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Diabetologia terapia diabete m. tipo 2 Dr.poccia.

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Presentazione sul tema: "Diabetologia terapia diabete m. tipo 2 Dr.poccia."— Transcript della presentazione:

1 Diabetologia terapia diabete m. tipo 2 Dr.poccia

2 Controllo peso corporeo Stile di vita Attività fisica metformina glitazoni Sulfaniluree secretagoghi Insulina serale NPH –glargine-levemir Insulina pronta Analoghi rapidi Ai pasti INCRETINE

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6 Indicazioni: diabete di tipo 2, in monoterapia o in combinazione con altri farmaci Controindicazioni: insufficienza renale, scompenso cardiaco grave (classe III-IV NYHA), insufficienza respiratoria grave, epatopatie gravi Dose: 2-3 gr/die in 2-3 somministrazione (iniziando con mgr/die per i primi 10 giorni) Metformina

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9 Biguanidi: caratteristiche di base della metformina Bell PM, Hadden DR. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26: ; De Fronzo, et al. N Engl J Med 1995; 333: ; Baley CT, Turner RC. N Engl J Med 1996; 334: ; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4 th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998: Riduzione della produzione epatica di glucosio Aumento dellutilizzazione di glucosio (?) Presenza di insulina (potenziamento dellazione) Riduzione dellHbA1c dell1-2% 1-3 volte al giorno Diarrea, nausea Acidosi lattica Riduzione della produzione epatica di glucosio Aumento dellutilizzazione di glucosio (?) Presenza di insulina (potenziamento dellazione) Riduzione dellHbA1c dell1-2% 1-3 volte al giorno Diarrea, nausea Acidosi lattica Meccanismo dazione Dipendente da: Potenza Posologia Effetti collaterali Rischi principali

10 Aumenta il trasporto di glucosio insulino-dipendente del 10-40% nel muscolo riduce loutput epatico di glucosio (minore gluconeogenesi e/o glicogenolisi) riduce la glicemia basale di mg/dl e lHbA1c di 0.8-1,8% dose-effetto: mg LDL -8% TG -16% HDL +2% Peso -0,6kg 30% disturbi GI: nausea pesantezza, diarrea iniziare a dose bassa (500 mg/die) gusto metallico, riduzione livelli Vit.B12 ed acido folico Acidosi lattica 0.03/1000 paz.anno (paz con insuff.renale)

11 insulino-sensibilizzante non aumenta la produzione di insulina: : Riduce la produzione epatica di glucosio aumenta lingresso nel muscolo non dà ipoglicemia Riduce la glicemia più a digiuno che dopo i pasti Metformina: meccanismo dazione

12 Titration of metformin 1. Begin with low-dose metformin (500 mg) taken once or twice per day with meals (breakfast and/or dinner) or 850 mg once per day 2. After 5–7 days, if gastrointestinal (GI) side effects have not occurred, advance dose to 850, or two 500 mg tablets, twice per day. Medication to be taken before breakfast and/or dinner 3. If GI side effects appear as doses advanced, decrease to previous lower dose and try to advance the dose at a later time 4. The maximum effective dose can be up to 1,000 mg twice per day, but is often 850 mg twice per day. Modestly greater effectiveness has been observed with doses up to about 2,500 mg/day. GI side effects may limit the dose that can be used 5. Based on cost considerations, generic metformin is the first choice of therapy.

13 Effetti collaterali: aumento di peso ipoglicemia Sulfaniluree Effetti : sono i farmaci più potenti riducono la glicemia sia a digiuno che dopo i pasti

14 Sulfonylureas glipizide (Glucotrol, Glucotrol XL) glyburide (DiaBeta, Micronase) glimepiride (Amaryl) – Work on the beta-cells in the pancreas to secrete more insulin – Patient must have a C-peptide > 1 ng/ml to be effective – Take 30 minutes before meals – Can cause hypoglycemia

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16 Clorpropamide = Diabinese NON SI USA PIU PER emivita troppo lunga 72 ore metaboliti epatici attivi eliminati per via renale rischio grave di ipoglicemia aumento della PA danni epatici

17 glicazide Picco a 2-4 ore durata di azione lievemente più breve ore minor numero di ipoglicemie di poco più sicura nellinsuff.renale Dosi refratta nella giornata 1/2 -> 3 compresse die

18 Glibenclamide Picco a 2-4 ore lunga durata di azione ore (ipoglicemie lievi nel tardo pomeriggio) metaboliti moderatamente attivi eliminati per via renale controindicata con Creatinina > somministrazioni al dì riduce la FPG e PPG laumento della dose per la correggere la PPG può provocare ipoglicemia a digiuno o pre-cena

19 glimepiride Maggiore affinità per la subunità 65k ridotta conduttanza al K ass/diss più rapida potenza *2-3 azione più lunga minore ipoglicemia ? 1 solo metabolita con scarsa azione ipoglicemizzante minore interazione con i canali del K di cuore e vasi ischemia acuta -> fuoriuscita del K: – precoce ripolarizzazione – accorciamento Pot dazione – ridotto influsso di Ca – minore fabbisogno di O2 – riduzione resistenze vascolari e coronariche riduzione danno post- ischemico da riperfusione non ostacola il precondizionamento

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21 scelta della sulfanilurea basarsi su potenza dazione glimepiride – AMARYL SOLOSA glibenclamide - GLIBORAL DAONIL EUGLUCON5 glipizide - MINIDIAB glicazide - DIAMICRON DIABREZIDE gliquidone - GLURENOR durata dazione LUNGA 36 ore CLORPROPAMIDE DIABINESE Non più in uso MEDIA ore AMARYL 6-12 ore GLIBORAL DAONIL EUGLUCON ore MINIDIAB BREVE 3-4 ore RASTINON GLURENOR DIAMICRON 80

22 ... scelta delle sulfaniluree via di eliminazione CLORPRAPAMIDE 20% attiva per via renale GLIBENCLAMIDE epatica ma con metaboliti debolmente attivi per via renale GLIMEPIRIDE epatica ma con metaboliti debolmente attivi per via renale GLIPIZIDE epatica con metaboliti inattivi GLICAZIDE epatica con metaboliti inattivi GLIQUIDONE epatica con metaboliti inattivi RENE FEGATO

23 interazioni farmacologiche IPER GLICEMIA IPO GLICEMIA Tiazidici Betabloccanti Diuretici dellansa ad alte dosi Cortisonici Estrogeni Alcool cronico Antineoplastici Aspirina Fibrati Anticoagulanti Bactrim Probenecid Vit.E Alcuni FANS Alcool acuto

24 Ipoglicemia da Sulfaniluree meno frequente ma più grave di quella da insulina potenzialmente fatale Iniziare a basse dosi Nei paz suscettibili Usare le GLINIDI o LACARBOSIO Aumento RISCHIO in caso di Insufficienza renale Alimentazione scarsa

25 sulfaniluree rischio ipoglicemie pomeridiane INSUFF RENALE creat > 2 mg => COMA IPOGLICEMICO NOTTURNO aumento di peso down regulation dei recettori a 5 mg hanno già leffetto massimo non salire di dose ma associare con Metformina

26 rischio di ipoglicemia insufficienza renale creatinina NO GLIBENCLAMIDE GLIMEPIRIDE creatinina > 2.5 NO SULFANILUREE NO METFORMINA RITENZIONE DI Na GLITAZONI Ok DIETA REPAGLINIDE INSULINA OK (?) INCRETINE OK ACARBOSIO insufficienza epatica o cardiaca emivita breve :GLICAZIDE AUMENTO EMIVITA DELLA REPAGLINIDE

27 ... rischio di ipoglicemia... anziani alimentazione scarsa insuff epatica renale cardiaca obiettivo: terapia sintomatica e prevenzione catastrofi metaboliche NO metformina SI Acarbosio SULFANILUREE a breve emivita a bassa potenza e a bassa dose INSULINA solo se necessaria a prevenire lo scompenso metabolico glicemia a digiuno > 150 mg/dl glicemia post-pasto > 180 mg/dl HbA1c > 6.5 %

28 rischio di ipoglicemia grave anziani alimentazione scarsa insufficienza epatica renale cardiaca obiettivo: terapia sintomatica e prevenzione catastrofi metaboliche SULFANILUREE a breve emivita a bassa potenza a bassa dose glicemia a digiuno > 150 mg/dl glicemia post-pasto > 180 mg/dl HbA1c > = 7 % oppure NOVONORM GLUCOBAY INSULINA RAPIDA AI PASTI Evitare la METFORMINA

29 Metiglinides repaglinide (Prandin) Take 15 minutes before meal nateglinide (Starlix) Take 1-30 minutes before meals – Stimulates insulin release from pancreas (short acting) – Can cause hypoglycemia – $$$$

30 GLINIDI –NOVONORM-repaglinide –STARLIX - nateglinide iperglicemia post-prandiale insufficienza renale Minor rischio di ipoglicemia

31 repaglinide Antagonismo di legame con la glibenclamide potenza * 5 T/2 < 1 ora metabolismo Epatico, escrezione biliare al 94% 6% escreto inattivo con le urine 3 dosi al dì: 0,5-4 mg stessa riduzione dellHbA1c delle SU miglior correzione delliperglicemia postprandiale minor correzione delliperglicemia basale minori ipoglicemie a digiuno e nel pomeriggio OK con metformina OK nellInsuff.renale NO nellinsuff.epatica

32 Alpha-glucosidase Inhibitors acarbose (Precose) miglitol (Glyset) – Decreases absorption of complex carbohydrates from the small intestine – Dose should be taken with the first bite of food. – Not used much due to flatulence

33 GLUCOBAY – in tutti i pazienti & in tutte le fasi per ridurre i picchi post-prandiali (-50 mg/dl) – Molto efficace nelle piccole iperglicemie post- prandiali in obesi e magri, giovani e anziani – EFFICACE IN ASSOCIAZIONE CON TUTTI I TRATTAMENTI – BENE nellepatopatia ed insufficienza renale – NON da IPOGLICEMIE – diarrea flatulenza – iniziare con 1/4 - 1/2 compressa prima dei pasti – lontano dalla metformina – CONTROINDICATO nelle GRAVI MALATTIE INTESTINALI

34 inibisce lalfa glucosidasi intestinale riduce il picco iperglicemico post-prandiale provoca meteorismo e dolori addominali dose: mg tre volte al giorno Acarbose

35 GLIP-1

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38 Iperglicemia PostPrandiale DM tipo 2 Glicemia a digiuno > 126

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41 GLITAZONI rosiglitazone avandia 4 e 8 mg pioglitazone actos 15 e 30 mg Aumento di espressione e redistribuzione sulla membrana dei GLUT-1 e GLUT-4 in parte mediato dai PPAR- gamma – aumento attività geni per proteine insulino-sensibili ridotta espressione di leptina e TNF-alfa Efficace in – IGT – DM2 – PCOD Effetti collaterali – Possibile aumento transaminasi – Edemi declivi – Scompenso cardiaco – Anemia Non associare con insulina OK: – da soli, – con metformina, – con sulfaniluree – Con entrambi

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43 Tiazolidinedioni : troglitazone rosiglitazone pioglitazone Aumento di espressione e redistribuzione sulla membrana dei GLUT-1 e GLUT-4 in parte mediato dai PPAR- gamma – aumento attività geni per proteine insulino-sensibili ridotta espressione di leptina e TNF-alfa Efficace in – IGT DM2 PCOD – meglio negli obesi

44 Tiazolidinedioni (o glitazoni) Aumento della risposta allinsulina del tessuto adiposo e muscolare Presenza di insulina (potenziamento dellazione) Riduzione della HbA1c dello % Una volta al giorno Aumento di peso, edema, anemia Edema a rapida insorgenza in alcuni soggetti Aumento della risposta allinsulina del tessuto adiposo e muscolare Presenza di insulina (potenziamento dellazione) Riduzione della HbA1c dello % Una volta al giorno Aumento di peso, edema, anemia Edema a rapida insorgenza in alcuni soggetti Meccanismo dazione Dipendente da: Potenza Posologia Effetti collaterali Rischio maggiore

45 I nuovi arrivi INCRETINO MIMETICI – GLP-1 Analoghi Exenatide (Byetta Lilly) Liraglutide (Novo Nordisk) INCRETINO AMPLIFICATORI – Inibitori del DDP-IV Sitagliptin (Januvia Merk) Vildagliptin (Galvus Novartis)

46 Lasse entero-insulare

47 2 principali incretine 1.GLP-1 (glucagon like peptide-1) 1.GIP (glucose dependent insulinotropic peptide)

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60 Effetti di EXENATIDE (GLP-1 Agonista) nelluomo

61 indicazioni Primo analogo del GLP-1, derivato sintetico dalla saliva del Gila monster Indicazioni: – Pazienti con DM tipo 2 (c-peptide > 1,0 ng/ml) in terapia con meformina, sulfaniluree o entrambe in controllo metabolico non adeguato (HbA1c > 7 – 7,5% Dosaggio: – 5 mcg s.c. (penna) 60 min prima di colazione e cena. – Dopo un mese si può aumenatre a 10 mcg x 2 (penna) Escrezione renale, controindicato se Cl.Cr. < 30 ml/min Effetti collaterali : Nausea, diarrea

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67 Januvia (sitagliptin phosphate) ADRs: Headache, hypoglycemia, stuffy/runny nose, sore throat, respiratory infections Dose: Type 2 Diabetic-100mg daily with or without meals – Or combination with metformin or TZD Adjust dose for renal function: – <50ml/min 50mg daily – <30ml/min 25mg daily (or dialysis)

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74 Incretins as Pharmacologic Agents Incretin Mimetic DPP-4 Inhibitors ExenatideLiraglutideVildagliptinSitagliptin Administratio n InjectionTablet Insulin Secretion IncreasedIncreased Glucagon Secretion DecreasedDecreased HbA1c Reduction -0.8 to 2.0% -0.5 to -1.5 % Weight Reduction Yes (-3 to 5 Kg) Yes NoNo HypoglycemiaNoNoNoNo NauseaYesLessNoneNone

75 Chi può beneficiare delle incretine Pazienti obesi mal controllati o che non sopportano la metformina – mal controllati con associazioni (GLP-1 agonisti) – Pazienti fragili a rischio di ipoglicemie (DPP-Ivi)

76 SulfanilureeGlinidi Metformin a GlitazoniAcarbosioInibitoriDPP-IV Agonisti GLP-1 Contro- indicazioni Insuff renale Creat>2 Insuff epatica Insuff Renale Epatica Procedure Invasive e chirurgiche Scompenso Cardiaco NYHA 1° EpatopatiaMalattieIntestinaliIRC (escluso saxagliptin) IRC Meccanismo dazione Aumento Secrezione di insulina Riduzione gluconeogen esi epatica Riduzione resistenza insulinica Ridotta digestione amidi Aumento Secrezione di insulina ecc ecc Riduzione attesa MAX di HbA1c 1,51,0 1,5 1,50,70,50,50,5-1 Effetti collaterali Ipoglicemie lievi e gravi Aumento peso Ipoglicemie lievi Disturbi GI Diarrea Acidosi lattica Edemi Scompenso C Epatotossici tà meteorismo?NauseaVomitoIRA Frazionamento terapia 1-3 volte 3 volte 1-3 volte 1 volte 3 volte Byetta si Victoza no Costo+/ alto+alto ipoglicemie++++-/+--no? Riduzione della glicemia digiuno e post-pasto Post-pasto A digiuno Digiuno e post-pasto Post-pastoPost-pasto

77 ClassA1CReductionFasting vs PPG Hypo-glycemiaWeightChangeDosing(times/day)OutcomeStudies Metformin1.5FastingNoNeutral2UKPDS Insulin, Long- acting FastingYesGain 1, Injected DIGAMI, UKPDS, (DCCT) Insulin, Rapid- acting PPGYesGain 1-4, Injected DIGAMI, UKPDS, (DCCT) Sulfonylureas1.5FastingYesGain1UKPDS Glitazones FastingNoGain1PROactive Adapted from: Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2007;30: ; Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006; 29: ; Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2008;31: American Diabetes Association. Diabetes Care. 2009;32(suppl 1):S13-S61. Antihyperglycemic Agents in Type 2 Diabetes

78 ClassA1CReductionFasting vs PPG Hypo-glycemiaWeightChangeDosing(times/day)OutcomeStudies Metformin1.5FastingNoNeutral2UKPDS Insulin, Long- acting FastingYesGain 1, Injected DIGAMI, UKPDS, (DCCT) Insulin, Rapid- acting PPGYesGain 1-4, Injected DIGAMI, UKPDS, (DCCT) Sulfonylureas1.5FastingYesGain1UKPDS Glitazones FastingNoGain1PROactive Repaglinide BothYesGain3None Nateglinide PPGRareGain3 Navigator Pending Alpha-glucosidase Inhibitors PPGNoNeutral3None Amylin-mimetics (pramlintide) PPGNoLoss 3, Injected None Incretin Agonists (exenatide) PPGNoLoss 2, Injected None DPP-IV Inhibitor (sitagliptin) BothNoNeutral1None Bile acid sequestrant (colesevelam) (colesevelam)0.5FastingNoNeutral1-2None Adapted from: Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2007;30: ; Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006; 29: ; Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2008;31: ADA. Diabetes Care. 2008;31:S12-S54. WelChol PI. 1/2008 Antihyperglycemic Agents in Type 2 Diabetes

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80 Stages of Type 2 Diabetes -Cell Function (%) Postprandial Hyperglycemia IGT Type 2 Diabetes Phase I Type 2 Diabetes Phase II Type 2 Diabetes Phase III Years From Diagnosis Lebovitz H, Diabetes Review Insulin sensitizersInsulin sensitizers + insulin secretogogues Insulin sensitizers + Insulin

81 Glicemia Media (6 punti al giorno) Emoglobina Glicosilata % Glicemia a digiuno Glicemia 2hr pp <180 Glicemia a digiuno Glicemia 2hr pp <

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83 Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes; Reinforce lifestyle interventions at every visit and check A1C every 3 months until A1C is 7% and then at least every 6 months. The interventions should be changed if A1C is 7%. aSulfonylureas other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide. bInsufficient clinical use to be confident regarding safety.

84 Approccio più moderno alla terapia farmacologica Basato sullHbA1c Hba1c (6,5)7- 8,0monoterapia metformina sulfaniluree glitazoni metformina+DPP-IVi HbA1c 7,5 - 9terapia combinata metformina +sulfaniluree metformina+ glitazoni Metformina+GLP-1 agonisti Hba1c > 9terapia combinata metformina+sulfaniluree+ GLP-1 agonisti metformina+sulfaniluree+ Insulina basale HbA1c > 10 terapia combinata metformina+insulina RAPIDA ai pasti + LENTA o BASALE

85 Riscontro di iperglicemia Paziente Mai trattato con ipoglicemizzanti Glicemia> 350 HbA1c > 9-10% Ketonuria Insuff Renale Epatopatia IMA Infezioni Interv Chirur Condizioni cliniche buone Glicemia HbA1c 8,0-9% insulina Buon controllo Assenza di controindicazion i agli ADO Condizioni Cliniche stabili Anti Diabetici Orali Assenza di controindicazioni agli ADO Associazione Secretagoghi + Metformina Condizioni cliniche buone Glicemia < 250 HbA1c < 8,0% Dieta + Stile di vita & Metformina continua insulina

86 Prevalente Insulino- Resistenza Sovrappeso, S.Metabolica, C.V.>102, TG HDL, iperglicemia +a digiuno, HOMA >2 Prevalente ridotta Produzione di insulina magri, Homa < 2,0 Glitazoni Pioglitazone Iper-Glicemia Digiuno e Post Prandiale Sulfaniluree Glibomet Suguan M Iper-Glicemia Solo dopo i pasti Repaglinide TARGET Glicemia Digiuno < 140 dopo i pasti <180 HbA1c < 7% Se non raggiunto Entro 3-6 mesi METFORMINA Max 2500 mg aggiungi Inibitori del DDP-IV Sitagliptin JANUVIA Vildagliptin GALVUS ANALOGHI del GLP-1 Exenatide BYETTA 5-10 mcg Liraglutide Victoza 0,6-1,8 mg Sulfaniluree Glibomet Suguan M …insulina… aggiungi

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88 Condizioni Particolari Insufficienza renale Creat < 2,0 Sulfaniluree a T/2 breve: Ad es glicazide Glinidi Insulina Creat > 2,0 Glinidi Insulina Pronta ai pasti NO Metformina Glibenclamide Glimepiride Metformina Sulfaniluree Insufficienza Epatica Acarbosio Insulina Pronta ai pasti Metformina Sulfaniluree Glinidi Insufficienza Cardiaca Sulfaniluree Glinidi Insulina Metformina Glitazoni Interventi Chirurgici Procedure Invasive Sulfaniluree Glinidi Insulina Metformina Glitazoni

89 Associazioni di antidiabetici orali PRECOSTITUITE SULFANILUREE + METFORMINA Glibomet Suguan M BiEuglucon M (SO= 2,5 mg metformina 400 mg) Gliconorm Glicorest (SO= 2,5 mg metformina 500 mg) Eucreas Janumet Vildagliptin o Sitagliptin + metformina ASSOCIAZIONI DA FARE METFORMINA + GLITAZONI NOVONORM + METFORMINA ASSOCIAZIONI PRECOSTITUITE + ACARBOSIO + GLITAZONI

90 ASSOCIAZIONI UTILI TRA IPOGLICEMIZZANTI ORALI Metformina Sulfaniluree Metformina Glinidi Metformina Glitazoni Glinidi o Sulfaniluree + Glitazoni Acarbosio Sulfaniluree Lunga Esperienza Efficace Ipoglicemie Poss gravi No nellInsuff Renale La MET Riduce la glicemia Basale Le glinidi la glicemia Post-prandiale Minor rischio di ipoglicemie Sinergia utile Nel ridurre una marcata Insulino- resistenza MET riduce la glicemia basale Il GLIT riduce La glicemia post- prandiale NON IPOGLICEMIE Incremento Ponderale Edemi CHF Nellintolleranza alla MET Può essere utile nellInsuff Renale Incremento Ponderale++ Edemi CHF Miglior controllo deliperglicemia post-prandiale Lipoglicemia va trattata con glucosio Meteorismo Metformina Incretine MET riduce la glicemia basale Le incretine riducono la glicemia post- prandiale NON Incremento Ponderale GLP-1 mimetici calo ponderale NON IPOGLICEMIE Poss.aumento durabilità

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