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Terapia desensibilizzante nel paziente iperimmune Dr Andrea Ranghino S.C.D.U. Nefrologia Dialisi e Trapianto Dipartimento di Medicina Interna Università

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Presentazione sul tema: "Terapia desensibilizzante nel paziente iperimmune Dr Andrea Ranghino S.C.D.U. Nefrologia Dialisi e Trapianto Dipartimento di Medicina Interna Università"— Transcript della presentazione:

1 Terapia desensibilizzante nel paziente iperimmune Dr Andrea Ranghino S.C.D.U. Nefrologia Dialisi e Trapianto Dipartimento di Medicina Interna Università di Torino

2 Immunoglobuline (IVIg) nel trapianto renale Trattamento del rigetto acuto Terapia desensibilizzante dei pazienti iperimmuni Trattamento della nefropatia da BK virus Trattamento dellinfezione da HCMV

3 Immunoglobuline IVIg Meccanismi dazione

4 Lattività immunomodulatoria ed antiinfiammatoria delle IVIg nasce dalla osservazione che pazienti affetti da ipogammaglobulinemia (congenita/ acquisita): 1.incremento delle infezioni delle vie respiratorie; 2.incremento di patologie autoimmuni Jordan SC et al. Transplantation 2009

5 Effetto immunomodulatorio delle IVIg sui linfociti B e T Kazatchkine MD et al, N Engl J Med 2001

6 Toyoda, et al. Transplant Immunol 1995 Effetto inibitorio delle IVIg sulla proliferazione cellulare linfocitaria da stimolo allogenico

7 Toyoda, et al. J Clin Immunol 1994 Effetto inibitorio delle IVIg sulla produzione di anticorpi da parte di linfociti attivati

8 Effetto delle IVIg sulla produzione di anticorpi anti-HLA classe I e II in pazienti iperimmuni Jordan SC et al Transplantation 2009

9

10 Effetto inibitorio delle IVIg sulla maturazione delle cellule dendritiche Bayry J et al Blood 2003

11 Effetto inibitorio delle IVIg sulla proliferazione dei linfociti T indotta dalle cellule dendritiche Bayry J et al Blood 2003

12 Efffetto inibitorio delle IVIg sulla produzione di citochine dalle cellule dendritiche Bayry J et al Blood 2003 IL-12IL-10 TNF-

13 Attivazione del complemento e trapianto renale Lattivazione del complemento è responsabile del danno dorgano in corso di rigetto acuto anticorpo mediato (AMR) Presenza di C4d nel trapianto in corso di AMR

14 Le IVIg inibiscono lattivazione del complemento Jordan SC et al. Transplantation 2009

15 Interazione leucociti-endotelio mediato dalle molecole di adesione nel rigetto acuto Nankivell BJ et al, N Engl J Med 2010

16 Le IVIg inibiscono linterazione dei leucociti con le selectine in vitro Gill V et al Circulation 2005

17 Le IVIg bloccano linterazione dei leucociti con lendotelio in vivo Gill V et al Circulation 2005

18 Quali IVIg utilizzare nella terapia desensibilizzante dei pazienti iperimmuni

19 IVIg Immunoglobuline isotipo G (IgG) ottenute da pools di plasma di migliaia di donatori sani 97% IgG (IgG1, 2, 3,4) < 5% di aggregati di IgG Alcuni frammenti F(ab)2 Tracce di IgM, IgA.

20 Le IVIg non sono tutte uguali Caratteristiche importanti delle IVIg da valutare sono: –Volume complessivo da somministrare (concentrazione delle IVIg) –Osmolarità della soluzione –Quantità di sodio e di zuccheri nella soluzione La maggior parte degli effetti collaterali dipendono dalla osmolarità e dal contenuto di zuccheri/sodio Caratteristiche dei preparati contenenti IVIg

21 Volume di infusione Concentrazione di IVIg varia dal 3% al 12% Quindi soluzioni più concentrate permettono linfusione di volumi ridotti Ad esempio se 10% ->1400 ml vs 2800 ml se al 5% Importante se: scompenso cardiaco congestizio paziente anziano paziente iperteso/vasculopatico trattamento del rigetto acuto con insufficienza renale

22 Contenuto di zuccheri nelle IVIg Zuccheri (glucosio o sucrosio) vengono aggiunti alle preparazioni di IVIg per il loro effetto stabilizzante Il loro contenuto incide sullosmolarità della soluzione Scegliere la soluzione a minor contenuto di zuccheri Non utilizzare soluzioni contenenti sucrosio (danno tubulare renale) Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep Se contenti glucosio: 5% 636 mOsm/l 10% 1250 mOsm/l Se contenenti sucrosio: 6% 384/690 mOsm/l 12% 768/1074 mOsm/l Losmolarita ematica è di mOsm/l Importante se: scompenso cardiaco congestizio paziente anziano paziente iperteso/vasculopatico trattamento del rigetto acuto con insufficienza renale

23 Contenuto di sodio nelle IVIg Il contenuto di sodio varia dallo 0,9% al 2% passando da preparati di IVIg dal 5% al 10% Scegliere la preparazione a basso contenuto di sodio Importante se: scompenso cardiaco congestizio paziente anziano Siegel J. Pharm Pract News. 2003

24 Possibili effetti collaterali delle IVIg Infarti cerebrali, infarti miocardici, meningite asettica, emolisi, insufficienza renale acuta (in caso di trattamento di rigetto acuto) Incidenza attorno al 5% Nydegger UE, Sturzenegger M. Drug Saf. 1999

25 Meccanismi pro-trombotici delle soluzioni di IVIg Incremento della viscosità ematica Incremento della osmolarità quindi alterazione morfologica degli eritrociti e possibilità di formare aggregati eritrocitari Incremento dei livelli di fattore XIa con conseguente produzione di trombina Nydegger UE. Drug Safety. 1999; Reinhart WR. Lancet Stangel M. Clin Neuropharmacol 1997; Wolberg AS. Am J Hematol 2000

26 Emolisi Il rischio di emolisi dopo somministrazione di IVIg è legata alla possibile presenza di isoemagglutinine anti-A, anti-B e anti-D Non si verifica nei pazienti gruppo-0 Il titolo di isoemagglutinine varia da 1:2 a 1:64 nelle differenti IVIg Monitorare lemoglobina da 48 a 72 ore dopo linfusione di IVIg Dividere la dose di IVIg in due somministrazioni da 1 g/Kg Kahwaji J et al Cl J Am Soc Nephrol 2009

27 Titolo di isoemagglutinine nelle differenti preparazioni di IVIg Chang, et al. ATC 2008

28 Danno renale osmotico da sucrosio contenuto in alcune preparazioni di IVIg Vacuoles in Renal Tubular Cells Diagnostic of Osmotic Nephropathy

29 Carimune (N=98) Gamimune N (N=76) Polygam (N=105) % AE or SAEN=8 (SAE)N/AN=5 (SAE) Gender 3M / 5FN/A2M / 3F Age Range39 y–79 y15 y–75 y34 y–77 y Type of AE/SAE Thrombotic ARF Others (HA) 0 8(8.2%) (P<.001) 49 (50%) 0 39 (52%) 5(4.7%)(P<.01) 0 52 (50%) Doses 2 g/kg = 7pt 1 g/kg =1pt 2 g/kg 2 g/kg = 4pt 1 g/kg = 1pt Effetti collaterali di differenti preparazioni di IVIg AE:headache ; SAE: AMI and ARF; HA: hemolysis Vo et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006

30 IGO2 Study Result IVIG (Gamimune ® N 10%) Placebo (Albumin 0.1% ) Patients4952 Infusions AE (Reported) 2324 SAE (Reported) 19 Others (HA) 25 (52%) 12 (24%) La somministrazione di IVIg si è dimostrata sicura in corso di trattamento emodialitico AE: headache SAE: AMI and ARF HA hemolytic anemia Vo et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006

31 Quali IVIg utilizzare e come Concentrazione elevata Basso contenuto di glucosio e sodio Non utilizzare preparati con sucrosio Basso titolo di isoemagglutinine Somministrazione in corso di trattamento emodialitico

32 Premedicazione per infusione di IVIg Paracetamolo 1 g per os Difenidramina mg per os o ev Metilprednisolone 40 mg ev Somministrare al max 140 g di IVIg in pazienti di peso > 70 Kg

33 Rituximab Anticorpo chimerico murino/umano approvato per il trattamento della recidiva di linfoma B o linfoma refrattario. Si lega allantigene CD20 presente sui linfociti B Riduce i linfociti CD19/CD20 positivi responsabili dell'espansione clonale

34 Rituximab e trapianto renale Trattamento del rigetto acuto anticorpo-mediato (AMR) Trapianto da donatore AB0 incompatibile Trattamento delle malattie linfoproliferative post- trapianto (PTLD) Terapia desensibilizzante in pazienti iperimmuni

35 Espressione di CD20 sui linfociti nei differenti stadi di maturazione Pescovitz MD, et al. Am J Transplant 2006 Rituximab B cell CD20

36 Rituximab: meccanismo dazione Rituximab B cell Complement-dependent Cytotoxicity Apoptosis Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity Pescovitz MD, et al. Am J Transplant 2006

37 Effetto di IVIg e Rituximab sui linfociti B, T e NK by Toyoda M

38 Rituximab inibisce la formazione di anticorpi anti- HLA donatore specifici e riduce il rigetto acuto anticorpo mediato in modelli iperimmuni murini Wu GD et al Transplant Immunol 2008 IgG-FITC C4d-PE Anticorpi anti-HLA donatore specifici Rigetto acuto anticorpo-mediato

39 Effetti collaterali di Rituximab Immediati: Febbre Brividi Tachicardia Artralgia Ipotensione e broncospasmo Lungo termine: Leucopenia Agammaglobulinemia Kahwaji J Transplant Res Risk Management 2009

40 Premedicazione per infusione di Rituximab Pacetamolo 1 g per os Difenidramina mg per os o ev Metilprednisolone 40 mg ev

41 Rituximab e X-match La presenza di rituximab impedisce la corretta valutazione del cross-match sui linfociti B in citometria a flusso Vo AA N Engl J Med 2008

42 Kamar N et al, Am J Transplant /77 (11.68%) pazienti deceduti dopo Rituximab 7 (9.09%) decessi dovuti a infezioni rispetto al 1,55 dei controlli (p=0.0007). Nel trapianto renale luso di Rituximab si associa ad elevato rischio di infezione e di decesso per causa infettiva

43 La riattivazione di JC virus nel trapianto dorgano può determinare un quadro di leucoencefalite multifocale progressiva Lincidenza di riattivazione del JC dopo terapia con Rituximab può arrivare al 5,5%. Kamar N Am J Transplant 2009

44 Vo AA ATC 2009

45 Rigetto acuto anticorpo mediato Infezioni Anticorpi donatore specifici

46 Rituximab IVIg

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48 Acute rejection episodes occurred in 50% of patients who received a transplant, and 31% of these episodes were C4d+ antibody–mediated rejections. Most rejection episodes occurred within the first month after transplantation and were reversible with treatment. Follow-up time 22,1±6,0 months, 100% of patients had at least 12 mobths follow-up

49 Reinsmoen NL Transplantation 2008 Low risk for AMR DSA < 10^4 SFI or DSA 10^4 -10^5 and pretransplant CXM positive < 200 MCS DSA monitoring weekly for 1 months after Tx and then monthly for 3 months High risk for AMR DSA > 10^5 and CXM > 200 MCS DSA monitoring more frequently. Jordan SC Pediatr nephrol 2009

50 Group A high-dose IVIg; Group B Plasmapheresis/IVIg/anti-CD20 Graft survival at 36 months was 91.7% in group B versus 50% in group A DSA post rejection can be quantified using solid phase assays, showing that 3 months after AMR, DSA levels are higher in patients with graft loss. Lefaucheur C Am J Transplant 2009 DSA

51 Characteristics of patients who developed AMR post transplant after DES with IVIg+Rituximab 7/06 to 10/ pts (50DD/59LD) 21 AMR (19%) (11DD/10LD) 67% within 1 month 81% PRA > 50%; 90% had DSA at Tx Treatment: IVIg+RTX (N=10-GL=3); PP+IVIg+RTX (N=9-GL=2); PP+splenectomy+IVIg+RTX (N=2-GL=2) Patient/graft survival 12 M : 100%/68% Vo AA ATC 2009 abstract # 494

52 Peng A ATC 2009 abstract #1627

53 Protocollo immunusoppressivo di desensibilizzazione IVIG (2g/kg) IVIG (2g/kg) Rituximab (1g/dose) Tx (1 month) by M. Toyoda PhD


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