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Malattia di Parkinson Basi generali della malattia.

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Presentazione sul tema: "Malattia di Parkinson Basi generali della malattia."— Transcript della presentazione:

1 Malattia di Parkinson Basi generali della malattia

2 Malattia di Parkinson James Parkinson nel 1817 descrisse la malattia nel libro An Essay on the Shaking Palsy: Tremori involontari, accompagnati da diminuzione della forza muscolare, in parti del corpo non impegnate nel movimento anche se sorrette; tendenza ad inclinare il tronco in avanti ed a passare dal cammino alla corsa, mentre la sensibilità e le funzioni intellettive restano inalterate. James Parkinson nel 1817 descrisse la malattia nel libro An Essay on the Shaking Palsy: Tremori involontari, accompagnati da diminuzione della forza muscolare, in parti del corpo non impegnate nel movimento anche se sorrette; tendenza ad inclinare il tronco in avanti ed a passare dal cammino alla corsa, mentre la sensibilità e le funzioni intellettive restano inalterate.

3 Aree cerebrali del sistema extrapiramidale

4 Marsden, Olanow Ann Neurol 1998 Malattia di Parkinson Realtà clinica e terapeutica Malattia neurologica degenerativa: –causa ignota –insorgenza insidiosa –decorso gradualmente progressivo Trattamento farmacologico: sintomatico Malattia neurologica degenerativa: –causa ignota –insorgenza insidiosa –decorso gradualmente progressivo Trattamento farmacologico: sintomatico

5 Criteri Diagnostici Presenza dei segni motori cardinali: TREMORE - RIGIDITA - ACINESIA + ESORDIO ASIMMETRICO Verifica della responsività alla terapia farmacologica (levodopa) Esclusione di sintomi atipici: instabilità posturale precoce, grave disautonomia, freezing precoce, allucinazioni non LD correlate, decadimento intellettivo precoce, paralisi verticale dello sguardo, movimenti involontari atipici Presenza dei segni motori cardinali: TREMORE - RIGIDITA - ACINESIA + ESORDIO ASIMMETRICO Verifica della responsività alla terapia farmacologica (levodopa) Esclusione di sintomi atipici: instabilità posturale precoce, grave disautonomia, freezing precoce, allucinazioni non LD correlate, decadimento intellettivo precoce, paralisi verticale dello sguardo, movimenti involontari atipici Hughes AJ, Brain 2002

6 Sintomi allesordio % tremore50.6 bradicinesia, rigidità, micrografia36.6 dolore articolare20.3 depressione10.9 equilibrio ridotto 1.6 distonie 0.7 marcia a piccoli passi 0.6 postura in flessione 0.2 altro 3.5 tremore50.6 bradicinesia, rigidità, micrografia36.6 dolore articolare20.3 depressione10.9 equilibrio ridotto 1.6 distonie 0.7 marcia a piccoli passi 0.6 postura in flessione 0.2 altro 3.5 DATABASE Centro Parkinson CTO; Antonini comunicazione personale

7 Principali anomalie biochimiche Marcata riduzione della dopamina striatale Al decesso perdita di dopamina > 90% Perdite inferiori al 50% sono asintomatiche Gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia Marcata riduzione della dopamina striatale Al decesso perdita di dopamina > 90% Perdite inferiori al 50% sono asintomatiche Gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia Jellinger KA Mol Chem Neuropath 1991

8 Epidemiologia Prevalenza –Circa 200/ (Italia: circa pazienti) Incidenza –20/ per PD (330/ oltre i 60 anni) –Incidenza aumenta progressivamente con linvecchiare della popolazione –10%-20% dei casi diagnosticati solo dopo alcuni anni Età di insorgenza –58 ± 10 anni; ambito da 20 a 84 anni Prevalenza –Circa 200/ (Italia: circa pazienti) Incidenza –20/ per PD (330/ oltre i 60 anni) –Incidenza aumenta progressivamente con linvecchiare della popolazione –10%-20% dei casi diagnosticati solo dopo alcuni anni Età di insorgenza –58 ± 10 anni; ambito da 20 a 84 anni Morgante L. et al.: Neurology 1992; 42:

9 Mortalità nella m. di Parkinson Ridotta aspettativa di vita –Sopravvivenza media anni –Maggiore in soggetti che non sviluppano demenza –Prolungata dalluso di levodopa e farmaci dopaminergici Sopravvivenza per PD >> che per parkinsonismi Le cause di decesso sono: –infezioni polmonari, infezioni vescicali, embolia polmonare e complicazioni di cadute e fratture Ridotta aspettativa di vita –Sopravvivenza media anni –Maggiore in soggetti che non sviluppano demenza –Prolungata dalluso di levodopa e farmaci dopaminergici Sopravvivenza per PD >> che per parkinsonismi Le cause di decesso sono: –infezioni polmonari, infezioni vescicali, embolia polmonare e complicazioni di cadute e fratture

10 Hoehn, no Diamond, yes Yahr, yes Shaw, yes Hoehn, yes DATATOP, yes PDRG-UK, yes Authors Numbers of patients Follow up years Mortality Ratio Levodopa Mortalità nella malattia di Parkinson

11 Causa della malattia Sconosciuta nella maggior parte dei casi Genetica –mutazioni del gene dell Alpha synucleina (cromosoma 4q) identificata in una ampia famiglia italiana (Contursi) e 5 famiglie greche (trasmissione autosomica dominante) –mutazioni del gene parkina in una forma autosomica- recessiva responsabile di circa il 20-30% dei casi ad esordio sotto i 40 anni Ambientale –Esposizione ad idrocarburi puo interferire con il corso della malattia Sconosciuta nella maggior parte dei casi Genetica –mutazioni del gene dell Alpha synucleina (cromosoma 4q) identificata in una ampia famiglia italiana (Contursi) e 5 famiglie greche (trasmissione autosomica dominante) –mutazioni del gene parkina in una forma autosomica- recessiva responsabile di circa il 20-30% dei casi ad esordio sotto i 40 anni Ambientale –Esposizione ad idrocarburi puo interferire con il corso della malattia

12 Loci e geni nel Parkinson familiare LocusPosizioneGeneTrasmissione PARK14p21.3 -SynucleinAD PARK26q ParkinAR PARK32p13AD PARK44p15AD PARK54p14UCH-L1AD PARK61p35-p36AR PARK71p36DJ-1AR PARK812p11.2-q13.1AD PARK91p36 AR (Kufor-Rakeb syndrome) PARK 101p32 Gene che predispone ad esordio tardivo

13 Malattia di Parkinson Diagnosi differenziale

14 Diagnosi Differenziale Tremore essenziale Parkinsonismi secondari Atrofia Multisistemica Paralisi Sopranucleare Progressiva Degenerazione Cortico-Basale Malattia da corpi di Lewy Demenze Malattie ereditarie Tremore essenziale Parkinsonismi secondari Atrofia Multisistemica Paralisi Sopranucleare Progressiva Degenerazione Cortico-Basale Malattia da corpi di Lewy Demenze Malattie ereditarie Hughes AJ Brain 2001

15 Schema Diagnostico Parkinsonismi

16 Diagnosi Differenziale: Neuroimmagini Tremore essenziale: SPECT con DATSCAN Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari SPECT con DATSCAN, RMN cerebrale Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale: SPECT con IBZM, RMN cerebrale Malattia da corpi di Lewy: SPECT flusso, RMN cerebrale Tremore essenziale: SPECT con DATSCAN Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari SPECT con DATSCAN, RMN cerebrale Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale: SPECT con IBZM, RMN cerebrale Malattia da corpi di Lewy: SPECT flusso, RMN cerebrale

17 Diagnosi Differenziale: Risonanza Magnetica Cerebrale (meglio se 1 T o 1,5 T) Nelle MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in T2 ed in densita protonica); Atrofia del cervelletto Nella PSP: Atrofia Mesencefalo Nel Parkinson vascolare: Lesioni multiple in T2 della sostanza bianca periventricolare e dei gangli della base Nelle MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in T2 ed in densita protonica); Atrofia del cervelletto Nella PSP: Atrofia Mesencefalo Nel Parkinson vascolare: Lesioni multiple in T2 della sostanza bianca periventricolare e dei gangli della base

18 Diagnosi Differenziale: Neuroimmagini funzionali SPECT con DATSCAN: Marker per i terminali dopaminergici nello striato SPECT con IBZM: Marker recettori dopamina contenuti nei neuroni gabaergici striatali SPECT flusso: Marker di funzionalita neuronale non specifico SPECT con DATSCAN: Marker per i terminali dopaminergici nello striato SPECT con IBZM: Marker recettori dopamina contenuti nei neuroni gabaergici striatali SPECT flusso: Marker di funzionalita neuronale non specifico

19 PD H&Y I Controllo PD H&Y II PD H&Y IV Antonini A Neurol Sci 2002 Il trasportatore della dopamina nella malattia di Parkinson

20 Malattia di Parkinson Terapia della fase iniziale Strategie terapeutiche e farmaci disponibili

21 Trattamento della MP Farmaci più utilizzati Levodopa (standard, rilascio modificato, metilestere) Dopamino agonisti: - Apomorfina - Ergolinici: Cabergolina, Bromocriptina, Pegolide - Non-ergolinici: Pramipexolo, Ropinirolo Inibitori delle MAO: selegilina Amantadina Anticolinergici COMT inibitori: Entacapone Levodopa (standard, rilascio modificato, metilestere) Dopamino agonisti: - Apomorfina - Ergolinici: Cabergolina, Bromocriptina, Pegolide - Non-ergolinici: Pramipexolo, Ropinirolo Inibitori delle MAO: selegilina Amantadina Anticolinergici COMT inibitori: Entacapone

22 Amantadina Conosciuto come agente antivirale, può anche avere attività antiparkinsoniana. Il meccanismo dazione come farmaco antiparkinson non è del tutto chiaro, tuttavia è noto che lamantadina inibisce la ricaptazione della dopamina, stimola i recettori dopaminergici favorendo il rilascio di dopamina, e probabilmente esplica unazione anticolinergica periferica Recentemente è stato riconosciuto allamantadina unazione antagonista a livello del recettore N-metil-D- aspartato ed efficacia nel controllo delle discinesie, azione che probabilmente si esplica per il blocco della trasmissione glutamatergica (dosaggio da 100 a 300 mg). Conosciuto come agente antivirale, può anche avere attività antiparkinsoniana. Il meccanismo dazione come farmaco antiparkinson non è del tutto chiaro, tuttavia è noto che lamantadina inibisce la ricaptazione della dopamina, stimola i recettori dopaminergici favorendo il rilascio di dopamina, e probabilmente esplica unazione anticolinergica periferica Recentemente è stato riconosciuto allamantadina unazione antagonista a livello del recettore N-metil-D- aspartato ed efficacia nel controllo delle discinesie, azione che probabilmente si esplica per il blocco della trasmissione glutamatergica (dosaggio da 100 a 300 mg).

23 Anticolinergici Sono stati i primi farmaci ad essere stati impiegati nel trattamento di questa patologia Il meccanismo dazione è quello di antagonismo muscarinico a livello degli interneuroni nigrostriatali Il blocco muscarinico si esercita anche in altre aree del SNC e sul sistema nervoso autonomo, con conseguente effetti collaterali centrali e periferici Lefficacia degli anticolinergici è modesta e prevale sul tremore e rigidità. Sono stati i primi farmaci ad essere stati impiegati nel trattamento di questa patologia Il meccanismo dazione è quello di antagonismo muscarinico a livello degli interneuroni nigrostriatali Il blocco muscarinico si esercita anche in altre aree del SNC e sul sistema nervoso autonomo, con conseguente effetti collaterali centrali e periferici Lefficacia degli anticolinergici è modesta e prevale sul tremore e rigidità.

24 Inibitori MAO - Selegilina Le MAO sono enzimi che svolgono un ruolo importante nel catabolismo intraneuronale dei neurotrasmettitori Le MAO-B rappresentano circa l80% delle MAO e deaminano la dopamina, producendo sostanze tossiche quali i radicali liberi La selegilina è un IMAO-B irreversibile con un moderato effetto sintomatico Fra i suoi metaboliti si annoverano la L-anfetamina, e la L-metanfetamina, sostanze facilitanti il release di dopamina, seppur in misura minore rispetto alla D- anfetamina Le MAO sono enzimi che svolgono un ruolo importante nel catabolismo intraneuronale dei neurotrasmettitori Le MAO-B rappresentano circa l80% delle MAO e deaminano la dopamina, producendo sostanze tossiche quali i radicali liberi La selegilina è un IMAO-B irreversibile con un moderato effetto sintomatico Fra i suoi metaboliti si annoverano la L-anfetamina, e la L-metanfetamina, sostanze facilitanti il release di dopamina, seppur in misura minore rispetto alla D- anfetamina

25 NEJM 1993 Selegilina, Vitamina E e Parkinson DATATOP

26 Levodopa Sviluppo terminato negli anni 60; divenne rapidamente il farmaco piu utilizzato nella terapia della malattia E un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso lintestino e per superare la barriera emato-encefalica Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa- decarbossilasi (carbidopa, benserazide) Sviluppo terminato negli anni 60; divenne rapidamente il farmaco piu utilizzato nella terapia della malattia E un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso lintestino e per superare la barriera emato-encefalica Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa- decarbossilasi (carbidopa, benserazide) Cotzias GC Engl J Med 1967; 276: Nutt JG Clin Neuropharmacol 7: Le Witt et al. Neurology: 39 Suppl 1: 45-53

27 Metabolismo della L-Dopa e Dopamina

28 Inibitori COMT - Entacapone Inibitore periferico reversibile, con unemivita plasmatica di 1,5 ore. Entacapone aumenta lemivita di eliminazione della L-dopa, senza aumentare la Cmax, inoltre riduce i livelli plasmatici di 3-O-Metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica. Studi hanno evidenziato che laumento dellemivita plasmatica della L-dopa, si associa ad una diminuzione del wearing-off con incremento on di circa 1 ora/giorno. Inibitore periferico reversibile, con unemivita plasmatica di 1,5 ore. Entacapone aumenta lemivita di eliminazione della L-dopa, senza aumentare la Cmax, inoltre riduce i livelli plasmatici di 3-O-Metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica. Studi hanno evidenziato che laumento dellemivita plasmatica della L-dopa, si associa ad una diminuzione del wearing-off con incremento on di circa 1 ora/giorno.

29 hours L-dopa + entacapone L-dopa -concentration (ng/ml) Effetto dellentacapone sullemivita della levodopa

30 Caratteristiche farmacocinetiche delle diverse formulazioni di L-dopa L-dopa n.d. 0,6-0,9 n.d. 99 L-dopa+IDD n.d. 99 L-dopa+carbidopa CR n.d. 70 L-dopa+benserazideHBS n.d. 60 L-dopa metilestere ,2-0,6 n.d. 99 Inibitori della dopadecarbossilasii Benserazide 60<2 n.d. n.d. Carbidopa n.d. n.d. L-dopa n.d. 0,6-0,9 n.d. 99 L-dopa+IDD n.d. 99 L-dopa+carbidopa CR n.d. 70 L-dopa+benserazideHBS n.d. 60 L-dopa metilestere ,2-0,6 n.d. 99 Inibitori della dopadecarbossilasii Benserazide 60<2 n.d. n.d. Carbidopa n.d. n.d. Tmax: tempo in cui viene raggiunta la massima concentrazione plasmatica; T1/2: emivita plasmatica Farmaco Tmax (min) T1/2 (ore) Leg. proteine (%) Biodisponibilità (%)

31 % dei pazienti Hoehn, 1983 NON-TRATTATI LEVODOPA Percentuale pazienti con grave disabilità in epoca pre- verso post-levodopa

32 SHORT DURATION RESPONSE: Miglioramento dei sintomi che dura minuti o ore; si manifesta dopo una singola somministrazione di L-Dopa, in fase con le concentrazioni plasmatiche del farmaco. Prevale nelle fasi avanzate di malattia LONG DURATION RESPONSE: Si manifesta dopo giorni o settimane di trattamento con L- Dopa e richiede un altrettanto lungo periodo di tempo per esaurirsi al termine della somministrazione del farmaco Prevale nelle fasi iniziali di malattia Levodopa: Farmacodinamica Mauter MD et al. Mayo Clin Proc 46: Nutt JG Ann. Neurol. 39: Zappia M et al. Neurology 1999; 52:

33 LDR % Zappia et al Neurology 2000 Impiego della L-dopa Importanza della singola dose per la LDR

34 SVANTAGGI USO DELLA L-DOPA NELLA MALATTIA DI PARKINSON Non efficace per freezing, instabilità posturale, disautonomia e demenza. Non arresta la progressione della malattia. Breve emivita plasmatica con assorbimento dipendente dallo svuotamento gastrico. Richiede trasporto attivo attraverso lintestino e per superare la barriera ematoencefalica. Sviluppo di complicanze motorie. Non efficace per freezing, instabilità posturale, disautonomia e demenza. Non arresta la progressione della malattia. Breve emivita plasmatica con assorbimento dipendente dallo svuotamento gastrico. Richiede trasporto attivo attraverso lintestino e per superare la barriera ematoencefalica. Sviluppo di complicanze motorie.

35 Tempo (minuti) Levodopa ( g ml) Discinesie off Discinesie on Obeso JA, Olanow W, Nutt JG. Levodopa motor complications in Parkinson's disease. Trends Neurosci 23 (Suppl. Basal ganglia, Parkinson's disease and levodopa therapy), S2-S7 Effetto della progressione della malattia sulla finestra terapeutica della L-dopa

36 Jenner P Neurology 2003 Risposta acuta alla levodopa nella scimmia trattata con MPTP

37 Jenner P Neurology 2003 la somministrazione di due dosi (- -) determina discinesie più rapidamente della singola dose - - Crescente incidenza delle discinesie nella scimmia lesionata con MPTP dopo inizio terapia con levodopa

38 Duvoisin Neurology 1974 Discinesie e Fluttuazioni Menzionate da Cotzias nel N Engl J Med 1967 Intervallo tra inizio trattamento con levodopa e esordio delle discinesie in 116 pazienti –1 mese 20% –2 mesi 39% –3 mesi 46% –6 mesi 53% –9 mesi 67% –12 mesi 81% Menzionate da Cotzias nel N Engl J Med 1967 Intervallo tra inizio trattamento con levodopa e esordio delle discinesie in 116 pazienti –1 mese 20% –2 mesi 39% –3 mesi 46% –6 mesi 53% –9 mesi 67% –12 mesi 81%

39 Ahlskog, Muenter Mov Dis 2001 Discinesie e Fluttuazioni

40 Complicazioni motorie e sindrome da trattamento a lungo termine con levodopa Includono: fluttuazioni motorie (wearing-off, on-off) e dicinesie Complicanze motorie hanno un incidenza di circa il 10% per anno nel trattamento a lungo termine con levodopa Dopo 5 anni di terapia con levodopacirca il 50% dei pazienti presenta wearing-off La stimolazione pulsatile con farmaci dopaminergici a breve emivita (es. levodopa) sembra essere il meccanismo responsabile Includono: fluttuazioni motorie (wearing-off, on-off) e dicinesie Complicanze motorie hanno un incidenza di circa il 10% per anno nel trattamento a lungo termine con levodopa Dopo 5 anni di terapia con levodopacirca il 50% dei pazienti presenta wearing-off La stimolazione pulsatile con farmaci dopaminergici a breve emivita (es. levodopa) sembra essere il meccanismo responsabile Koller WC et al, Poewe WH, Fahn S, 1992

41 Razionale per Stimolazione Dopaminergica Continua Linfusione continua di levodopa puo ridurre marcatamente le fluttuazioni motorie Strategie per ottenere stimolazione dopaminergica continua possono ridurre le fluttuazioni motorie esistenti (ad esempio dopamino agonisti a lunga emivita come cabergolina) Stimolazione continua dopaminergica, se iniziata allinizio del trattamento puo ridurre lincidenza di complicazioni motorie Linfusione continua di levodopa puo ridurre marcatamente le fluttuazioni motorie Strategie per ottenere stimolazione dopaminergica continua possono ridurre le fluttuazioni motorie esistenti (ad esempio dopamino agonisti a lunga emivita come cabergolina) Stimolazione continua dopaminergica, se iniziata allinizio del trattamento puo ridurre lincidenza di complicazioni motorie

42 Block et al, Levodopa a rilascio modificato FIRST Study 618 PD patients, levodopa naive: –306 carbidopa/levodopa IR –312 carbidopa/levodopa CR Double-blind, randomized, parallel study 5 years treatment Primary endpoint time to onset of motor fluctuations FIRST Study 618 PD patients, levodopa naive: –306 carbidopa/levodopa IR –312 carbidopa/levodopa CR Double-blind, randomized, parallel study 5 years treatment Primary endpoint time to onset of motor fluctuations IPOTESI: Formulazioni di levodopa a rilascio modificato, se iniziate allinizio, potrebbero ridurre il rischio di complicazioni motorie

43 Block et al MonthsMonths Percent (%) Non ci sono differenze nel rischio di complicanze motorie tra levodopa standard e levodopa a rilascio modificato Both IR and CR formulations maintained a similar level of control in PD after 5 years After 5 years, there was no significant difference between groups on motor fluctuations either by diary or questionnaire Both IR and CR formulations maintained a similar level of control in PD after 5 years After 5 years, there was no significant difference between groups on motor fluctuations either by diary or questionnaire Kaplan-Meier Survival Distribution per fluttuazioni motorie

44 Barone Neurology 2003 Prevenzione delle complicanze motorie Evidenza clinica da studi controllati in pazienti con MP iniziale Drugs Duration of treatment (yr) Efficacy Prolonged levodopa absorption Levodopa/carbidopa CR 5 Failure Levodopa/benserazide HBS 5 Failure COMT inhibitionEntacapone - To be tested Tolcapone Trial interrupted To be tested MAO-B inhibitionSelegeline 5 Failure Levodopa + dopamine agonist Levodopa + bromocriptine 5 Effective Direct dopamine-receptor stimulation Pramipexole 2–4 Effective Ropinirole 5 Effective Cabergoline 3–5 Effective Pergolide 3 Effective Drugs Duration of treatment (yr) Efficacy Prolonged levodopa absorption Levodopa/carbidopa CR 5 Failure Levodopa/benserazide HBS 5 Failure COMT inhibitionEntacapone - To be tested Tolcapone Trial interrupted To be tested MAO-B inhibitionSelegeline 5 Failure Levodopa + dopamine agonist Levodopa + bromocriptine 5 Effective Direct dopamine-receptor stimulation Pramipexole 2–4 Effective Ropinirole 5 Effective Cabergoline 3–5 Effective Pergolide 3 Effective

45 Meccanismo dazione dei farmaci dopaminergici DA

46 Dopamino agonisti: Ipotesi di lavoro Trattamento iniziale con dopamino agonisti Riducono il rischio di complicazioni motorie Danno benefici clinici simili alla levodopa Hanno un profilo di tollerabilita accettabile Trattamento iniziale con dopamino agonisti Riducono il rischio di complicazioni motorie Danno benefici clinici simili alla levodopa Hanno un profilo di tollerabilita accettabile

47 Sviluppo dei dopamino agonisti: Storia Add-on a levodopa Monoterapia prima della levodopa Terapia iniziale con benefici a lungo termine Neuroprotezione Add-on a levodopa Monoterapia prima della levodopa Terapia iniziale con benefici a lungo termine Neuroprotezione

48 Dopamino agonisti Stimolano direttamente i recettori dopaminergici post-sinaptici, mimando lazione della dopamina Procurano un beneficio sintomatico sia in aggiunta alla L-dopa, che nelle fasi iniziali in monoterapia. Dopo 1-3 anni di monoterapia con dopaminoagonisti e con il progredire della malattia, il controllo della sintomatologia richiede laggiunta della L-dopa Possono provocare nausea,vomito,ipotensione ortostatica, mentre a livello centrale possono causare incubi, allucinazioni,o sonnolenza Stimolano direttamente i recettori dopaminergici post-sinaptici, mimando lazione della dopamina Procurano un beneficio sintomatico sia in aggiunta alla L-dopa, che nelle fasi iniziali in monoterapia. Dopo 1-3 anni di monoterapia con dopaminoagonisti e con il progredire della malattia, il controllo della sintomatologia richiede laggiunta della L-dopa Possono provocare nausea,vomito,ipotensione ortostatica, mentre a livello centrale possono causare incubi, allucinazioni,o sonnolenza

49 Dopamino Agonisti: Dosi medie Ergolinici: - Bromocriptina 7,5-15 mg - Pergolide 2-3 mg - Cabergolina 3-4 mg Non Ergolinici: - Pramipexolo 1,5-3 mg - Ropinirolo 6-12 mg Ergolinici: - Bromocriptina 7,5-15 mg - Pergolide 2-3 mg - Cabergolina 3-4 mg Non Ergolinici: - Pramipexolo 1,5-3 mg - Ropinirolo 6-12 mg

50 Dopamino Agonisti: Dosi equivalenti Ergolinici: - Pergolide 1 mg - Cabergolina 1,5 mg Non Ergolinici: - Pramipexolo 1 mg - Ropinirolo 5 mg Ergolinici: - Pergolide 1 mg - Cabergolina 1,5 mg Non Ergolinici: - Pramipexolo 1 mg - Ropinirolo 5 mg

51 Study Duration Mean Dose Levodopa Motor Complication Frequency L-Dopa vs ropinirolo Rascol, 2000 L-Dopa vs cabergolina Rinne, 1998 L-Dopa vs pramipexolo PSG, years 2 years CAB: 432 mg L-DOPA: 784 mg Dyskinesia Dyskinesia or Motor Fluctuation Dyskinesia or Motor fluctuation L-DOPA: 45% ROP: 20% L-DOPA: 34% CAB: 22% L-DOPA: 51% PPX: 28% ROP: 427 mg L-DOPA: 753 mg PPX: 264 mg L-DOPA: 509 mg Il trattamento precoce con dopamino agonisti riduce il rischio di complicazioni motorie Early treatment with dopamine agonists has been shown to result in lower frequency of motor complications Increasing doses of levodopa over extended periods results in higher frequency of motor complications Early treatment with dopamine agonists has been shown to result in lower frequency of motor complications Increasing doses of levodopa over extended periods results in higher frequency of motor complications

52 Bracco et al Drugs 2004 Cabergolina: Studio a 5 anni Rischio di sviluppare complicanze motorie

53 Cabergolina: Studio a 5 anni Rischio di sviluppare discinesie Bracco et al Drugs 2004

54 At least 1 motor complication At least 1 motor complication End-of-dose failure End-of-dose failure Dyskinesias Unpredictable fluctuations Unpredictable fluctuations Percent of Patients Cabergolina Studio a 5 anni Comparsa di complicanze motorie Bracco et al. Drugs in press

55 Cabergolina: Studio a 5 anni % Pazienti con miglioramento clinico Bracco et al. Drugs in press

56 UPDRS-II ADL UPDRS-III Motoria Cabergolina: Studio a 5 anni Bracco et al. Drugs in press

57 P <.0001 Levodopa Pramipexole Probability of Developing Major Motor Complications Days From Randomization CALM-PD: Pramipexolo vs Levodopa % of Patients

58 Tempo allesordio di discinesie (UPDRS Part IV A ) P = Pergolide (N=147) Levodopa (N=146) Time (months ) Survival Distribution Function Oertel et al. (abstr) Mov Disorder 2000

59 Effetti sulle Discinesie: Risultati % of Patients Levodopa Pramipexole Cabergoline Ropinirole *Monotherapy * 14* * 20 5*

60 % of Patients Levodopa Pramipexole Cabergoline Pergolide 5 years 2 years 3 years Dopamino Agonisti Complicazioni motorie

61 Dopamino agonisti e neuroprotezione Merek et al JAMA 2002 Progressive loss of Striatal DAT measured by ß-CIT Uptake

62 Merek et al JAMA Levodopa Pramipexole CALM-PD Neuroprotezione % Change in Striatal ß-CIT Uptake from Baseline

63 REAL PET Ropinirolo nella MP iniziale % Cambiamento nella captazione della Fluorodopa/PET Whone et al. Ann Neurol 2003

64 StudyDuration No. Patients Assigned to Agonist Patients Completing Study on Dopamine Agonist Monotherapy (%) Patients Requiring Levodopa Supplementation L- Dopa vs ROP Rascol, years /179 (16%) ROP = 56/179 (31%) L-Dopa = 16/89 (18%) L- Dopa vs CAB Rinne, years /211 (36%) CAB = 135/211 (64%) L-Dopa = 98/208 (47%) L-Dopa = 98/208 (47%) L- Dopa vs PPX PSG, years /151 (32%) PPX = 80/151 (53%) L-Dopa = 58/158 (39%) L-Dopa = 58/158 (39%) (Requip 056) (Cabaser 09) (CALM-PD) Dose di levodopa supplementare nei pazienti con trattamento precoce con dopamino agonista

65 Dopamino agonisti Conclusioni Determinano una stimolazione dopaminergica continua (lunga emivita) Riducono il rischio di fluttuazioni motorie Possono rallentare la progressione di malattia se iniziati precocemente Determinano una stimolazione dopaminergica continua (lunga emivita) Riducono il rischio di fluttuazioni motorie Possono rallentare la progressione di malattia se iniziati precocemente

66 Come e quando iniziare il trattamento nel paziente con M. di Parkinson Il trattamento sintomatico dovrebbe iniziare non appena i sintomi clinici diventano evidenti I dopamino agonisti dovrebbero essere preferiti allinizio considerato il potenziale effetto sulla progressione di malattia ed il ridotto rischio di complicazioni motorie La levodopa può essere aggiunta successivamente ma i dosaggi dovrebbero essere moderati (< 500 mg/die) Il trattamento sintomatico dovrebbe iniziare non appena i sintomi clinici diventano evidenti I dopamino agonisti dovrebbero essere preferiti allinizio considerato il potenziale effetto sulla progressione di malattia ed il ridotto rischio di complicazioni motorie La levodopa può essere aggiunta successivamente ma i dosaggi dovrebbero essere moderati (< 500 mg/die)

67 Linee guida per il trattamento della MdP: Neurological Science 2002 Suppl. 23 TERAPIA DELLA FASE INIZIALE FATTORI CHIAVE: - Condizioni cognitive - Età del paziente - Richiesta funzionale FATTORI CHIAVE: - Condizioni cognitive - Età del paziente - Richiesta funzionale

68 Malattia di Parkinson Terapia della fase avanzata Strategie terapeutiche

69 si no si no si no DA-agonista * L-Dopa # Stabilizzato Età Richiesta funzionale non avanzata elevata avanzata non elevata risposta soddisfacente Stabilizzato Associazione DA-agonista / L-Dopa Dubbio diagnostico Incremento L-Dopa risposta soddisfacente * Dose minima efficace / massima consentita # Dose minima efficace / massimo 600 mg Scelta della terapia iniziale

70 Complicanze motorie Complicanze non motorie e comorbidità Fluttuazioni Motorie Movimenti involontari Complicanze psichiche Disturbi del sonno Disautonomie Altre Malattia di Parkinson in fase avanzata Linee guida per il trattamento della MdP: Neurological Science 2002 Suppl. 23

71 M di Parkinson avanzata Laggiunta di dopamino agonista in pazienti in monoterapia con levodopa consente di: –Ridurre i dosaggi di levodopa –Ridurre le ore di off diurno e notturno –Migliorare la qualità di vita Laggiunta di dopamino agonista in pazienti in monoterapia con levodopa consente di: –Ridurre i dosaggi di levodopa –Ridurre le ore di off diurno e notturno –Migliorare la qualità di vita

72 Hughes AJ et al, 1993 Pollak P et al, 1993 Poewe W et al, 1993 Stocchi F et al, 1993 Colosimo C et al, 1993 Ruggieri S et al, 1996 Frankel JP et al, 1990 Stibe CMH et al, 1988 Gancher ST et al, 1995 Pollak P et al, 1989 Steiger MJ et al, 1992 Colzi A et al, 1997 Pollak P et al, 1990 Chaudhuri K et al, 1988 Linfusione sottocutanea di apomorfina - 87 % - 67 % -70% -68% -82% -58% - 62 % -54,5% -53% -50% -55% -58% -62% -59% -38% -53% -52% -61% -40% -19.5% -22% -41% -20% -41% -78% -53% + 16 % OFF (hours, % variation) Dose of L-DOPA (% variation) Progressive reduction

73 Effetto dellaggiunta di pramipexolo sulle fluttuazioni motorie Levodopa standard + rilascio modificato Aggiunta pramipexolo fino a 0,7 x 4 + levodopa

74 Studi in pazienti con malattia avanzata Pramipexolo come add-on Studio010 (vs placebo) 036 (vs. bromocriptina e placebo) Pubblicazione Neurology, 1997 No. Pazienti

75 Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group Primary end points –UPDRS parts II and III Secondary end points –Mean % off time –Mean severity off time –Levodopa dose reduction –Parkinson Dyskinesia Scale Multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group Primary end points –UPDRS parts II and III Secondary end points –Mean % off time –Mean severity off time –Levodopa dose reduction –Parkinson Dyskinesia Scale Studio 010: Metodi

76 Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Placebo Pramipexole No. entered (78.2%)(83.4%) No. completed 140 (78.2%) 151 (83.4%) (5.0%)(1.7%) PD worse 9 (5.0%) 3 (1.7%) (10.1%)(11.6%) Adverse event 18 (10.1%) 21 (11.6%) No efficacy 0 0 (0.6%) Protocol violation 0 1 (0.6%) (1.1%) Lost to F/U 2 (1.1%) 0 (1.7%)(2.2%) Withdrew consent 3 (1.7%) 4 (2.2%) Placebo Pramipexole No. entered (78.2%)(83.4%) No. completed 140 (78.2%) 151 (83.4%) (5.0%)(1.7%) PD worse 9 (5.0%) 3 (1.7%) (10.1%)(11.6%) Adverse event 18 (10.1%) 21 (11.6%) No efficacy 0 0 (0.6%) Protocol violation 0 1 (0.6%) (1.1%) Lost to F/U 2 (1.1%) 0 (1.7%)(2.2%) Withdrew consent 3 (1.7%) 4 (2.2%) Studio 010: Risultati

77 Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Visit Number UPDRS Part III Mean Score Weekly Visits Monthly Visits * * * ** * ** * p<=0.05 ** p<=0.01 Studio 010: UPDRS Part III-- Score motorio

78 Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Visit Number Mean % off Time Weekly Visits Monthly Visits Studio 010: % tempo in off giornaliero

79 Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Pramipexolo superiore a placebo: - UPDRS II – III - Ridotto off time - Ridotta gravità dei periodi di off - Ridotte dosi di levodopa Bassa incidenza di eventi avversi: discinesie, allucinazioni Pramipexolo superiore a placebo: - UPDRS II – III - Ridotto off time - Ridotta gravità dei periodi di off - Ridotte dosi di levodopa Bassa incidenza di eventi avversi: discinesie, allucinazioni Conclusioni Studio 010

80 Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Multi-center, controlled, prospective, double-blind, randomized, parallel group to compare safety, tolerance, and efficacy of pramipexole (<= 4.5 mg/day) and bromocriptine (<= 30 mg /day) vs placebo Studio 036: Metodi

81 (61%) 48 (61%) 31 (39%) 31 (39%) 55 (66%) 55 (66%) 29 (34%) 29 (34%) 53 (64%) 30 (36%) 156 (63%) 90 (37%) 90 (37%) Number of Patients Sex (%) Male Male Female Female Age (years) (mean) (mean) P D duration (y) (median) (median) Pramipexole Bromocriptine Bromocriptine Total Placebo Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Studio 036: Popolazione

82 Pramipexolo come add-on nella MP avanzata PramipexoleBromocriptine Placebo Number of Patients Median change from baseline (units) Median change from baseline (%) p value compared with placebo PramipexoleBromocriptine Placebo Number of Patients Median change from baseline (units) Median change from baseline (%) p value compared with placebo Studio 036: UPDRS Part III – Motor Score

83 Study Week PramipexoleBromocriptinePlacebo % ore off Pramipexolo come add-on nella MP avanzata Studio 036: % tempo in off medio settimanale

84 Pramipexolo come add-on nella MP avanzata A)End point primario Entrambi i dopamino agonisti migliorano ADL e Score motorio rispetto a placebo Il miglioramento è maggiore e più duraturo per pramipexolo rispetto a bromocriptina A)End point primario Entrambi i dopamino agonisti migliorano ADL e Score motorio rispetto a placebo Il miglioramento è maggiore e più duraturo per pramipexolo rispetto a bromocriptina Conclusioni (a) Studio 036

85 Dopamino agonisti nella MP avanzata Come per pramipexolo laggiunta di dopamino agonisti determina benefici motori consistenti nel paziente in monoterapia con levodopa La tollerabilità dei dopamino agonisti è in generale comparabile a quella della levodopa eccetto per il maggior rischio di allucinazioni Leffetto dei dopamino agonisti si mantiene nel tempo Dopamino agonisti a maggior emivita (ad es. cabergolina) possono garantire una più efficace stimolazione dopaminergica continua Come per pramipexolo laggiunta di dopamino agonisti determina benefici motori consistenti nel paziente in monoterapia con levodopa La tollerabilità dei dopamino agonisti è in generale comparabile a quella della levodopa eccetto per il maggior rischio di allucinazioni Leffetto dei dopamino agonisti si mantiene nel tempo Dopamino agonisti a maggior emivita (ad es. cabergolina) possono garantire una più efficace stimolazione dopaminergica continua Considerazioni Finali

86 Pramipexolo come add-on nella MP avanzata B) End Point secondario = Tempo in Off Pramipexolo riduce significativamente loff time, e determina un incremento medio dellon di 2.5 ore al giorno Nessun cambiamento significativo con bromocriptina Leffetto massimo di pramipexolo si raggiunge rapidamente entro 4 settimane (bromocriptina : 8 settimane) Leffetto di pramipexolo è conservato per lintero periodo (al contrario di bromocriptina) B) End Point secondario = Tempo in Off Pramipexolo riduce significativamente loff time, e determina un incremento medio dellon di 2.5 ore al giorno Nessun cambiamento significativo con bromocriptina Leffetto massimo di pramipexolo si raggiunge rapidamente entro 4 settimane (bromocriptina : 8 settimane) Leffetto di pramipexolo è conservato per lintero periodo (al contrario di bromocriptina) Conclusioni (b) Studio 036

87 Malattia di Parkinson Complicanze non-motorie

88 Depressione Ansia / agitazione / attacchi di panico Disturbi psicotici Disturbi cognitivo comportamentali Insonnia Sonnolenza diurna RLLS/PMLs Disturbi comportamentali della fase REM / incubi Nicturia Acinesia notturna Disturbi del sonno Ipotensione ortostatica Disturbi gastrointestinali Disturbi urologici Disturbi respiratori Cadute Dolori e disestesie Interventi chirurgici Complicanze non motorie e comorbilità Complicanze psichicheDisautonomie Altre Malattia di Parkinson in fase avanzata - Complicanze non motorie e comorbilità Linee guida tratt della MdP: Neurol Science 2002 Suppl. 23

89 Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson Ridotta qualità di vita legata alla qualità del sonno Pazienti in fase iniziale –Difficoltà ad addommentarsi –Risveglio precoce al mattino Pazienti in fase moderata-grave –Acinesia notturna –Frammentazione del sonno –Distonia e Crampi dolorosi –Nicturia Ridotta qualità di vita legata alla qualità del sonno Pazienti in fase iniziale –Difficoltà ad addommentarsi –Risveglio precoce al mattino Pazienti in fase moderata-grave –Acinesia notturna –Frammentazione del sonno –Distonia e Crampi dolorosi –Nicturia

90 Cause: –Peggioramento dei sintomi parkinsoniani durante la notte quando i pazienti non assumono la terapia –Difficoltà respiratorie –Progressione della malattia –Presenza di disturbi della fase REM (RBD) –Età Cause: –Peggioramento dei sintomi parkinsoniani durante la notte quando i pazienti non assumono la terapia –Difficoltà respiratorie –Progressione della malattia –Presenza di disturbi della fase REM (RBD) –Età Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson

91 Chaudhuri et al JNNP 2002;73: MP C Parkinsons disease Sleep Scale nei pazienti con MP e nei controlli

92 Parkinsons disease Sleep Scale Chaudhuri et al JNNP 2002;73:

93 items score baseline week 1 Malattia di Parkinson Parkinsons disease Sleep Scale Progetto Morpheus (interim analisis)

94

95 EPWORTH SLEEPINESS SCALE Sitting and reading Watching TV Sitting inactive in a public place (e.g a theater or a meeting) As a passenger in a car for an hour without a break Lying down to rest in the afternoon when circumstances permit Sitting and talking to someone Sitting quietly after a lunch without alcohol In a car, while stopped for a few minutes in traffic Score0 = no chance of dozing 1 = slight chance of dozing 2 = moderate chance of dozing 3 = high chance of dozing Sitting and reading Watching TV Sitting inactive in a public place (e.g a theater or a meeting) As a passenger in a car for an hour without a break Lying down to rest in the afternoon when circumstances permit Sitting and talking to someone Sitting quietly after a lunch without alcohol In a car, while stopped for a few minutes in traffic Score0 = no chance of dozing 1 = slight chance of dozing 2 = moderate chance of dozing 3 = high chance of dozing

96 Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson % pazienti Rubio P et al, Rev Neurol 23 (120),1995

97 L-Dopa/carbidopa a rilascio controllato in pazienti con disturbi del sonno Risultati Stocchi et al: J Neurol (Suppl 1): S15-S18 * P<0,01 *

98 On Off On Off On Baseline Treatment ,3 points/13% MODAC Study: Cabergoline Versus Pergolide - Motor Function During On and Off Hours* UPDRS III motor scores Cabergoline* Pergolide * * Blinded, primary endpoint. Adapted from Ulm. G., et al. Akt Neurologie,1999

99 Cabergoline Versus Controlled-Release Levopada: Nocturnal Disabilities , Noctural off periods/akinesiaChanges in painful dyskinesias/dystonia * p<.05. Adapted from Chaudhurl KR, et al. Eur J Neurol 1999,6 (suppl 5) Hours Modified Kings College Hospital Parkinsons Disease Rating Scale Pre-cabergoline (n=25) Cabergoline (n=25) Pre-controlled-release levodopa (n=15) Controlled-release levodopa (n=15) * *

100 StudyDuration No. Patients Assigned to Agonist Patients Completing Study on Dopamine Agonist Monotherapy Patients Requiring Patients RequiringLevodopa (%) Supplementation L- Dopa vs ROP Rascol, years /179 (16%) ROP = 56/179 (31%) L-Dopa = 16/89 (18%) L- Dopa vs CAB Rinne, years /211 (36%) CAB = 135/211 (64%) L-Dopa = 98/208 (47%) L- Dopa vs PPX PSG, years /151 (32%) PPX = 80/151 (53%) L-Dopa = 58/158 (39%) (Requip 056) (Cabaser 09) (CALM-PD) Rascol O et al: N Engl J Med,342: ;2000 Rinne UK et al, Drugs 1998; 55 Suppl. 1: Parkinson Study Group: JAMA 2000; 284: Levodopa Supplementation in Early PD Patients With Dopamine Agonist Monotherapy

101 DA Studies to Prevent Motor Complications: Key Adverse Effects (%) CALM-PD RQP 056 CBS 09 Pelmopet Adverse Events MPX L-Dopa RQP L-Dopa CBS L-Dopa Perg L-Dopa Nausea Somnolence * 28.4* 3 0 Hallucination CALM-PD RQP 056 CBS 09 Pelmopet Adverse Events MPX L-Dopa RQP L-Dopa CBS L-Dopa Perg L-Dopa Nausea Somnolence * 28.4* 3 0 Hallucination *Includes sleep disorders and insomnia. Rascol O et al: N Engl J Med,342: ;2000 Rinne UK et al, Drugs 1998; 55 Suppl. 1: Parkinson Study Group: JAMA 2000; 284: Oertel et al. Mov Disord 2000 Suppl 2

102 Depressione Malattia di Parkinson La depressione è il disturbo psichico più comunemente associato alla M. di Parkinson: la frequenza media di incidenza è pari al 40% (range 4-70%) (Cummings 1992)

103 ASSOCIATIVE SKELETO- MOTOR OCULO- MOTOR Alexander et al Prog Brain Res 1990 Il sistema extrapirimidale

104 Tratti di personalità, depressione e stato di salute in gemelli monozigoti (6) e dizigoti (9) di MP MZDZ Controlsp Value Life satisfaction Social orientation Achievement orientation3.2* Inhibitedness5.35.8* Impulsiveness Aggressiveness Somatic complaints5.1* Health concern4.1*4.4* Frankness3.85.2* Extraversion3.6* Emotionally4.85.4* Depression * State of health * MZDZ Controlsp Value Life satisfaction Social orientation Achievement orientation3.2* Inhibitedness5.35.8* Impulsiveness Aggressiveness Somatic complaints5.1* Health concern4.1*4.4* Frankness3.85.2* Extraversion3.6* Emotionally4.85.4* Depression * State of health * Heberlein JNNP 1998

105 Chaudhuri Neurology 2003 Strategie Farmacologiche nel Trattamento per Depressione nella MP

106 Sertralina nei pazienti depressi con malattia di Parkinson: miglioramento della BDI senza variazioni significative alla UPDRS p = 0,03 RA Hauser e TA Zesiewicz, 1997

107 SSRI e inibizione del re-uptake della dopamina K i (nM) C Boden-Watson e E. Richelson, 1993

108 Demenza e Malattia di Parkinson La demenza rappresenta una delle complicanze piu frequenti della MP Prima menzione da parte di Frederich Lewy nel 1923: su 70 pazienti esaminati 54 erano dementi (77%) Nellepoca post-levodopa lincidenza varia tra il 10% e il 40% La demenza rappresenta una delle complicanze piu frequenti della MP Prima menzione da parte di Frederich Lewy nel 1923: su 70 pazienti esaminati 54 erano dementi (77%) Nellepoca post-levodopa lincidenza varia tra il 10% e il 40%

109 Rischio di Demenza nella MP Studio longitudinale caso-controllo: – 130 pazienti non dementi con MP 4 anni follow up – 43 avevano sviluppato demenza (33%) Rischio di demenza 6 volte > che nella popolazione controllo Fattori di rischio: Età Gravità del disturbo motorio MMSE < 29 a basale Studio longitudinale caso-controllo: – 130 pazienti non dementi con MP 4 anni follow up – 43 avevano sviluppato demenza (33%) Rischio di demenza 6 volte > che nella popolazione controllo Fattori di rischio: Età Gravità del disturbo motorio MMSE < 29 a basale Aarsland D Neurology 2001

110 Parkinson ed Alzheimer Realta clinica MPMP + demenza variante AD + corpi di Lewy AD Galvin JE Arch Neurol 2001 DLB deficit memoria deficit motorio disturbo comportamentale allucinazioni visive disturbo comportamentale allucinazioni visive

111 Rivastigmina Demenza con corpi di Lewy Variazione media NPI score vs basale * P < 0.05 McKeith et al., Lancet, 2000 Miglioramento

112 Feldman H Neurology 2001 Donepezil e Indice Neuropsichiatrico (NPI) Miglioramento in pazienti con Alzheimer medio-grave

113 Donepezil Demenza con corpi di Lewy Variazione media MiniMental score Minnet et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2003

114 Donepezil Demenza con corpi di Lewy Variazione media NPI


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