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Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita in Traumatologia G.M. Calori Biella, 5 Giugno 2009 ISTITUTO ORTOPEDICO G. PINI UNIVERSITA.

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1 Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita in Traumatologia G.M. Calori Biella, 5 Giugno 2009 ISTITUTO ORTOPEDICO G. PINI UNIVERSITA DEGLI STUDI DI MILANO

2 Clinical Evidence vs Clinical Experience Levels of evidence Levels of evidence PRCT (14%) PRCT (14%) Cohort studies (20%) Cohort studies (20%) Case control (10%) Case control (10%) Retrospective case series (56%) Retrospective case series (56%) Experience/Opinion (0%) Experience/Opinion (0%) G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

3 Bone: Formation by Autoinduction. Science Nov 12;150(698): Dott. Marshall R. Urist Bone: Formation by Autoinduction. Science Nov 12;150(698): G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

4 Is the ability to stimulate bone tissue formation in a non-bone site and can be distinguished in: 1) CELL-MEDIATED 2) GF-MEDIATED 2) GF-MEDIATED OSTEOINDUCTION G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

5 In cell-mediated osteogenesis cell precursors are harvested from bone marrow, concentrated and grafted OSTEOINDUCTIONCELL-MEDIATED G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

6 In GF-mediated osteoinduction growth factors stimulate resident mesenchimal cells to differentiate in a chondro and osteblastic lineage OSTEOINDUCTIONGF-MEDIATED G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

7 TGF-ß (1-5) and BMPs (1-16) belong to a family of proteins with similar amino-acidic sequences called TGF-ß superfamily They are the main regulators of osteoblastic feedback GROWTH FACTORS G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

8 TGF-ß controls the repairing process throughtout deposition of extracellular matrix with a mitogenic and chemotactic action Joyce ME et al. J Cell Biol 110: , 1990 Noda M, Camilliere JJ. Endocrinology 124: , 1989 GROWTH FACTORS TGF- ß G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

9 Concentration of TGF- ß in bone tissue and in platelets is 100 times greater than in the other tissues Joyce ME et al. J Cell Biol 110: , 1990 Noda M, Camilliere JJ. Endocrinology 124: , 1989 GROWTH FACTORS TGF- ß G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

10 GROWTH FACTORS PDGF BMP-7 Osteonectin BDGF Collagen type I Vitamin D sialoprotein Osteocalcin Mesenchymal stem cell Osteo- progenitor cell Pre-osteoblastTransition- osteoblast Secreting osteoblast Osteozytic osteoblast Osteocyte IGF-I / IGF-II aFGF / bFGF TGF-B1 / TGF-B2 LIF BMP-2 / BMP-3 Growth Factors have a combined, sequencial and stadium-specific action G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

11 GROWTH FACTORS Mohan S, Baylink DJ. Clin Orthop 263:30-48, 1991 Mesenchimal stem cell Cellula osteoprogenitrice Osteoblast ProliferativeeffectDifferentiative effect effect TGF-ß IGF PDGF FGF BMP TGF-ß BMP G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

12 The meeting between biotechnologies and the muscoloscheletal system involves many fields: scaffolds for bone defects treatment scaffolds for bone defects treatment scaffolds for cartilage defects treatment scaffolds for cartilage defects treatment synthetic growth factors synthetic growth factors platelets concentration systems platelets concentration systems marrow inhaled concentration and adsorbment systems marrow inhaled concentration and adsorbment systems stem cells in vitro expansion systems (?) stem cells in vitro expansion systems (?) G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

13 The meeting between biotechnologies and the muscoloscheletal system involves many fields: scaffolds for bone defects treatment scaffolds for bone defects treatment scaffolds for cartilage defects treatment scaffolds for cartilage defects treatment synthetic growth factors synthetic growth factors platelets concentration systems platelets concentration systems marrow inhaled concentration and adsorbment systems marrow inhaled concentration and adsorbment systems stem cells in vitro expansion systems (?) stem cells in vitro expansion systems (?) G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

14 BMP genes identified BMP genes identified Sampath & Reddi Sampath & Reddi Commercial rights to molecules established Commercial rights to molecules established –Creative Biomolecules (later Stryker Orthobiologics) get OP1 (BMP-7) for bone –Wyeth get BMP-2 for bone Both Boston - based Companies Both Boston - based Companies G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

15 Many BMPs are recognised (?up to 40) Many BMPs are recognised (?up to 40) Related by cysteine knot structure Related by cysteine knot structure High amino acid sequence homology High amino acid sequence homology Share property of producing bone in non-osseous sites Share property of producing bone in non-osseous sites Genes found on different chromosomes Genes found on different chromosomes Little difference between species (so human molecules can ligitimately and effectively be used on different lab animals) Little difference between species (so human molecules can ligitimately and effectively be used on different lab animals) All members of TGFbeta superfamily of proteins All members of TGFbeta superfamily of proteins G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

16 Human genome identified Human genome identified Plasmids manufactured containing gene sequences for BMPs Plasmids manufactured containing gene sequences for BMPs Development of technology to produce rhBMP in cultured CHO cells Development of technology to produce rhBMP in cultured CHO cells G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

17 present Animal and human studies Animal and human studies Large scale commercial production Large scale commercial production Commercial licences granted Commercial licences granted –rhBMP7 (OP1/ Osigraft) for long-bone non-union –rhBMP2 (Inductos) for open fractures of the tibia –rhBMP2 (Infuse) for spinal fusion G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

18 Animal Studies since 2001 Salkeld, Cook et al 2001 – dog ulna defect Salkeld, Cook et al 2001 – dog ulna defect Mizumoto et al 2003– augmented callotasis with BMP7 Mizumoto et al 2003– augmented callotasis with BMP7 Cook et al 2003– improved cartilage repair in dogs Cook et al 2003– improved cartilage repair in dogs Improved tendon integration Improved tendon integration Dose ranging studies Dose ranging studies Seeherman (Wyeth – BMP2) – acceleration of fracture healing Seeherman (Wyeth – BMP2) – acceleration of fracture healing Blokhuis – (BMP7) acceleration of fracture healing Blokhuis – (BMP7) acceleration of fracture healing Saito et al 2006 (BMP-2) - repair rabbit radial bone defect – 2009 induced periodontal regeneration in dogs Saito et al 2006 (BMP-2) - repair rabbit radial bone defect – 2009 induced periodontal regeneration in dogs G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

19 Animal Studies since 2001 Salkeld, Cook et al 2001 – dog ulna defect Salkeld, Cook et al 2001 – dog ulna defect Mizumoto et al 2003– augmented callotasis with BMP7 Mizumoto et al 2003– augmented callotasis with BMP7 Cook et al 2003– improved cartilage repair in dogs Cook et al 2003– improved cartilage repair in dogs Improved tendon integration Improved tendon integration Dose ranging studies Dose ranging studies Seeherman (Wyeth – BMP2) – acceleration of fracture healing Seeherman (Wyeth – BMP2) – acceleration of fracture healing Blokhuis – (BMP7) acceleration of fracture healing Blokhuis – (BMP7) acceleration of fracture healing Saito et al 2006 (BMP-2) - repair rabbit radial bone defect – 2009 induced periodontal regeneration in dogs Saito et al 2006 (BMP-2) - repair rabbit radial bone defect – 2009 induced periodontal regeneration in dogs G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

20 Repair of Articular Cartilage Defects with Osteogenic Protein-1 (BMP-7) in Dogs – Cook et al After 6 weeks OP-1 Control G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

21 Repair of Articular Cartilage Defects with Osteogenic Protein-1 (BMP-7) in Dogs After 52 weeks OP-1Control G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

22 Human Studies for Trauma Friedlaender 2001 Friedlaender 2001 BESTT 2003 BESTT 2003 Australian Limb Salvage Series Australian Limb Salvage Series Others - ongoing Others - ongoing G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

23 BMP-7 in Non Union - Friedlander et al. JBJS (Am) 2001;83 Suppl 1(Pt1):s JBJS (Am) 2001;83 Suppl 1(Pt1):s »PRCT (Part blinded, multi-center) »124 Tibial Non unions Excluded: Unreliable, Infected, envelope problems etc Excluded: Unreliable, Infected, envelope problems etc 2 groups 2 groups –Autograft + IM Nail (Control) –BMP-7 + IM nail G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

24 Summary of Safety*: *Friedlaender et. al, JBJS, Vol. 83-A, No. 4, April G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

25 Friedlander results More atrophic (p=0.048) in OP-1 (randomisation) More atrophic (p=0.048) in OP-1 (randomisation) Comparable union rates at 9 months Comparable union rates at 9 months Concluded BMP-7 comparable to autograft Concluded BMP-7 comparable to autograft 20% chronic donor pain in autograft group 20% chronic donor pain in autograft group Osteomyelitis higher in control group Osteomyelitis higher in control group –(21% vs 3%) p=0.002 Potential Criticisms: Potential Criticisms: –1/3 loss to follow up at 2 years –Heterogenous group (50% prev IMN, 40% prev autograft) –Non stratified G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

26 Evidence for BMPs in Acute Fracture Care G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

27 BMP-2 Evaluation in Surgery for Tibial Trauma Trial (BESTT) - Govender et al »BMP-2 for treatment of Open Tibial fractures: PRCT (450 Patients) JBJS(A) A(12): JBJS(A) A(12): centres, 11 countries 49 centres, 11 countries 450 Patients, Stratified (1, 2 and 3A) and (3B) 450 Patients, Stratified (1, 2 and 3A) and (3B) Excluded patients in whom bone grafting anticipated Excluded patients in whom bone grafting anticipated 3 groups 3 groups –IM Nailing –Low concentration BMP-2 (0.75mg/ml) –High concentration BMP-2 (1.5mg/ml) »Outcome measure 2y intervention within 12 months due to delayed or non union. 2y intervention within 12 months due to delayed or non union. G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

28 3B Open Tibia Subgroup No significant difference % reamed and unreamed (p=0.14) No significant difference % reamed and unreamed (p=0.14) Outcome measures : Outcome measures : »Need for bone graft Control 13/65 (20%) Control 13/65 (20%) BMP-2 1/66 (2%) p0.0005, relative risk reduction 90% BMP-2 1/66 (2%) p0.0005, relative risk reduction 90% »Invasive secondary procedures Control 18/65 (28%) Control 18/65 (28%) BMP-2 6/66 (9%) p=0.0065, relative risk reduction 68% BMP-2 6/66 (9%) p=0.0065, relative risk reduction 68% »Infection Control 26/65 (40%) Control 26/65 (40%) BMP-2 13/66 (21%) p=0.02, relative risk reduction 48% BMP-2 13/66 (21%) p=0.02, relative risk reduction 48% »Faster clinical healing 95 v 126 days in BMP-2 group G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

29 * BESTT Study Group 6 weeks 14 weeks Results G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita 26 weeks 52 weeks

30 Son of BESTT - Swiontowski et al rhBMP-2 in open tibial fractures. A subgroup analysis of data combined from two prospective randomized studies. rhBMP-2 in open tibial fractures. A subgroup analysis of data combined from two prospective randomized studies. J Bone Joint Surg Am Jun;88(6): J Bone Joint Surg Am Jun;88(6): –450 BESTT patients plus 60 US centre patients –Sub group analysis »3A/3B fractures (n=131) »Reamed Nailing (n=113) –Only analysed 1.5mg/ml (High dose/concentration) treatment group –Trial not set up or powered for subgroup analysis –Trial not set up or powered for subgroup analysis. G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

31 Results BESTT Secondary Intervention Secondary Intervention –Control 46% –0.75mg/ml BMP-2 37% –1.5mg/ml BMP-2 26% »dose/response relationship (p=0.0004) »44% reduction in 2y intervention between Control and High dose Greater overall success in BMP groups esp High Greater overall success in BMP groups esp High –Faster wound healing at 6/52 p=0.001 –More healed P= –Faster Healing P=0.002 –Lower infection in severe fractures (3B) in BMP groups. P=0.02 G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

32 BMP-2 + Allograft vs AICBG - Jones et al rhBMP-2 and allograft compared with Autogenous bone graft for reconstruction of diaphyseal tibial fractures with cortical defects. (BESTT ALL) Study Group 2006 JBJS (A)July 2006 rhBMP-2 and allograft compared with Autogenous bone graft for reconstruction of diaphyseal tibial fractures with cortical defects. (BESTT ALL) Study Group 2006 JBJS (A)July 2006 –RCT N=30 (2/3 IM nail), (1/3 Ex fix) »2 Groups of Secondary autologous graft at 6-12 weeks 15 Secondary autologous graft at 6-12 weeks 15 Allograft chips with BMP-2 15 Allograft chips with BMP-2 »1-7cm defects, 20% drop out rate/loss to follow up,15% violated protocol (LISS 2/IMN 1) or Demineralised Bone Matrix (1) – Success rate in BMP-2 87%, Control 67%. »(p>0.05) »13% of failures in control were broken cross screws! – Suggested equivalence of Auto vs Allo+BMP-2 G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

33 Healing of Fresh tibial fractures with OP-1 a preliminary report. Acta Biomed Ateneo Parmenese 2002;73: Healing of Fresh tibial fractures with OP-1 a preliminary report. Acta Biomed Ateneo Parmenese 2002;73: –Ex fix +BMP-7 vs Ex fix + Autologous graft –2 randomised groups »BMP-7 (n=7) control (n=7). –No statistical difference »They all healed! »Involved opening closed fractures »Undersized study BMP-7 in Tibial fractures – Maniscalco et al G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

34 BMP-7 on healing of open tibial fractures results of multicenter PRCT OTA 2002, AAOS 2003 BMP-7 on healing of open tibial fractures results of multicenter PRCT OTA 2002, AAOS 2003 N=62 per group N=62 per group Favoured early weight bearing in BMP-7 group Favoured early weight bearing in BMP-7 group Less pain with activity P=0.04 Less pain with activity P=0.04 Reduced secondary intervention in BMP-7 group (13% vs 27%) p=0.02 Reduced secondary intervention in BMP-7 group (13% vs 27%) p=0.02 BMP-7 in Open Tibial Fractures – McKee et al G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

35 rhBMP-7 accelerates the healing in distal tibial fractures treated by external fixation. JBJS Br 2007 Feb 89(2): rhBMP-7 accelerates the healing in distal tibial fractures treated by external fixation. JBJS Br 2007 Feb 89(2): –20 in each group, –case control study –Faster healing p<0.03 –Faster return to work p<0.018 –Shorter time in external fixator p<0.037 –Lower secondary intervention in BMP-7 group »10% vs 35% –CONCLUDED BMP-7 ACCELERATES ACUTE FRACTURE UNION BMP-7 in Distal Tibial Fractures + EF – Ristinemi et al G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

36 Spinal Fusion Evidence G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

37 12 RCTs of BMPs in Spinal Fusion 9 USA, 1 Sweden,1 Canada, 1 Japan/USA 9 USA, 1 Sweden,1 Canada, 1 Japan/USA Ecosse 1 France 0 (Full Time) Ecosse 1 France 0 (Full Time) 4 Anterior, 7 Posterolateral, 1 Neck. 4 Anterior, 7 Posterolateral, 1 Neck. BMP-2 n=631 BMP-2 n=631 –More effective than autograft for radiographic fusion p<0.05 –95% vs 89% Burkus 2002 –99% vs 76% in Burkus 2005 BMP-7 n=56 BMP-7 n=56 –No significant difference to autograft in fusion G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

38 Australian Limb Salvage 163 cases 163 cases FU 15 mo ave. FU 15 mo ave. Heterogeneous group – OP1 + AutoG, AlloG, Fillers. OP1 alone: 36 cases. Heterogeneous group – OP1 + AutoG, AlloG, Fillers. OP1 alone: 36 cases. 40 had previous AutoG. 40 had previous AutoG. 39 failures overall 39 failures overall 30% failure for non union group (28/113) 30% failure for non union group (28/113) G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

39 Bone loss - THA revision G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

40 July Impaction grafting review G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

41 July Impaction grafting review G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

42 GFs vs infection G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

43 July 2006 – Chen et al G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

44 July 2006 – Chen et al Conclusions G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

45 PRP is a source of aspecific autologous GFs able to stimulate the repairing process in the application site. It has the same effects of the haematoma, empowered by high concentration of trombocites. PRP G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

46 Throughout centrifugation PRP is divided from the other blood fractions Red blood cell PRP (Platelet Rich Plasma) PPP (Platelet Poor Plasma) PRP G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

47 Activated platelets degranulate and release various GF and cytokines: Platelet Derived Growth FactorPDGF-ßß PDGF-aa PDGF-aaPDGF-aß Transforming Growth Factor betaTGF-ß1 TGF-ß2 Vascular Endothelial Growth FactorVEGF Epithelial Growth FactorEGF Insuline Growth FactorIGF1-2 PRP G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

48 PRP Platelet Derived Growth Factor PDGF-ßß PDGF-aa PDGF-aa PDGF-aß PDGF-aß Transforming Growth Factor beta TGF-ß1 TGF-ß2 TGF-ß2 Vascular Endothelial Growth Factor VEGF Epithelial Growth Factor EGF Insuline Growth Factor IGF1-2 INDUCEOSTEOGENESIS Activated platelets degranulate and release various GF and cytokines: G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

49 Platelet Derived Growth Factor PDGF-ßß PDGF-aa PDGF-aß Transforming Growth Factor beta TGF-ß1 TGF-ß2 Vascular Endothelial Growth Factor VEGF Epithelial Growth Factor EGF Insuline Growth Factor IGF1-2 INDUCESANGIOGENESIS PRP Activated platelets degranulate and release various GF and cytokines: G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

50

51 Bae et al.Spine ;31: DBM G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

52 WHAT GFs ? BMP-2 BMP-2 PRP PRP BMP-7 BMP-7 G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

53 WHAT GFs ? BMP-2 BMP-2 PRP PRP BMP-7 BMP-7 G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

54 Mesenchimal cells Mesenchimal cells, in presence of BMP-2 only (not charachterized by a powerful mitogenic effect), differentiate but not multiply Osteoblast Osteoblasts Mesenchimal cells in presence of DBM (BMP + TGF- and other GFs) differentiate and multiply themselves WHAT GFs ? G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

55 WHAT GFs ? BMP-2 BMP-2 PRP PRP BMP-7 BMP-7 G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

56 It does not exist any controlled randomised study pro PRP. Its efficacy, based on shared phisyopathologic remarks, has to be demonstrated in the muscoloscheletal field. PRP G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

57 PRP =osteopromotive agent PRP = osteopromotive agent mitogenesis It promotes the cellular division (mitogenesis) Not specific for the bone cell Not specific for the bone cell Only partially involved in the cascade of events that leads to bone neoformation and that follows the osteoblast differentiation Unable to induce by the bone neoformation Unable to induce by the bone neoformation Unable to promote the differentiation of stromal cells Unable to promote the differentiation of stromal cells Tissue Engineering Tools Tissue-Engineering: PRP G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

58 WHAT GFs ? BMP-2 BMP-2 PRP PRP BMP-7 BMP-7 G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

59 It stimulates bone neoformation It stimulates bone neoformation BMP-7 = osteoinductive agent Tissue Engineering Tools Tissue-Engineering: BMP-7 Urist MR. Science 159: , 1965 Wozney JM. Mol Reprod Devel 32: , 1992 Chen D. Growth Factors 22(4):233, 2004 Chaudhary LR. Bone 34(3):402, 2004 BMP are the only growtgh factors with a recognized ability to induce the differentiation of of osteoprogenitor cells in a pre- chondroblastic and pre-osteoblastic lineage BMP are the only growtgh factors with a recognized ability to induce the differentiation of of osteoprogenitor cells in a pre- chondroblastic and pre-osteoblastic lineage G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

60 Only recombinant BMPs have level A grade of raccomandation according EBM criteria G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

61 End-point: evaluation of osteoinduction in rats G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita PRP vs BMP-7

62 Bone formation after 50gg of 20mm 3 at Bio0ss or + 20 mm 3 at rib 10 µl of rhBMP-7 or 20 µl PRP G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

63 ISTITUTO ORTOPEDICO G. PINI UNIVERSITA DEGLI STUDI DI MILANO G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

64 STUDY PURPOSE Compare the efficacyBMP-7PRP Compare the efficacy of BMP-7 and PRP as bone stimulating agents in the treatment of NU alternative to autograft Establish a real alternative to autograft, golden standard for this treatment G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

65 When in the atrophic non-union there was a bone loss that needed a scaffold to correct the deformity This gap was classified in 3 groups: Group A: gap < 1 cm 55 patients (45.83%) Group B: gap from 1 to 3 cm 47 patients (39.16%) Group C: gap > 3 cm 18 patients (15.0%) G.M. CALORI Lutilizzo dei fattori di crescita nelle Pseudoartrosi

66 RESULTS

67 12/60 (20%)4/60 (6,6%) Re-interventions *2 21/60 (35%)23/60 (38,3%)Previous autografts 19/60 (31,7%)8/60 (13,4 %) Failures *1 4±0,613,5±0,48Clinical Healing time (months)- mean ± SD 41/60 ( 68,3%)52/60 (86,6%) Clinical Healing rate *1 9±0,528±0,48RX Healing time ( months ) - mean ± SD 41/60 ( 68,3%)52/60 (86,6%) RX Healing rate *1 48/60 (80 %)40/60 (66,6%)Synthesis Change 2,8±0,742,6±0,62N° Praevius surgery - mean ± SD 19,4±1,4520,2±1,34NU duration (months) - mean ± SD 19 Tibia 8 Femur 16 Humerus 8 Ulna 9 Radius 15 Tibia 10 Femur 15 Humerus 12 Ulna 8 Radius Site NU 42,5±1,7646,4±1,98Age (y) mean ± SD 60 N evaluable patients (9 months Follow up)PRP rh BMP-7 *1 test = 5.78 with 1 degree of freedom, p = ; significant *1 Χ 2 test = 5.78 with 1 degree of freedom, p = ; significant *2 test = 4.62 with 1 degree of freedom, p = ; significant *2 Χ 2 test = 4.62 with 1 degree of freedom, p = ; significant G.M. CALORI Lutilizzo dei fattori di crescita nelle Pseudoartrosi

68 rhBMP-7PRP Number of patients60 Gender (Male/Female)32 / 2835 / 25 Age (years,median + range)44 (19-65)*41 (21-62)* Nicotine use %33.3%28.3% Open fracture at injury4 1 grade II 2 grade IIIa 1 grade IIIb 5 1 grade I 1 grade II 2 grade IIIa 1 grade IIIb Duration of non-union (months, median ± SD ) 20,2±2,3519,2±2,86 Number of previous surgeries (median + range) 2 (1-5) Prior autograft implementation 23/60 (38,3%)21/60 (35%) G.M. CALORI Lutilizzo dei fattori di crescita nelle Pseudoartrosi

69 rhBMP-7 Group n PRP Group Fixation treatment prior to our intervention Fixation revision during our interventio n Summary of fixation treatment Fixation treatment prior to our intervention Fixation revision during our interventio n Summar y of fixation treatmen t Non union site n Initial fixation after injury (preserved during our intervention) Fixation revision after non union Initial fixation after injury (preserved during our intervention) Fixation revision after non union tibia15 1 IMN 2 ORIF 1 EF 2 IMN 2 ORIF 4 IMN 5 IMN 8 ORIF 2 EF 1 ORIF 1 EF 19 2 IMN 2ORIF 1 EF 3 IMN 2 ORIF 5 IMN 7 IMN 10 ORIF 2 EF 2 IMN 4 ORIF 6 ORIF 2 IMN 6 ORIF 8 ORIF 1 IMN1 EF femur10 2 IMN 1 EF 1 EF 2 IMN 3 IMN 2 ORIF 8 1 IMN 1 EF 2 IMN 3 IMN 3 ORIF 2 EF 4 ORIF 3 ORIF 2 EF humer us 15 2 IMN 3 ORIF 1 EF 2 IMN 4 IMN 8 ORIF 3 EF 16 1 IMN 1 ORIF 1 EF 3 IMN 4 IMN 7 ORIF 5 EF 3 ORIF 1 EF 1 IMN 5 ORIF6 ORIF 2 EF 4 EF ulna12 4 ORIF 1 EF 3 ORIF 2 K-W 1 IMN 6 ORIF 10 ORIF 2 EF 8 2 ORIF 1 K-W 4 ORIF 6 ORIF 2 EF 1 EF 2 EF radius8 1 ORIF 1 EF 3 ORIF 2 K-W 5 ORIF 7 ORIF 1 EF 9 1 ORIF 4 ORIF 2 K-W 6 ORIF 7 ORIF 2 EF 1 EF 2 EF

70 FAILURES BMP-7 (8/60) 1 case: new trauma with Ex Fix failure and re-fracture 4 cases: sepsis 2 case: absence of callus formation 1 case: poor callus at the 9th month PRP (19/60) 5 cases: sepsis 9 cases: absence of callus formation 1 case: new fracture in severe osteopenia 4 cases: poor callus at the 9th month G.M. CALORI Lutilizzo dei fattori di crescita nelle Pseudoartrosi

71 Radiographic and clinical failure rate 52 (86,7%) 8 (13,3%) 41 (68,3%) 19 (31,7%) P = 0,016 SIGNIFICANT 86,7% = NU healing rate G.M. CALORI Lutilizzo dei fattori di crescita nelle Pseudoartrosi

72 NU Re - Intervention rhBMP-7: 5% VS PRP: 21% rhBMP-7: 5% VS PRP: 21% p= SIGNIFICANT p= SIGNIFICANT G.M. CALORI Lutilizzo dei fattori di crescita nelle Pseudoartrosi

73 89,7% = NU healing rate G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

74 SUMMARY Minibattle: PROs GFs Vs BMPs pros & cons AGF (PRP) Contains many GFs (FGF, TGFbeta,ILF,PDGF,VEGF) that could act sinergistically Contains many GFs (FGF, TGFbeta,ILF,PDGF,VEGF) that could act sinergistically Well documented in soft tissue reconstruction and CMF surgery Well documented in soft tissue reconstruction and CMF surgery Good handling, diffused technique Good handling, diffused technique Rh-BMPs Rh-BMPs The only GFs with proven efficacy in trauma conditions (EBM-criteria) The only GFs with proven efficacy in trauma conditions (EBM-criteria) Standardized dose: reproducibility of results Standardized dose: reproducibility of results Drugs =scrutined by Health authorities for quality, efficacy, safety Drugs =scrutined by Health authorities for quality, efficacy, safety G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

75 AGF (PRP) No BMPs contained = not osteoinductive No BMPs contained = not osteoinductive Sistems Variability = concentration/activity PLT variability = conflicting literature evidence Sistems Variability = concentration/activity PLT variability = conflicting literature evidence Lack of randomized trials in Ortho-trauma Lack of randomized trials in Ortho-trauma manpower cost non quantifiable manpower cost non quantifiable Legal problems (preparation to be done by haematologists only ) Legal problems (preparation to be done by haematologists only )Rh-BMPs Even present, still few randomized CTs Even present, still few randomized CTs Limited approved indications Limited approved indications High aquisition costs High aquisition costs Low adoption, scarce confidence Low adoption, scarce confidence SUMMARY Minibattle: CONs GFs Vs BMPs pros & cons G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

76

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78 C.A. 56 yrs Forearm biosseus fracture Therapeutic program 1st STEP: NU site resection NU site resection cultural exams cultural exams antibiotic therapy antibiotic therapy Axial external fixator (4 wks) Axial external fixator (4 wks) PREVIOUS TREATMENT ORIF SYNTHESIS ORIF SYNTHESIS -> Failure BONE IMPLANT BONE IMPLANT -> Failure Synthesis and cast Synthesis and cast -> Failure: -> Failure: Necrotic settic NU

79 Therapeutic program 2nd STEP: Fixator removal Fixator removal Vascolarized fibular grafting Vascolarized fibular grafting ORIF ORIF PREVIOUS TREATMENT ORIF SYNTHESIS ORIF SYNTHESIS -> Failure BONE IMPLANT BONE IMPLANT -> Failure Synthesis and cast Synthesis and cast -> Failure: -> Failure: Necrotic settic NU C.A. 56 yrs Forearm biosseus fracture

80 PREVIOUS TREATMENT ORIF SYNTHESIS ORIF SYNTHESIS -> Failure BONE IMPLANT BONE IMPLANT -> Failure Synthesis and cast Synthesis and cast -> Failure: -> Failure: Necrotic settic NU Therapeutic program 2nd STEP: Fixator removal Fixator removal Vascolarized fibular grafting Vascolarized fibular grafting ORIF ORIF C.A. 56 yrs Forearm biosseus fracture

81 PREVIOUS TREATMENT ORIF SYNTHESIS ORIF SYNTHESIS -> Failure BONE IMPLANT BONE IMPLANT -> Failure Synthesis and cast Synthesis and cast -> Failure: -> Failure: Necrotic settic NU Therapeutic program 2nd STEP: Fixator removal Fixator removal Vascolarized fibular grafting Vascolarized fibular grafting ORIF ORIF C.A. 56 yrs Forearm biosseus fracture

82 Therapeutic program 3rd STEP: R-U distal prosthesis acc. to Herbert R-U distal prosthesis acc. to Herbert PREVIOUS TREATMENT ORIF SYNTHESIS ORIF SYNTHESIS -> Failure BONE IMPLANT BONE IMPLANT -> Failure Synthesis and cast Synthesis and cast -> Failure: -> Failure: Necrotic settic NU C.A. 56 yrs Forearm biosseus fracture

83 PREVIOUS TREATMENT ORIF SYNTHESIS ORIF SYNTHESIS -> Failure BONE IMPLANT BONE IMPLANT -> Failure Synthesis and cast Synthesis and cast -> Failure: -> Failure: Necrotic settic NU C.A. 56 yrs Forearm biosseus fracture Therapeutic program 3rd STEP: R-U distal prosthesis acc. to Herbert R-U distal prosthesis acc. to Herbert

84 rh-BMP7 + MSC EXPERIENCE WHATS MORE … G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

85 Protocollo di Studio: STUDIO CLINICO INDIPENDENTE SULLA EFFICACIA E SICUREZZA DELLIMPIEGO DI rhBMP-7 (OP-1) IN ASSOCIAZIONE CON CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI NEL TRATTAMENTO DELLE PSEUDOARTROSI COMPLESSE DELLE OSSA LUNGHE ISTITUTO ORTOPEDICO G. PINI UNIVERSITA DEGLI STUDI DI MILANO G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

86 Osteogenic cells Osteoconductive scaffolds Growth factors Mechanical environment The Diamond Concept T. Einhorn - P. Giannoudis - D. Marsh G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

87 Saito et al 2005 Accelerated bone repair with the use of a synthetic BMP-2-derived peptide and bone-marrow stromal cells. J Biomed Mater Res A,2005 Jan 1;72(1):77-82 A denser and earlier ectopic bone formation was achieved when BMP were coimplanted with syngeneic rat bone- marrow stromal cells into a rat's calf muscle G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita Growth factors and in particular BMPs make their action on mesemchymal cells so WHY NOT use both together? WHY NOT use both together? Mesenchimal stem cell Cellula osteoprogenitrice Osteoblast BMP TGF-B

88 NON UNION – C.A. Pre-op II.2007 Motorcycle accident -> radial fracture -> plating + TEN II > RADIAL ATROPHIC NU G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

89 10.II.2009 devices removal + PSA 3 cm resection new synthesis with plate + allograft + mesenchymal stem cells (CELLECT) + OP-1 (1 vial) NON UNION – C.A. G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

90

91 NON UNION – C.A. 1 month 1 Month Clin. Eval. : no pain ROM : complete Rx : initial callus formation G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

92 NON UNION – P.G. Prec. VII.2002 M. 80 Yrs Street accident -> Diafisary femoral fracture OPScrew-plate G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

93 NON UNION – P.G. Prec. After 12 months Clinical ev: Pain Reducted function Rx: No good callus formation -> diafisary femoral NU G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

94 NON UNION – P.G. Pre-op After 2 years Clinical ev: Strong Pain NO function Rx: Devices failure -> devices removal + NU site resection + Replating + OP1 + MSC G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

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96 At 1 month Clinical ev: Moderate pain Weight bearing ? Rx: Initial bridging callus NON UNION – P.G. 1 month G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

97 6 months At 6 months Progression of the callus NON UNION – P.G. G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

98 NON UNION – P.G. 9 months At 9 months Clinical ev: Moderate pain Stability ROM complete Rx: Good callus G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

99 NON UNION – N.A. pre-op II.2006 Car accident -> forearm fracture (22 B) -> plating II > radial plate removed - > ULNAR ATROPHIC NU (15 mm gap) G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

100 NON UNION – N.A. op 1.IV.2008 plate removal + PSA 3.5 resection new synthesis with plate + xenograft + mesenchymal stem cells (CELLECT) + Osigraft G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

101 NON UNION – N.A. op October 2008 New surgical Change device + Allograft (fibula shaft) Proximal Osteointegration G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

102 NON UNION – N.A. op G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

103 NON UNION – N.A. Post-op 1.IV.2008 plate removal + PSA 3.5 resection new synthesis with plate + xenograft + mesenchymal stem cells (CELLECT) + Osigraft G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

104 NON UNION – N.A months G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

105 NON UNION – N.A. 12 months 12 months Clinical ev: No pain Complete ROM Rx: Low bone integration G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

106 NON UNION – D.G. Pre-op II.2008 M. 16 Yrs Motorcycle accident -> Medial femoral neck fracture -> screw fixation -> Varus deformity + AVN -> 6 cm of shortening III > FEMORAL NECK NU + NECROSIS OF THE FEMORAL HEAD G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

107 NON UNION – D.G. post-op OP 2.XII.08 Femoral valgus osteotomy sec. Pauwels Plating using blade-plate 135° + trocantheric fixation - > OP1 + mesenchymal stem cells + synthetic graft (cellect) G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

108 NON UNION – D.G. 1 month G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita At 1 month Clinical ev: No pain Stability ROM complete No weightbearing allowed 2,5 cm of shortening Rx: No progression of the femoral head necrosis No callus formation

109 NON UNION – E.E. Pre-op II.2008 Car accident -> Pertrocantheric femoral fracture -> plating (in Egypt) -> implant failure + cut out of one screw X > ATROPHIC NU G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

110 NON UNION – E.E. Post-op OP 3.XII.08 Devices removal + NU cruentation + Replating using AO plate with trocantheric fixation + Medial allograft of neutralization + - > OP1 + mesenchymal stem cells + synthetic graft G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

111 NON UNION – Z.M. pre-op XII.2007 F. 61 Yrs Domestic accident Severe osteoporosis -> femoral neck and sottotrocantheric fracture -> No diagnosis - > FEMORAL ATROPHIC NU -> 1° op: IMN + cement G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

112 NON UNION – Z.M. post-op OP 5.V.09 Nail and cement removal Bone loss (6x3x3) Plating using blade-plate 135° + Allograft to fill the gap (femoral head) + Anterior Allograft of stabilization + - > OP1 + mesenchymal stem cells + synthetic graft (cellect) G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

113 GOOD STABILITY AND BONE CONTINUITY ARE CRUCIAL GOOD STABILITY AND BONE CONTINUITY ARE CRUCIAL CONTACT OF OP-1 WITH VITAL BONE CONTACT OF OP-1 WITH VITAL BONE DO NOT JUDGE TOO EARLY DO NOT JUDGE TOO EARLY DO NOT HOPE IN MIRACLE !! DO NOT HOPE IN MIRACLE !! RECALCITRANT AND COMPLICATED NU CASES HAVE VERY LIMITED HEALING CHANCES AS REPORTED IN LITERATURE NEVER FORGET …. G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

114 The discovery of GFs and rh-BMPs in particular opened the way to the combined Biological and mechanical approach in the traumatology field The discovery of GFs and rh-BMPs in particular opened the way to the combined Biological and mechanical approach in the traumatology field Rh-BMPs, growth and differenziation agents have the unique properties to stimulate new bone formation even in extraskeletal sites Rh-BMPs, growth and differenziation agents have the unique properties to stimulate new bone formation even in extraskeletal sites BMPs use, differently from other GFs is reccomanded in trauma applications BMPs use, differently from other GFs is reccomanded in trauma applications (according to EBM criteria) (according to EBM criteria) Their success is NU is obviously linked to : Their success is NU is obviously linked to : An adeguate stabilization An adeguate stabilization An adeguate soft tissue coverage An adeguate soft tissue coverage Vascularity Vascularity Vitality of bone Vitality of bone Correct administration (adeguate haemostasis/containment, no drainage) Correct administration (adeguate haemostasis/containment, no drainage) CONCLUSION G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

115 FURTHER CHALLENGE REGARDING THE COMPLETE CHARACTERISATION OF PRP AND THE OPTIMISATION OF THEIR PREPARATION AND DELIVERY STILL NEED TO BE ADDRESSED. NOWADAYS THE BMP-7 RECOMBINANT TECHNOLOGY HAS PROVEN ITS SUPERIORITY AND REPRODUCIBILITY FURTHER STUDY ABOUT THE ASSOCIATION OF BMP-7 AND MESENCHYMAL CELLS ARE NECESSARY CONCLUSION G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

116 ... IL TESSUTO DI PSEUDOARTROSI NON E DEL TUTTO PATOLOGICO MA POSSIEDE ANCORA LARGHE PROPRIETA EVOLUTIVE IN SENSO OSTEOGENETICO SE CORRETTAMENTE STIMOLATO... (Ruggeri F., Zinghi G.F., SIOT 1977) PSA fase di silenzio biologico G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita G.M. CALORI Classificazione e indicazione alluso dei fattori di crescita

117

118 Biotecnologie


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