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Dr. Marina Parigi SCOMPENSO CARDIACO CRONICO TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 26/10/2013.

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1 Dr. Marina Parigi SCOMPENSO CARDIACO CRONICO TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 26/10/2013

2 TERAPIA DELLINSUFFICIENZA CARDIACA OBIETTIVI A BREVE TERMINE OBIETTIVI A LUNGO TERMINE Riduzione sintomatologia DIURETICI VASODILATATORI DIGITALE Prolungamento sopravvivenza INIBITORI NEURO-UMORALI ACE- INIBITORI – BLOCCANTI INIBITORI RECETTORIALI A II ANTIALDOSTERONICI

3 Negli ultimi 30 anni il maggiore progresso nel trattamento dellinsufficienza cardiaca cronica è stato lutilizzo di farmaci ANTI NEURO- UMORALI che determinano un miglioramento della prognosi. FARMACI ANTI NEURO-UMORALI

4 SCOMPENSO CARDIACO MECCANISMI COMPENSATORI SISTEMI NEURO-UMORALI PORTATA CARDIACA E PERFUSIONE TISSUTALE ADEGUATE RIMODELLAMENTO DETERIORAMENTO FUNZIONE CARDIACA PROGRESSIONE SINDROME Volemia Aumento contrattilità Ipertrofia miocardica FC

5 FARMACI ANTI NEURO-UMORALI ACE-INIBITORI BETA-BLOCCANTI INIBITORI RECETTORIALI DELLANGIOTENSINA ANTIALDOSTERONICI

6 ACE-INHIBITORS A cornerstone in the treatment of heart failure Braunwald, NEJM 1991; 325: Editorial – VHeFT II and SOLVD Treatment

7 Trials clinici con ACE-inibitori

8 CONSENSUS 10-year follow-up All randomized patients, original and follow-up Swedberg et al, EHJ Placebo Enalapril p=0.008 Year Mortality

9 Garg R et al JAMA 1995; 273:

10 INDICAZIONI DEGLI ACE-I Sono raccomandati, in aggiunta ad un beta-bloccante, in tutti i pazienti con EF 40% per ridurre il rischio di ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso e di morte prematura. (classe I, A) Linee Guida ESC 2012

11 INDICAZIONI DEGLI ACE-I Devono essere somministrati solo nei pazienti con adeguata funzione renale (creatininemia inferiore o uguale a 2.5 mg/dl o clearance a 30 ml) e normali livelli serici di potassio Linee Guida ESC 2012

12 EFFETTI COLLATERALI TOSSE (5-10%) ANGIOEDEMA (<1%) IPOTENSIONE INSUFFICIENZA RENALE IPERPOTASSIEMIA

13 MODALITA DI IMPIEGO DEGLI ACE-I INIZIARE CON DOSI BASSE, PREFERIBILMENTE LA SERA RIDURRE O SOSPENDERE I DIURETICI 24 ORE PRIMA INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a 1-2 settimane dallinizio della terapia a 1 e 4 settimane dallaumento della dose a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC 2008

14 POSOLOGIA

15 EFFETTI COLLATERALI In corso di terapia con ace-inibitori: se CREATININEMIA mg/dl dimezzare la dose se > 3.5 mg/dl interrompere il trattamento se POTASSIEMIA > 5.5 mmol/l dimezzare la dose se > 6 mmol/l interrompere il trattamento LG ESC 2008

16 CONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-I STORIA DI ANGIOEDEMA STENOSI BILATERALE DELLA. RENALE POTASSIEMIA > 5 mEql/l CREATININEMIA > 2.5 mg/dl STENOSI AORTICA SEVERA

17 I BETA BLOCCANTI: CEANCORA RAGIONE DI TEMERLI ?

18 Effetti sfavorevoli delliperattivazione simpatica Downregulation dei recettori beta1 Cardiotossicità (apoptosi, necrosi) Ipertrofia e fibrosi miocardica (rimodellamento ventricolare) Tachicardia (ischemia miocardica, tempo di riempimento ventricolare) Aumento di PA per vasocostrizione periferica Induzione tachiaritmie Attivazione RAAS

19 Blocco Blocco Blocco ISA Effetti Blocco Blocco Blocco ISA Effetti b 1 b 2 a 1 ancillari b 1 b 2 a 1 ancillari Carvedilolo * Metoprololo Bisoprololo Nebivololo ** *antiossidante, antiproliferativo **proprietà vasodilatanti (nitrossido) Differenze farmacologiche dei b-bloccanti approvati per lo scompenso cardiaco

20 I grandi trials con beta bloccanti nello scompenso cardiaco TRIAL (anno) Farmaco PAZ (n.) EziologiaNYHA (I-IV) FE (%) FUP (mesi) MDC (93) Metoprololo383IdiopaticaII-III22%5 CIBIS (94) Bisoprololo641MistaIII25%21 ANZ trial (95) Carvedilolo415IschemicaI-III29%18 US-Trial (96) Carvedilolo1094MistaII-III23%6,5 CIBIS II (99) Bisoprololo2647MistaIII27%16 MERIT-HF (99) Metoprololo3991MistaII-III28%12 RESOLVD (00) Metoprololo426IschemicaI-IV28%6 BEST (01) Bucindololo2708IschemicaIII-IV23%24 COPERNICUS (01) Carvedilolo2289MistaIII-IV19%10,4 CAPRICORN (01) Carvedilolo1959IschemicaI-III32%16 SENIORS (05) Nebivololo2128MistaI-IV33%21

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22 Total Sudden p=0.001 p=0.04 US Carvedilol (n=1014) Total Sudden CIBIS-II(n=2647) p= p=0.001 Total Sudden MERIT-HF(n=3991) p= p= % 1.7% 7.8% 3.8% 7.2% 10.8% 3.9% 6.6% 11.8% 17.3% 3.6% 6.3% blockade in patients with heart failure blockade in patients with heart failure Effects on total mortality and sudden death CarvedilolPlaceboBisoprolol Metoprolol

23 CAPRICORN, Lancet 2001; 357:

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26 E importante iniziare la terapia SOLO in pazienti stabili e SEMPRE a DOSI MOLTO BASSE, seguite da incrementi graduali (raddoppiare la dose ogni 1-2 settimane, in accordo con la risposta clinica), sino a raggiungere la dose target o, comunque, la massima dose tollerata. POSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTI

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28 Allinizio della terapia lazione cronotropa e inotropa negativa di questi farmaci può condizionare un transitorio peggioramento dei segni e sintomi di scompenso, determinare bradicardia, ipotensione, astenia. E necessario pertanto nella fase di titolazione un quotidiano controllo del peso corporeo e, ad ogni incremento della posologia, di FC e PA. Gli effetti favorevoli compaiono DOPO TRE MESI DI TRATTAMENTO

29 Dopo un episodio di scompenso cardiaco la posologia del beta-bloccante deve essere ridotta. Il beta-bloccante deve essere interrotto temporaneamente solo in caso di shock o severa ipoperfusione SEMPREconsiderare la reintroduzione/aumento della dose del beta-bloccante quando il paziente si è stabilizzato

30 CONTROINDICAZIONI ALLUSO DEI BETA BLOCCANTI BPCO e asma bronchiale gravi (pz in terapia con b2 agonisti o steroidi) BAV di I grado con PR>280 msec o BAV di II grado tipo Mobitz 2 e di III grado, anche parossistici FC<50 bpm Ipotensione con PAS<90 mmHg Classe NYHA IV avanzata di grado severo o in terapia con inotropi per via e.v.

31 Luso dei beta bloccanti nei pazienti affetti da scompenso cardiaco può rendersi problematico per le controindicazioni, la difficoltà nella titolazione dei farmaci, la presenza di pazienti che, in alcuni casi, peggiorano con la terapia.

32 Un gran numero di trials ha dimostrato che, nei pazienti con scompenso cardiaco, i betabloccanti aumentano la sopravvivenza, riducono le ospedalizzazioni e migliorano il quadro clinico e la qualità della vita.

33 I beta bloccanti dovrebbero fare parte integrante dellarsenale terapeutico del paziente con scompenso cardiaco cronico.

34 E. Braunwald, N Engl J Med 2001; 344: I beta-bloccanti rappresentano una ulteriore importante freccia nella faretra delle terapie farmacologiche dello scompenso cardiaco

35 INDICAZIONI DEI BETA-BLOCCANTI Sono raccomandati, in aggiunta ad un ACE-i (o ARB se lACE-i non è tollerato), in tutti i pazienti con EF 40% per ridurre il rischio di ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso e di morte prematura. (classe I, A) Linee Guida ESC 2012

36 ALDOSTERONE fibrosi miocardica e vascolare riassorbimento sodio e ritenzione idrica ed escrezione di potassio a livello del nefrone distale stimolo alla sete (anche Angio II) attivazione simpatica e inibizione parasimpatica disfunzione barorecettoriale

37 RALES. NEJM 1999; 341:

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39 ANTIALDOSTERONICI Sono raccomandati nei pazienti con EF 35 %, scompenso cardiaco avanzato (classe NYHA III-IV) in presenza di dosaggio ottimale di beta- bloccante e ACE-i o ARB (ma non di ACE-i associato ad ARB). Linee guida ESC 2008

40 ANTIALDOSTERONICI STUDIO AREA IN CHF CANRENONE (50 mg al giorno) in pazienti con scompenso lieve-moderato (classe NYHA II): riduzione del rimodellamento ventricolare sinistro, della classe NYHA, dei livelli di BNP, della morte e ospedalizzazioni per cause cardiovascolari

41 ANTIALDOSTERONICI STUDIO EMPHASIS-HF EPLERENONE (fino a 50 mg al giorno) in pazienti con classe NYHA II, EF 30% ( 35% se durata del QRS superiore a 130 msec), con ospedalizzazione nei sei mesi precedenti o elevato BNP: riduzione del 27% di mortalità cardiovascolare o ospedalizzazione per scompenso, riduzione della mortalità per tutte le cause (24%), della mortalità cardiovascolare (24%), delle ospedalizzazioni per ogni causa (23%), delle ospedalizzazioni per scompenso (42%).

42 ANTIALDOSTERONICI Sono raccomandati nei pazienti con EF 35 %, persistenti sintomi (classe NYHA II-IV) nonostante trattamento con un ACE-i (o un ARB se lACE-i non è tollerato) ed un beta-bloccante, per ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e di morte prematura. (Classe I, A) Linee guida ESC 2012

43 CONTROINDICAZIONI CREATININEMIA > 2.5 mg/dl o CLEARANCE < 30 ml/min POTASSIEMIA > 5 mEq/L SE CLEARANCE DELLA CREATININA < 50 mL/min ridurre la dose iniziale di spironolattone a 12.5 mg

44 EFFETTI COLLATERALI IPERPOTASSIEMIA INSUFFICIENZA RENALE GINECOMASTIA N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a 3 giorni dallinizio della terapia a 1 settimana una volta al mese per i primi 3 mesi ogni 3 mesi ( linee guida ESC 2008 )

45 ACE escape Inibizione incompleta da parte degli ACE-inibitori dei sistemi renina angiotensina tissutali Incremento, dopo mesi di terapia, dei livelli plasmatici di angiotensina II e di aldosterone antagonisti dellaldosterone bloccanti dei recettori dellangiotensina II Sviluppo di strategie aggiuntive / alternative

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47 Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Bradykinin Inactive Fragments Inactive Fragments ACE AT2AT2 B2B2 Renin Vasodilation Antiproliferation (kinins) Vasodilation Antiproliferation (kinins) Non-ACE Pathways (tonin, chymase, CAGE) Non-ACE Pathways (tonin, chymase, CAGE) ? Preconditioning Vasoconstriction Cell growth Na/H 2 0 retention Sympathetic activation Aldosterone Vasoconstriction Cell growth Na/H 2 0 retention Sympathetic activation Aldosterone Cough, Angioedema Angiotensin System AT1

48 Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II Study Design NYHA II-IV; EF 40% N=3152 CAPTOPRIL 50 mg 3 times daily (N=1574) LOSARTAN 50 mg Daily (N=1578) Primary Endpoint:All-Cause Mortality J Card Fail 1999

49 ELITE II - Primary Endpoint: All-Cause Mortality - Captopril (n-1574) 250 Events 15.9 % over 1.5 years Losartan (n-1578) 280 Events 17.7 % over 1.5 years p=0.16 Probability of Survival Days of Follow-up Pitt, B. et al, Lancet 2000; 355: Average Mean Mortality Rate = 11.0 % per year

50 Withdrawal for Adverse Experience (Excluding Death) Losartan Heart Failure Survival Study - ELITE II Withdrawal for Adverse Experience (Excluding Death) Any AEDrug-Related AECoughHF % of Patients ** ** p Preliminary Results - AHA 99 Losartan (N=1578) Captopril (N=1574)

51 ARBs Post MI OPTIMAAL (2002)VALIANT (2003) ComparatorsLosartanValsartan CaptoprilCaptopril Valsartan + Captopril Endpoint All-cause mortality

52 ELITE II CONCLUSIONS ELITE II did not confirm the hypothesis that losartan was superior to captopril in improving survival in patients with heart failure due to systolic left ventricular dysfunction ELITE II did confirm that losartan was significantly better tolerated than captopril with fewer discontinuations due to adverse experiences

53 ELITE II IMPLICAZIONI Gli ACE-inhibitori rimangono la terapia di prima scelta Gli antagonisti dellangiotensina II possono essere considerati in patienti nei quali gli ACE- inhibitori non sono tollerati

54 ARB Sono raccomandati per ridurre il rischio di morte prematura e la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco nei pazienti con EF 40% intolleranti agli ace- inibitori per tosse; i pazienti dovrebbero ricevere anche un beta-bloccante ed un antialdosteronico. ( classe I, A) Linee Guida ESC 2012

55 CHARM Added CHARM Preserved CHARM Programme 3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure CHARM Alternative n=2028 LVEF 40% ACE inhibitor intolerant n=2548 LVEF 40% ACE inhibitor treated n=3025 LVEF >40% ACE inhibitor treated/not treated Primary outcome for Overall Programme: All-cause death Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation

56 CHARM-Alternative Patient disposition Median follow-up of 34 months Candesartan n=1013 Placebo n=1015 Completed Study n=1011 Completed Study n=1014 Lost to follow-up n=2 Lost to follow-up n= patients randomised NYHA II-IV LVEF 40%

57 CHARM-Alternative CV death or CHF hospitalisation 0123years Placebo Candesartan % HR 0.77 (95% CI ), p= Adjusted HR 0.70, p< Number at risk Candesartan Placebo (40%) 334 (33%)

58 Is the combination of an ARB and ACE-inhibitor more efficacious than ACE-inhibitor monotherapy ? AMIVALIANT2002 CHFVal-HeFT2000 CHARM2002

59 Valsartan Heart Failure Trial

60 Study Design 5010 patients 18 yr; EF<40%; NYHA II–IV Valsartan 40 mg bid titrated to160 mg bid 906 deaths (events reported) Randomized to Receiving Standard Therapy including ACE inhibitors,diuretics digoxin, - blockers,(stratified randomization) Placebo J. N. Cohn et. al, J. Card. Fail. 1999; 5:

61 Placebo Valsartan Time Since Randomization (mo) P = Survival Probability Val-HeFT: All-Cause Mortality Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:

62 *First hospitalization. Cohn JN et al. Circulation. 2000;102:2672b Months Event-Free Probability P < % risk reduction 0 Valsartan Placebo Val-HeFT: Heart Failure-Related Hospitalizations* 30

63 Combined Morbidity/Mortality in subgroups % Patients All Patients < Male80 Female20 EF < 2750 EF ACEI (Yes)93 ACEI (No)7 BB (Yes)35 BB (No)65 IHD (Yes)57 IHD (No)43 Favors ValsartanFavors Placebo

64 CHARM Added CHARM Preserved CHARM Programme 3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure CHARM Alternative n=2028 LVEF 40% ACE inhibitor intolerant n=2548 LVEF 40% ACE inhibitor treated n=3025 LVEF >40% ACE inhibitor treated/not treated Primary outcome for Overall Programme: All-cause death Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation

65 CHARM-Added Patient disposition Median follow-up of 41 months Candesartan n=1276 Placebo n=1272 Completed Study n=1273 Completed Study n=1271 Lost to follow-up n=3 Lost to follow-up n= patients randomised NYHA II-IV LVEF 40%

66 CHARM-Added: CV death or CHF hospitalisation 0123years Placebo Candesartan % Number at risk Candesartan Placebo HR 0.85 (95% CI ), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p= (37.9%) 538 (42.3%)

67 CHARM-Added: Secondary outcomes CV death CHF hospitalisation CV death, CHF hosp, MI CV death,CHF hosp, MI, stroke CV death,CHF hosp, MI, stroke, revasc Cande- sartan Placebo candesartan better Hazard ratio placebo better p-value

68 CHARM-Added: Prespecified subgroups, CV death or CHF hosp Beta- Yes223/702274/711 blockerNo260/574264/561 Recom.Yes232/643275/648 dose ofNo251/633263/624 ACE inhib. All patients483/ /1272 CandesartanPlacebo candesartan better Hazard ratio placebo better p-value for treatment interaction

69 VALIANT Trial Design C 50 mg tid + V 80 mg bid C 50 mg tid + V 80 mg bid Captopril 50 mg Captopril 50 mg tid Primary End Point: All-Cause Mortality Randomize (N = 14,808) Valsartan 160 mg bid Stepwise titration, maximum tolerated dose Eligible Patients 1 Acute MI >12 hours and <10 days 2 Signs or symptoms of CHF or LVD Target Doses Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140;

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71 ARB ASSOCIATI AD ACE-I Sono raccomandati per ridurre il rischio di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco nei pazienti con EF 40% e sintomi persistenti (classe NYHA II-IV) nonostante trattamento con un ACE-i ed un beta-bloccante che non tollerano un antialdosteronico. ( classe I, A) Linee Guida ESC 2012

72 ARB Sono raccomandati nei pazienti con persistente sintomatologia (classe NYHA II-IV) nonostante terapia ottimale con ACE-inibitori e beta- bloccanti a condizione che non ricevano anche antialdosteronici, nei quali si sono dimostrati in grado di ridurre la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco. ( classe di raccomandazione I, livello di evidenza A ) Linee Guida ESC 2008

73 CONTROINDICAZIONI DEGLI ARB STENOSI BILATERALE DELLA. RENALE POTASSIEMIA > 5 mEql/l CREATININEMIA > 2.5 mg/dl

74 MODALITA DI IMPIEGO DEGLI ARB INIZIARE CON DOSI BASSE (Candesartan 4-8 mg/die Valsartan 40 mg/bid) INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a un mese dallinizio della terapia a 1 e 4 settimane dallaumento della dose a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC 2008

75 DIURETICI Utilizzati per contrastare ritenzione idro-salina Fondamentali nei pazienti con evidenza di sovraccarico di volume Rapido miglioramento di dispnea e tolleranza allesercizio fisico Sempre associati ad ace-inibitori e beta-bloccanti Un loro uso appropriato è elemento chiave per il successo degli altri farmaci. E necessario adeguamento della posologia dopo il raggiungimento del peso secco EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA NON DOCUMENTATO DA TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI

76 DIURETICI TIAZIDICI (SCOMPENSO LIEVE) DIURETICI DELLANSA: FUROSEMIDE (SCOMPENSO MODERATO) AUMENTARE DOSE O FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE O SOSTITUIRE CON TORASEMIDE AGGIUNGERE TIAZIDICO (METOLAZONE) FUROSEMIDE O TORASEMIDE EV SE SCOMPENSO REFRATTARIO (EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE CON INOTROPI EV)

77 Digoxin A neurohormonal mediator in heart failure ? Gheorghiade M, Ferguson D. Circulation 1991; 84: unico inotropo non tachicardizzante azione vagomimetica riduzione attività adrenergica ridotta sintesi e secrezione di renina

78 DIG Trial. NEJM, 1997; 336:

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80 La digitale è indicata : nei pazienti con scompenso sintomatico, EF 40% e fibrillazione atriale per ridurre la frequenza ventricolare (classe I, C) nei pazienti in ritmo sinusale con sintomi di scompenso cardiaco ed EF 40% per migliorare i sintomi e ridurre le ospedalizzazioni (classe IIa, B) Linee Guida ESC 2008

81 La digitale è indicata : Per ridurre le ospedalizzazioni nei pazienti con scompenso cardiaco, EF al 45%, in ritmo sinusale che non tollerano beta-bloccanti (ivabradina è una alternativa in pazienti con fc superiore o uguale a 70/min). I pazienti dovrebbero ricevere anche un ace- inbitore (o sartano) e un mineralcorticoide (o sartano). (classe IIb,B) Linee Guida ESC 2012

82 La digitale è indicata : Per ridurre le ospedalizzazioni nei pazienti con scompenso cardiaco, EF 45%, con sintomi persistenti (NYHA II-IV) nonostante trattamento con beta-bloccanti, ace-inibitori (o sartani) e un mineralcorticoide (o sartano). (classe IIb,B) Linee Guida ESC 2012

83 POSOLOGIA mg/dì, dosi inferiori nei pazienti anziani, con disfunzione renale o con basso peso corporeo ( ) Concentrazione plasmatica raccomandata ng/ml Linee Guida ESC 2008

84 VASODILATATORI Non hanno indicazione specifica nello scompenso cardiaco cronico. Terapia aggiuntiva in caso di angina o ipertensione arteriosa (classe IA). Utilizzati nello scompenso cardiaco acuto.

85 IPERTENSIONE E SCOMPENSO STEP1: ACE-I (o ARB), beta-bloccanti e mineralcorticoidi (classe I A) STEP 2: diuretico tiazidico (o se già in terapia con diuretico tiazidico passare a diuretico dellansa) (classe I C). STEP 3: amlodipina (classe I A) Idralazina (classe I A) Felodipina (classe IIa, B) Moxonidina (classe III, B): aumentata mortalità Bloccanti alfa adrenergici (classe III A):attivazione NO, ritenzione idrica, peggioramento scompenso

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87 18 anni Scompenso cardiaco di natura ischemica/non-ischemica Class NYHA dalla II alla IV Disfunzione ventricolare sinistra (FE 35%) FC 70 bpm Ritmo sinusale Documentata ospedalizzazione per peggioramento di scompenso cardiaco 12 mesi Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12: Criteri di inclusione

88 6.558 randomizzati Ivabradina3.290 placebo analizzati 1 perso al follow-up analizzati 2 persi al follow-up Lancet. Online Pazienti

89 Ivabradina3.241Placebo3.264 Et à media (anni) Et à media (anni)60,760,1 Maschi, % Maschi, %7677 Eziologia ischemica, % Eziologia ischemica, %6867 NYHA II, % NYHA II, %4949 NYHA III/IV, % NYHA III/IV, %5151 Precedente IM, % Precedente IM, %5656 Diabete, % Diabete, %3031 Ipertensione, % Ipertensione, %6766 Caratteristiche basali Lancet. Online

90 in base a FC e tollerabilità Ivabradina 5 mg bid Placebo, bid D14D28 D0 M4 Ivabradina 2.5, 5, or 7.5 mg bid Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12: ,5 anni Screening 7 a 30 gg Disegno dello studio Ogni 4 mesi

91 - 18% End-point primario p < 0, Mesi Rischio di eventi (%) 3 Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco Lancet. Online N = NYHA II-IV Placebo* * In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%) Ivabradina*

92 - 18% End-point primario p < 0, Mesi Rischio di eventi (%) 3 Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco Lancet. Online N = NYHA II-IV Placebo* * In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%) Ivabradina*

93 Mesi % Rischio di eventi (%) Lancet. Online Placebo* * In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%) Ivabradina* Ospedalizzazione per scompenso p < 0,0001

94 Età <65 anni 65 anni Sesso Maschi Femmine Beta-bloccanti No Si Eziologia dello scompenso cardiaco Non-ischaemico Ischaemico Classe NYHA NYHA II NYHA III or IV Diabete No Si Ipertensione No Si FC basale <77 bpm 77 bpm Hazard ratio A favore di Ivabradina Sottogruppi prespecificati Lancet. Online A favore di Placebo

95 Effetti collaterali Pazienti con Effetti collaterali Ivabradina N=3.232, n (%) Placebo N=3.260, n (%) Bradicardia sintomatica 150 (5%) 32 (1%) Bradicardia asintomatica 184 (6%) 48 (1%) Fosfeni 89 (3%) 17 (1%) Visione confusa 17 (0.5%) 7 (0.2%) Lancet. Online

96 IVABRADINA Dovrebbe essere considerata per ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso in pazienti in ritmo sinusale con un EF 35%, una frequenza cardiaca che rimane superiore o uguale a 70/bpm e persistenti sintomi (classe NYHA II-IV) nonostante trattamento con una dose target di beta-bloccante (o della massima dose tollerata), un ACE-i (o ARB) ed un antialdosteronico (o ARB). ( classe IIa, B) Linee Guida ESC 2012

97 IVABRADINA Potrebbe essere considerata per ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso in pazienti in ritmo sinusale con un EF 35%, una frequenza cardiaca che rimane superiore o uguale a 70/bpm che non tollerano beta- bloccanti. I pazienti dovrebbere ricevere anche un un ACE-i (o ARB) ed un antialdosteronico (o ARB). ( classe IIa, B) Linee Guida ESC 2012

98 Antitrombotici Nello scompenso cardiaco associato a FA, pregresso evento tromboembolico o trombo ventricolare mobile è indicata la terapia anticoagulante (I, A) In presenza di sottostante coronaropatia sono raccomandati i farmaci antiaggreganti (IIa, B) Nei pazienti con pregresso infarto è raccomandato limpiego di aspirina o anticoagulanti orali (IIa, C) Non vi sono dimostrazioni sicure di un effetto favorevole dellaspirina sulla sopravvivenza dei pazienti con scompenso

99 Antiaritmici Gli antiartimici di classe I dovrebbero essere evitati in quanto pro-aritmici (III, B) I beta-bloccanti riducono il rischio di morte improvvisa nello scompenso cardiaco (I, A) Lamiodarone è efficace nella maggior parte delle aritmie ventricolari e sopraventricolari (I, A), ma non ha alcun effetto sulla sopravvivenza. I calcio antagonisti (Verapamil e Diltiazem) sono controindicati nei pazienti con ridotta EF del VS

100 N-3 PUFA Potrebbero essere considerati per ridurre il rischio di morte e di ospedalizzazione cardiovascolare in pazienti trattati con un ACE-i (o ARB), un beta-bloccante ed un antialdosteronico (o ARB). ( classe IIb, B) Linee Guida ESC 2012

101 N-3 PUFA STUDIO GISSI-HF PUFA 6975 pazienti in classe NYHA II-IV ed una EF 40% (o superiore al 40% ma una ospedalizzazione per scompenso nellanno precedente). Il trattamento con n3PUFA rispetto a placebo ha ridotto dell8% la mortalità o lospedalizzazione per cause cardiovascolari (end-point composito). Non ha ridotto le ospedalizzazioni per scompenso.

102 N-3 PUFA STUDIO GISSI PREVENZIONE pazienti arruolati dopo un recente infarto (entro i tre mesi precedenti). Il trattamento con n3PUFA rispetto a placebo ha ridotto del 10% lend-point composito di morte, infarto miocardico o stroke.

103 N-3 PUFA STUDIO OMEGA 3851 pazienti arruolati 3-14 giorni dopo un infarto miocardico Il trattamento con n3PUFA non ha mostrato benefici rispetto al placebo.

104 STATINE STUDIO CORONA 5011 pazienti ultrasessantenni con scompenso cardiaco sintomatico (classe NYHA II-IV) di eziologia ischemica con EF 40%. Il trattamento con rosuvastatina non ha ridotto rispetto a placebo lend-point primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico o stroke) né la mortalità totale.

105 STATINE STUDIO GISSI-HF STATIN 4574 pazienti con scompenso sintomatico (classe NYHA II-IV) di eziologia ischemica e non, con una EF 40% (o superiore al 40% ma una ospedalizzazione per scompenso nellanno precedente). Il trattamento con rosuvastatina 10 mg rispetto a placebo non ha ridotto lend-point primario di mortalità totale e lend-point composito di mortalità totale e ospedalizzazione per cause cardiovascolari

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