 Immunocompromised Spain – SEMPSPH 2 Renal failure & dialysis Spain – SEMPSPH 2 Renal failure & dialysis Spain – SEMPSPH 2 Immunocompromised Spain – SEMPSPH 2 Immunocompromised Spain – SEPAR 3 Smokers Spain – SEPAR 3 Smokers Finland – Rheum Society Age and risk based Italy – SIMER 6 Respiratory Italy – SIMER 6 Respiratory Italy – FIMP 7, SITI 8, SIMG 9 All ages calendar Italy – FIMP 7, SITI 8, SIMG 9 All ages calendar Germany – RKI 4 & DGHO 5 Asplenic Germany – RKI 4 & DGHO 5 Asplenic 1.CEREDIH National reference centre for Immune deficit 2.SEMPSPH Spanish society of preventive medicine and public health and hygiene 3.SEPAR Smoking working group of the Spanish Pulmonologist Society 4.RKI Robert Koch Institute 5.DGHO German Society for Hematology and Oncology 6.SIMER – Respiratory societies 7.FIMP Pediatricians 8.SITI Public Health 9.SIMG GP Society

34 Prima implementazione della vaccinazione con vaccini coniugati per tutte le età

35 Lo stato attuale della vaccinazione pneumococcica coniugata negli adulti in Italia Gratuità per 3 coorti+ obiettivo copertura Gratuità per 1 coorte di età & 50+ a rischio ASL programma risk based 5 ASL programma risk based ASL programma risk based Risk Gratuità per tutti i naive over65 Cohort NA1 – GPs network Gratuità per tutti i naive over65 Gratuità per 5 coorti di età Risk Gratuità per tutti i naive over65

36 Strategie per età vs strategia basata su appartenenza a gruppo a rischio

37 Rete o canna da pesca? > 65 anni < 65 anni M. Faccini

38 Come promuovere una vaccinazione agli adulti Due modelli a confronto: offerta di tipo universale, basata sulletà offerta di tipo individuale, basata sul rischio M. Faccini

39 Lesperienza nei bambini Copertura vaccinale 2003 – Pneumococco Bambini a rischio6,3 %48% Tutti i bambini2,7 %55% Influenza Bambini a rischio7,9 %2,4 % Tutti i bambini1,5 %1,6 % Fonte: Indagine ICONA M. Faccini

40 Perchè le strategie risk-based falliscono? Paolo Bonanni, Department of Public Health University of Florence, Italy, presentation on The Value of Age-Based Vaccination Strategies at the EVM Satellite Symposium on Improving the Effectiveness of Seasonal Influenza Vaccination: Age or Risk Based Strategies? Vilamoura (Portugal),15 September ESWI Third European influenza Conference Difficoltà di intercettare correttamente i soggetti a rischio per i quali la vaccinazione è indicata, indipendentemente dalletà, derivandone una copertura vaccinale insoddisfacente e una persistente fascia di popolazione suscettibile allinfezione Necessità di identificare i soggetti con le specifiche malattie (registri malattia?) Necessità di contattare i soggetti – spesso seguiti dallo specialista e meno dal MMG Necessità di conoscere i vaccini e le loro indicazioni nel dettaglio (corsi ECM specifici per MMG, pediatri e specialisti) Necessità di assegnare la responsabilità della vaccinazione e della registrazione a diverse professionalità

41 Paolo Bonanni, Department of Public Health University of Florence, Italy, presentation on The Value of Age-Based Vaccination Strategies at the EVM Satellite Symposium on Improving the Effectiveness of Seasonal Influenza Vaccination: Age or Risk Based Strategies? Vilamoura (Portugal),15 September ESWI Third European influenza Conference Possibilità di incontrare unampia fetta di popolazione, vulnerabile e suscettibile allinfluenza, attraverso una raccomandazione unica che tenga conto esclusivamente delletà Tra i soggetti fragili, la popolazione anziana rappresenta una fascia di popolazione in progressivo aumento (invecchiamento globale della popolazione). Laumento di età si associa, pertanto, a una serie di fattori di rischio (malattie cardiocircolatorie, COPD, malattie renali, ecc …) Accesso più facile per i gruppi target (indipendentemente dalla loro condizione clinica) Somministrazione di tutti i vaccini con le infrastrutture già esistenti Maggiore protezione della popolazione con un impatto indiretto positivo anche sui soggetti non immunizzati Le strategie age-based possono rivelarsi efficaci

42 Raccomandazioni a confronto EtàCondizioni di rischio Facilità di accesso al gruppo targetSoggetti ad alto-rischio spesso non raggiungibili (anche per svantaggi sociali); molti pazienti a rischio sono persi al follow-up Infrastrutture già esistenti per la somministrazione di vaccini Le raccomandazioni per rischio possono non coprire tutte le possibili situazioni Creazione di una potenziale protezione di comunità (Herd effect) La responsabilità organizzativa coinvolge differenti professionalità In generale, raggiungimento di livelli più alti di copertura immunitaria

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44 Modello di popolazione Lintera popolazione è studiata per 5 anni Strategie di vaccinazione con PCV13 vs no vaccinazione Età della coorte (anni) Coorti vaccinate dopo 5 anni 1 coorte/anno655 2 coorti/anno65 e coorti/anno65, 70 e Strategia sequenziale PCV13+PPV23 (dopo un anno) Orizzonte temporale: 5 anni Popolazione in studio: popolazione italiana 65 anni Prospettiva del SSN Budget Impact model Budget Impact model

45 Caratteristiche del modello Modello di popolazione Orizzonte temporale di analisi: 5 anni Popolazione in studio: popolazione italiana 65 anni Prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (pagante) Leffetto immunità di gregge e il replacement sierotipico non sono stati inclusi nel modello I dati di efficacia sono stati calcolati sulla base dei risultati disponibili nella popolazione pediatrica (verifica con dati dello studio CAPiTA quando disponibili).

46 Risultati: casi evitati, mortalità e relativi tassi di riduzione Adozione del programma vaccinale per un intervallo di 5 anni vs lo scenario di nessuna vaccinazione Boccalini S, et al. Human Vaccin Immunother 2013; 9(3)

47 Risultati: investimento e costi evitati In Italia, un programma vaccinale per età nella popolazione >65 aa., si dimostra costo efficace nella prospettiva del Sistema Sanitario I costi per QALY variano da 17,000 a 22,000 EURO Boccalini S, et al. Human Vaccin Immunother 2013; 9(3) Come conseguenza della quota di patologia evitabile con luso di PCV13, un programma vaccinale per età produce risparmi variabili da 7 a 19 milioni di Euro

48 Evidenze: costi cumulativi netti per QALY La vaccinazione anti-pneumococcica con PCV13 risulta economicamente giustificata già durante il secondo anno di immunizzazione, indipendentemente dalla strategia adottata Boccalini S, et al. Human Vaccin Immunother 2013; 9(3)

49 Analisi della sensibilità La vaccinazione anti-pneumococcica con PCV13 risulta economicamente giustificata anche variando simultaneamente tutti i principali parametri clinici e di efficacia vaccinale Boccalini S, et al. Human Vaccin Immunother 2013; 9(3)

50 Modello di coorte La coorte è seguita per tutta la vita Cost-effectiveness Analysis Cost-effectiveness Analysis Orizzonte temporale: 20 anni (fino allaspettativa di vita di 85 anni) La morte naturale è inclusa nel modello Prospettiva del SSN Strategie di vaccinazione con PCV13 vs no vaccinazione Età della coorte (anni) 1 coorte65 2 coorti65 e 70 3 coorti65, 70 e 75 + Strategia sequenziale PCV13+PPV23 (dopo un anno)

51 Caratteristiche del modello Modello di coorte Orizzonte temporale: fino a 85 anni di vita (in base allaspettativa di vita) Coorti: populazione italiana 65 anni 70 anni 75 anni Le sequelae da IPD non sono state incluse nel modello (rare) La morte naturale è inclusa nel modello Leffetto immunità di gregge e il replacement serotipico non sono stati inclusi nel modello Boccalini S, Bonanni P., Bechini A et al. – dati non pubblicati

52 Risultati clinici ed economici (impatto su CAP e IPD) PCV131 coorte2 coorti3 coorti Casi evitati Decessi evitati Costi clinici evitati Costo della vaccinazione Costo netto della vaccinazione Costo/ QALY PCV13 + PPV231 coorte2 coorti3 coorti Casi evitati Decessi evitati Costi clinici evitati Costo della vaccinazione Costo netto della vaccinazione Costo/ QALY Boccalini S, Bonanni P., Bechini A et al. – dati non pubblicati

53 Costi netti cumulativi per QALY Boccalini S, Bonanni P., Bechini A et al. – dati non pubblicati

54 Conclusioni Finalmente il vaccino PCV13 è approvato per tutte le età, risolvendo definitivamente il problema dellutilizzo off label La vaccinazione è un aspetto chiave nella prevenzione della patologia pneumococcica Il vaccino PCV è attualmente previsto in 90 programmi vaccinali nel mondo Tuttavia, le raccomandazioni e le strategie differiscono nei vari Paesi Europei Le attese per il PCV13 nella estesa fascia di popolazione (adulti >50 aa, bambini ed adolescenti) sono basate sullesperienza dellefficacia di PCV7 prima e PCV13 poi in età pediatrica Anche le prime evidenze del PCV13 in pediatria suggeriscono un impatto significativo sullincidenza di IPD Si può stimare che il PCV13 risulti costo-efficace anche nella popolazione adulta, dal punto di vista del Sistema Sanitario Un primo modello farmaco-economico in Italia suggerisce che la vaccinazione per età con PCV13 sia costo-efficace

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