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AZIENDA PER I SERVIZI SANITARI N. 4 MEDIO FRIULI Evento Formativo Residenziale I Nuovi Anticoagulanti Orali Paolo Rossi SOC Medicina Interna 1 Azienda.

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1 AZIENDA PER I SERVIZI SANITARI N. 4 MEDIO FRIULI Evento Formativo Residenziale I Nuovi Anticoagulanti Orali Paolo Rossi SOC Medicina Interna 1 Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Maria della Misericordia Corno di Rosazzo, 5 dicembre 2013

2 I farmaci: eparina standard (e.v. o s.c.)eparina standard (e.v. o s.c.) eparine a basso peso molecolare (s.c.)eparine a basso peso molecolare (s.c.) antagonisti della vitamina Kantagonisti della vitamina K trombolitici (e.v.)trombolitici (e.v.) nuovi anticoagulanti oralinuovi anticoagulanti orali

3 La eparina si lega alla AT III trasformandola da un inibitore lento della trombina (e di altri fattori) in un inibitore rapido (formazione di un complesso ternario), indi si dissocia dal complesso ed è disponibile per ulteriore legame Eparina, meccanismo dazione

4 Eparina e derivati Antithrombin binding site PentasaccharidesLMWHs UFH

5 Eparina, azioni antiemostatiche effettocommento si lega alla AT-III e catalizza linattivazione dei fattori IIa, Xa, IXa, e XIIa meccanismo più importante per leffetto anticoagulante, prodotto da un terzo delle molecole di eparina (quelle contenenti il pentasaccaride che lega AT- III) si lega al cofattore II e catalizza la inattivazione del fattore IIa leffetto anticoagulante richiede concentrazioni elevate di eparina e si verifica allo stesso grado con bassa o elevata affinità della eparina per la AT-III si lega alle piastrine inibisce la funzione delle piastrine e contribuisce alleffetto emorragico della eparina. Le frazioni ad alto peso molecolare hanno un effetto maggiore rispetto a quelle a basso peso.

6 Eterogeneità della eparina attributocaratteristiche dimensioni peso molecolare medio: Da; range: da 3000 a Da attività anticoagulante solo un terzo delle molecole contiene il pentasaccaride ad alta affinità, indispensabile per lattività anticoagulante clearance le frazioni ad alto peso molecolare sono rimosse dal plasma più rapidamente di quelle a basso peso Il pentasaccaride (la parte attiva della molecola di eparina)

7 Eparine a basso peso molecolare (EBPM)

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9 Anticoagulanti orali (AO) meccanismo: inibizione della rigenerazione della vitamina K nella sua forma ridotta (KH2); la carenza di KH2 inibisce la attivazione (attraverso la carbossilazione) dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti: II, VII, IX, e X;meccanismo: inibizione della rigenerazione della vitamina K nella sua forma ridotta (KH2); la carenza di KH2 inibisce la attivazione (attraverso la carbossilazione) dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti: II, VII, IX, e X; inibiscono anche la attivazione delle proteine regolatrici C e S, ad attività anticoagulante. Proteina C e S hanno emivita più breve dei fattori della coagulazione, così che nei primi giorni la somministrazione degli AO può avere azione procoagulante;inibiscono anche la attivazione delle proteine regolatrici C e S, ad attività anticoagulante. Proteina C e S hanno emivita più breve dei fattori della coagulazione, così che nei primi giorni la somministrazione degli AO può avere azione procoagulante; relazione dose-effetto molto influenzata da fattori genetici e ambientali;relazione dose-effetto molto influenzata da fattori genetici e ambientali; lento esordio della azione;lento esordio della azione; necessità di monitoraggio (Tempo di Protrombina).necessità di monitoraggio (Tempo di Protrombina).

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11 New anticoagulants TFPI (tifacogin) FondaparinuxIdraparinux ApixabanRivaroxabanEdoxabanBetrixabanYM150 TAK 442 Dabigatran ORAL PARENTERAL DX-9065a DX-9065a Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II FibrinFibrinogen AT APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) Adapted from Weitz JI & Bates SM. J Thromb Haemost 2005;3: TTP889

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17 NEJM 2013;369:

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20 HAS-BLED (low risk: 0-1, medium risk: 2, high risk: 3) scores.

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34 Dabigatran does not provide the same degree of cardioprotection as warfarin, and the underlying risk of cardiac disease must beconsidered. It may be the first agent that clinicians use that does not have a similar protective effect against cardiac and neurological risk. MJA 2013;198:356

35 Thrombosis and Haemostasis 106.5/2011

36 NEJM 2013;368:709

37 Rivaroxaban 2 x 15 mg/die per 3 settimane, poi 1 x 20 mg/die Giorno 1 EINSTEIN-TVP/PE: rivaroxaban Approccio con unico farmaco VKA LMWH sc* Giorno 1Giorno Attuale schema di trattamento del TEV: due anticoagulanti LMWH sc RE-COVER : dabigatran e pretrattamento con LMWH *o UFH o fondaparinux 1. RE-COVER Study Information. Trial ID: NCT RE-COVER II Study Information. Trial ID: NCT EINSTEIN-TVP Evaluation Study Information. Trial ID: NCT EINSTEIN-PE Evaluation Study Information. Trial ID: NCT TVP - EP dabigatran 2 x 150 mg al giorno Bridging Switching

38 NEJM 2010;363:26

39 NEJM 2012;366:14

40 NEJM 2013;368:513-23

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44 Warfarin (target INR 2-3) Apixaban 5 mg oral twice daily (2.5 mg BID in selected patients) Primary outcome: stroke or systemic embolism Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for primary outcome, major bleeding, death Randomize double blind, double dummy (n = 18,201) Inclusion risk factors Age 75 years Age 75 years Prior stroke, TIA, or SE Prior stroke, TIA, or SE HF or LVEF 40% HF or LVEF 40% Diabetes mellitus Diabetes mellitus Hypertension Hypertension Inclusion risk factors Age 75 years Age 75 years Prior stroke, TIA, or SE Prior stroke, TIA, or SE HF or LVEF 40% HF or LVEF 40% Diabetes mellitus Diabetes mellitus Hypertension Hypertension Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR based on encrypted point-of-care testing device Major exclusion criteria Mechanical prosthetic valve Mechanical prosthetic valve Severe renal insufficiency Severe renal insufficiency Need for aspirin plus thienopyridine Need for aspirin plus thienopyridine Major exclusion criteria Mechanical prosthetic valve Mechanical prosthetic valve Severe renal insufficiency Severe renal insufficiency Need for aspirin plus thienopyridine Need for aspirin plus thienopyridine Atrial Fibrillation with at Least One Additional Risk Factor for Stroke

45 Stroke/Systemic Embolism

46 ISTH Major Bleeding

47 Intracranial Bleeding

48 Compared with warfarin, apixaban (over 1.8 years) prevented 6 Strokes 6 Strokes 15 Major bleeds 15 Major bleeds 8 Deaths 8 Deaths per 1000 patients treated. 4 hemorrhagic 2 ischemic/uncertain type

49 ApixabanAp ixabanbbb

50 Studies on the potential for interactions between apixaban and other drugs 1.Frost C et al. J Clin Pharmacol 2007;47: Frost C et al. J Clin Pharmacol 2009;49: Upreti VV et al. J Clin Pharmacol 2009;49: Vakkalagadda B et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1124. Concomitant MedicationSummary and Potential Clinical Impact Digoxin 1 No interaction Diltiazem 2 Diltiazem is a moderate inhibitor of CYP3A4. Administration of diltiazem with apixaban resulted in a 31% and 40% increase in apixaban C max and AUC(INF) Famotidine 3 No interaction Ketoconazole 2 Ketoconazole is a potent inhibitor of CYP3A4 and an inhibitor of Pgp. Coadministration of ketoconazole with apixaban resulted in a 62% and 100% increase in apixaban C max and AUC(INF) Rifampicin 4 Rifampicin is a potent inducer of CYP3A4 and P-gp. Rifampin reduced apixaban Cmax and AUC(INF) by 42% and 54%. Apixaban bioavailability was reduced by 25%

51 NEJM 2013;369:799

52 NEJM 2011;365:8

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56 Nuovi anticoagulanti orali Aspetti da considerare nei pazienti neoplastici: Possibili interazioni con farmaci antitumorali Mancanza di antidoti Possibile difficoltà nell'assunzione orale Difficoltà a ridurre la dose rispetto a LMWH Potenziali vantaggi sul rischio di sanguinamento

57 Nuovi anticoagulanti orali Necessità di maggiori informazioni da studi in fase IV su: Pazienti anziani Pazienti con insufficienza renale Pazienti neoplastici Pazienti pluripatologici Pazienti con peso corporeo estremo

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59 32 anni, maschio Portatore di sindrome dello stretto toracico A 33 anni trombosi venosa ascellare ed omerale dx, trattato con warfarin per 1 anno Dopo 8 anni recidiva di trombosi venosa ascellare e omerale dx, trattata con warfarin 6 mesi dopo linizio della TAO, si ricovera per ematemesi da ulcera peptica duodenale; Viene trattato con terapia farmacologica e sospesa la TAO. Ecografia compressiva negativa. Dosaggio D-dimero: 450 Riprendere la TAO ? Se sì, con quale farmaco e per quanto tempo ? Altre indicazioni ?


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