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Biotecnologie Farmacologiche Lezione 19-20 AA 2011-12 Le proteine terapeutiche.

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Presentazione sul tema: "Biotecnologie Farmacologiche Lezione 19-20 AA 2011-12 Le proteine terapeutiche."— Transcript della presentazione:

1 Biotecnologie Farmacologiche Lezione AA Le proteine terapeutiche

2 Le proteine Più di e moltissime funzioni OPPORTUNITA TERAPEUTICA

3 Cosa sono le proteine terapeutiche Proteine che sono state estratte da cellule umane o ingegnerizzate in laboratorio per essere utilizzate come farmaci Rimpiazzare la mancanza patologica di una proteina (enzimi, fattori del sangue) Rafforzare il sistema immunitario, contro cellule tumorali o infezioni (anticorpi monoclonali) Più di 250 in commercio, più di 400 in trial clinico

4 Quali sono vantaggi/svantaggi? Attività mirata e altamente specifica Limitati effetti collaterali Generalmente ben tollerate Possono sopperire ad un difetto genetico Veloce sviluppo clinico e approvazione FDA Vantaggio finanziario: brevettabilità Metodologie di produzione Contaminanti nella purificazione VIE DI SOMMINISTRAZIONE E FARMACOCINETICA VANTAGGISVANTAGGI

5 Sviluppo delle proteine terapeutiche Proteine di I generazione identiche alle proteine endogene umane Proteine di II generazione modificate al fine di: –Migliorarne le caratteristiche farmacocinetica (diminuire la biodegradabilità, aumentare la penetrazione cellulare, ecc) –Generare prodotti inattivi con funzioni diverse da quelle originarie –Generare dei prodotti più stabili facilitandone la conservazione Biosimilari

6 Produzione di proteine terapeutiche Proteine poco complesse Proteine complesse BATTERI Ancora il più usato Ottimizzazione Problemi: recovery delle proteine secretory signal peptide – mutazione del punto isoelettrico Poche modificazioni post-traduzionali PIANTE Utilizzo in lenta crescita Codice regolatorio per espressione No modificazioni post-traduzionali. Grandi volumi possibili CELLULE ANIMALI Alti livelli di espressione e modificazioni Costi elevatissimi per set-up e tempi lunghi per FDA approval ANIMALI TRANSGENICI Alti livelli di produzione Espressione di proteine anche molto complesse Costi bassi Riproducibilità della produzione Limite: approvazione regolatoria

7 Classificazione funzionale delle proteine terapeutiche Gruppo I Gruppo II Gruppo III Gruppo IV Proteine con attività enzimatica o regolatoria Proteine con attività di targeting specifico Vaccini proteici Proteine diagnostiche

8 Gruppo I Proteine con attività enzimatica o regolatoria

9 Rimpiazzare una proteina carente o non funzionale 1 Classiche proteine terapeutiche Utilizzate nel trattamento di malattie metaboliche o malattie genetiche che portano a carenza di una proteina

10 CLASSICO ESEMPIO: insulina nel trattamento del diabete Diabete: malattia caratterizzata da un alto e anormale tasso di zuccheri nel sangue, causato dalla carenza di insulina o resistenza alla sua azione Insulina: prima proteina terapeutica ricombinante ad entrare in commercio, nel 1982

11 Fattori di Coagulazione: altre proteine terapeutiche molto diffuse Emofilia: malattia genetica ereditaria che causa problemi nellaggregazione piastrinica e nei processi di coagulazione Fattori di coagulazione: I fattori VIII e IX della coagulazione possono essere ripristinati negli emofilici

12 Nuovi trattamenti per malattie genetiche ereditarie Malattie come Gaucher, Fibrosi cistica, mucopolisaccaridosi, malattia di Fabry e altre malattie metaboliche genetiche Trattamento con enzimi e proteine che vanno a sopperire la carenza (es. enzimi pancreatici nella fibrosi cistica, beta-glucocerebrosidasi nella malattia di Gaucher)

13 Vantaggi delle tecniche del DNA ricombinante nella produzione di proteine terapeutiche di classe I Insulina Beta- glucocere- brosidasi Dal 1922, purificata da pancreas bovini e porcini, e somministrata come iniezione in pazienti con diabete Problemi: - disponibilità di pancreas - costo della purificazione - reazioni immunologiche Prima del DNA ricombinante Dopo il DNA ricombinante Inizialmente purificata dalla placenta umana Problemi: - disponibilità di placenta ( placente/anno/paziente) Vantaggi connessi a minor costi, maggiore produzione, eliminazione rischio di malattie trasmissibili associate con la purificazione Possibili modificazioni (es, sostituz di un aa, che migliora le performance) Dal 1982, prima proteina ricombinante commecializzata. Produzione efficiente e poco costosa.

14 Rafforzare un pathway già esistente 2 Utilizzate per stimolare, aumentare, migliorare o allungare nel tempo un particolare meccanismo, anche se il meccanismo dazione dettagliato non è noto

15 tPA (tissue plasminogen activator) ricombinante: Linfarto del miocardio: - Più comune causa di morte negli USA - dovuto ad occlusione di arterie coronarie causata dalla formazione di un trombo di una placca aterosclerotica. - Studi clinici hanno dimostrato che la lisi dei trombi con attivatori del plasminogeno diminuisce la mortalita. Il tPA va ad ad agire nel processo di coagulazione

16 Il tPA agisce aumentando il processo fibrinolitico tPA prodotto dalle cellule endoteliali Plasminogeno (proenzima) Plasmina (enzima fibrinolitico)

17 Proteine terapeutiche di questo gruppo possono essere impiegate nella IVF IVF (in vitro fertilization): fertilizzazione della cellula uovo con lo spermatozoo in vitro. FSH (follicle-stimulating hormone): stimolo per oociti HCG (human chorionic gonadotropin): per promuovere la rottura del follicolo

18 Eritropoietina ricombinante Anemia e sindrome mieloplastica: presenti spesso nel caso di trattamenti chemoterapici che colpiscono le cellule del midollo osseo Eritropoietina: ormone secreto dai reni che stimola la produzione di eritrociti da parte del midollo osseo

19 Fornire una nuova funzione o attività 3 Proteine non umane presenti in natura sono utilizzate come trattamenti terapeutici per le patologie umane uso razionale

20 Esempi delluso terapeutico di proteine esogene Papaina: proteina estratta dalla papaya usata per accelerare la riparazione delle ferite e la guarigione delle ustioni Irudina: proteina prodotte dalle ghiandole salivari delle sanguisughe (Hirudo medicinalis), ed è un potente inibitore della trombina (funzione anticoagulante)

21 PROTEINE TERAPEUTICHE DI SECONDA GENERAZIONE

22 PROTEINE TERAPEUTICHE DI II GENERAZIONE TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR: t-PA

23 LINFARTO E DOVUTO AD OCCLUSIONE DI ARTERIE CORONARIE CAUSATA DALLA FORMAZIONE DI UN TROMBO DI UNA PLACCA ATEROSCLEROTICA. STUDI CLINICI HANNO DIMOSTRATO CHE LA LISI DEI TROMBI CON ATTIVATORI DEL PLASMINOGENO DIMINUISCE LA MORTALITA. FARMACI USATI PER AMI: STREPTOCHINASI ANISTREPLASI UROCHINASI T-PA LINFARTO ACUTO AL MIOCARDIO E LA CAUSA PIU COMUNE DI MORTE NEGLI STATI UNITI lume placca

24 FARMACI TROMBOLITICI La terapia con farmaci trombolitici tende a dissolvere i trombi e i depositi di fibrina nei siti dove è avvenuto un danno vascolare. Ovviamente tutti questi farmaci sono altamente tossici perché provocano emorragie.

25 LA COAGULAZIONE La deposizione di fibrina e piastrine a livello vascolare causa malattie tromboemboliche

26 Il t-PA viene prodotto dalle cellule endoteliali e attiva il plasminogeno con taglio enziamatico trombo Cellule endoteliali Plasminogeno legato alla fibrina Plasmina legato alla fibrina Degradazione fibrina t-PA

27 STRUTTURA t-PA SERIN PROTEASI aa 527 (64kD) 17 PONTI DISOLFURO 4 N-GLICOSILAZIONI 2 FORME (CON/SENZA GLICOSILAZIONE ASP184)

28 Viene scisso legame Arg275-Ile276 catena pesante N-terminale responsabile del legame alla fibrina DOMINIO FINGER DOMINIO EGF-LIKE DUE KRINGLE catena leggera C-terminale responabile dellattività catalitica DOMINIO SERIN PROTEASI His-Asp-Ser che taglia il plasminogeno Nel corso della fibrinolisi la FIBRINA depositata nel coagulo lega il t-PA e lo attiva FINGER KRINGLE SERINPROTEASE TAGLIO

29 NONOSTANTE LIMPIEGO DEGLI AGENTI TROMBOLITICI ATTUALMENTE DISPONIBILI IL 45% DEI PAZIENTI NON PRESENTA DOPO 90 UN RIPRISTINO COMPLETO DEL FLUSSO CORONARICO A CAUSA: COMPLESSITA STRUTTURALE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA SU CUI SI FORMA IL TROMBO CORONARICO OCCLUDENTE REGIME TERAPEUTICO LIMITI DEL TRATTAMENTO INCAPACITA DI LISARE UNA SIGNIFICATIVA PROPORZIONE DI TROMBI CORONARICI COMPLICANZE EMORRAGICHE

30 NomeAlteplaseReteplaseTenecteplase Nome Commerciale ActivaseRatavaseTNKase Casa Produttrice GenentechBoehringer Mannheim Genentech Uso terapeutico Infarto acuto del miocardio (AMI) Infarto acuto del miocardio (AMI) con aumento della funzione ventricolare in seguito allevento Riduzione della mortalità associata allinfarto del miocardio acuto(AMI)

31 ALTEPLASE IDENTICO ALLENDOGENO t- PA UMANO PRODOTTO A UNA O DUE CATENE IN CHO EMIVITA < 5MIN LA CLEARANCE EPATICA E RECETTORE MEDIATA: LE CELLULE DEL KUPPFER E ENDOTELIALI ATTRAVERSO IL RECETTORE DEL MANNOSIO, GLI EPATOCITI CON UN RECETTORE CARBOIDRATO INDIPENDENTE SOMMINISTRAZIONE I.V. DOSE RACCOMANDATA: 0.9 mg/kg PER INFUSIONE DI 60, IL 10% DI FARMACO DEVE ESSERE INIETTATO IN BOLO IN 1

32 RETEPLASE MUTANTE DI DELEZIONE (MANCA KRINGLE 1, FINGER E EGFLIKE DOMAINS) NON GLICOSILATO AUMENTA LEMIVITA (15 MIN) DIMINUISCE IL LEGAME CON LA FIBRINA PRODOTTO IN E.COLI SOMMINISTRATO IN DUE BOLI SEPARATI DA 30

33 SOSTITUZIONI AMINOACIDICHE IN DUE PUNTI DEL KRINGLE 1 AUMENTANO LA SPECIFICITA CON LA FIBRINA E DIMINUISCONO LA CLEARANCE PLASMATICA PROLUNGANDO LEMIVITA (17 min) GLY PER ASN 117 ASN PER THR A 103 ALA-ALA-ALA-ALA PER LYS-HIS-ARG-ARG A TENECTEPLASE QUATTRO SOSTITUZIONI AMINOACIDICHE NEL SITO CATALITICO AUMENTANO RESISTENZA AL PAI-1 E AUMENTANO LA SPECIFICITA CON LA FIBRINA

34 LANOTEPLASE PRODOTTO IN CHO MUTANTE DI DELEZIONE DEL t- PA NATIVO (MANCA DEL FINGER E EGF LIKE DOMAIN)+MUTAZIONE PUNTIFORME DA ASN117 A GLN QUESTA MODIFICAZIONE EVITA LA CLEARANCE DA PARTE DEI REC PER IL MANNOSIO EPATICI PROLUNGANDO LEMIVITA A 10

35 linserzione di un aa carico promuove la repulsione fra monomeri (fast acting insulin aspart) la conversione di HisB10 in Glu aumenta lattività di 5 volte Residui aa che interagiscono con il recettore e importanti per la dimerizzazione: A1,A4,A5,A19,A21 B12,B16,B23,B24,B25,B26 linserzione di un aa carico promuove la repulsione fra monomeri (fast acting insulin aspart) la conversione di HisB10 in Glu aumenta lattività di 5 volte Residui aa che interagiscono con il recettore e importanti per la dimerizzazione: A1,A4,A5,A19,A21 B12,B16,B23,B24,B25,B26

36 INSULINA GLARGINA Laumento del punto isoelettrico dellinsulina da 5.4 verso la neutralità (due arginine vengono aggiunte allN-term. di B), causando la precipitazione nel sito diniezione, provoca un ritardo nellassorbimento ed un prolungamento delleffetto INSULINA DETEMIR Lacilazione covalente della LysB29 promuove il legame reversibile dellinsulina allalbumina ritardandone la distribuzione e il trasporto transendoteliale

37 Proteine Terapeutiche di II generazione TNFa (Fattore di Necrosi Tumorale) una citochina che gioca un ruolo chiave nel danno infiammatorio in malattie autoimmuni o nella malattia di Crohn La prima di queste, l Etanercept (Enbrel), è una proteina di fusione dal peso molecolare di 150 kDa tra la forma solubile del recettore per il TNFalfa umano e la porzione Fc delle immunoglobuline umane IgG. Farmaci con funzione analoghe sono lInfliximab (Remicade), un anticorpo monoclonale chimerico cioè in parte umano (frammento Fc umano) e in parte di derivazione murina (domini della catena variabile VK e VH) Adalimumab (HUMIRA) sviluppato molto recentemente che consta di un anticorpo interamente umanizzato.

38 AGGIUNTA DI POLIETILENGLICOLE (PEG) PER AUMENTARE LE DIMENSIONI DELLA PROTEINA E RIDURNE IL METABOLISMO E CLEARENCE RENALE

39 Analoghi del GH : Pegvisomant Analogo ricombinante di hGH - lys 120 sostituita con una gly previene la dimerizzazione funzionale del recettore qualsiasi aminoacido tranne lys o ala in questa posizione: Promotore della crescita Þ antagonista GH - Pegilazione – coniugazione via i gruppi aminici a catene di polietilen-glicole Aumento di T1/2 (SC) a circa 6 giorni Picco plasmatico ore Ridotta immunogenicità la pegilazione maschera i determinanti antigenici Ridotta affinità di legame altri otto aminoacidi sostituiti

40 Gruppo II Proteine con attività di targeting specifico

41 Interferire con una specifica molecola o meccanismo 1 Sfruttano la fine specificità di binding degli ANTICORPI MONOCLONALI; usate nel trattamento di patologie infiammatorie o tumori

42 Struttura degli anticorpi Parte di riconoscimento dellantigene; nelle IMMUNOADESINE esso è sostituito con siti di binding a recettori di membrana Fc: fragment crystallizzable Riconosciuto dalle cellule del sistema immunitario identifica le cellule che devono essere distrutte o eliminate

43 Tipi di anticorpi MurinoChimericoUmanizzatoUmano Alta immunogenicità; Interazioni deboli con le proteine del complemento poco efficiente; Bassa emivita. Dominio variabile murino e dominio costante umano; Riduce immunogenicità e aumenta emivita Con regione ipervariabile murina e restante umana (95%). A volte però meno efficaci Completamente umani, prodotto attraverso phage display o topi transgenici

44 Nomenclatura degli anticorpi (-mab) Target site of antibodySource of antibody o(s)boneuhuman vi(r)viralomouse ba(c)bacterialarat li(m)immuneehamster le(s)infectious lesionsiprimate ci(r)cardiovascularxichimeric mu(l)musculoskeletalzuhumanized ki(n)interleukin as targetaxorat/murine hybrid co(l)colonic tumour me(l)melanoma ma(r)mammary tumour go(t)testicular tumour go(v)ovarian tumour pr(o)prostrate tumour tu(m)misc tumour neu(r)nervous system tox(a)toxin as target fu(ng)fungal Es. ada-lim-u-mab Anticorpo contro TNFalfa tras-tu-zu-mab

45 Nelson et al., Nature Review Drug Discovery, 2010

46 Proteine di classe II che hanno TNFalfa come bersaglio – terapia immunogenica TNF-a: citochina implicata nei processi infiammatori sistemici; stimola le reazioni di fase acuta. La sua deregolazione è implicata in diverse patologie, inclusi alcuni tumori ImmunoadesineAnticorpi monoclonali ETANERCEPT: Proteina di fusione tra TNFalpha receptor e regione Fc dellIgG Lega leccesso di TNFa nel plasma, marcandolo per essere eliminato dal sistema immunitario. Terapia per artrite e psoriasi INFLIXIMAB - ADALIMUMAB: Anticorpi monoclonali contro TNFa Terapia per artrite reumatoide, Morbo di Crohn.

47 Proteine terapeutiche di classe II nella terapia oncologica Aumento dellimmunogenicità Attivazione di pathways intracellulari RITUXIMAB: Lega la proteina transmembrana CD20 espressa sulle B-cells Il legame stimola la risposta immunitaria. Più del 90% delle B-cell dei linfomi non-Hodgkins esprime in maniera specifica CD20 terapia specifica. CETUXIMAB: Lega EGF receptor e stimola la risposta immuno-mediata. EGFR è espresso sulle cellule di alcuni tipi di tumori, come il carcinoma del colon-retto e tumore del collo TRASTUZUMAB: Lega il recettore HER2 sulle cellule tumorali della mammella. Sebbene contenga la Fc region che stimola la risposta immunitaria, la sua azione sembra indurre pathways di segnalazione intracellulare che portano al blocco della cdrescita e allinibizione dellangiogenesi RITUXIMAB MODIFICATO: Modificazioni nella Fc stimolo dellapoptosi Due meccanismi

48 Proteine terapeutiche di classe II nella terapia di altre condizioni patologiche Nei trapianti dorgano: per ridurre i fenomeni di rigetto. Es. BASILIXIMAB, DACLIZUMAB: inibiscono lattivazione dei linfociti IL-2 mediata poiché legano IL2 receptor Nelle infezioni da HIV: Es. ENFUVRITIDE: immunoadesina costituita da un peptide di 36 aa che inibisce lentrata di HIV nella cellula ospite + riconoscimento per gp120 (proteina dellenvelope di HIV) Nel trattamento di asma irresponsiva a normali trattamenti: Es. OMALIZUMAB: lega il recettore si mastociti e basofili nei polmoni, riducendo il rilascio di mediatori infiammatori

49 Delivery di altri composti o proteine al sito target 2 Sfruttano la fine specificità di binding degli ANTICORPI MONOCLONALI per fare delivery di altri composto, sostanze, medicinali. Area in grande sviluppo

50 Tipologie di anticorpi di delivery Cellula tumorale

51 Coniugati anticorpo-farmaci chemioterapici Chemiotereapia tradizionaleAssociazione con mABs Non sono tumore-specifici, e si basano solo sul concetto che le cellule a più alta proliferazione (quelle tumorali, ma non solo) sono più sensibili alla citotossicità. EFFETTI COLLATERALI dati a dosi sub-optimali Lassociazione con anticorpi che targettizzano le cellule tumorali il farmaco è internalizzato solo nelle cellule tumorali attraverso internalizzazione recettore-mediata. Unico approvato: GEMTUZUMAB: lega le proteine CD33 espresse sulle cellule tumorali e rilascia OZOGAMICINA, un composto citotossico Agenti citotossici e chemioterapici

52 Coniugati proteina-tossine e radioimmunoconiugati Tossine coniugate a proteineRadioimmunoconiugati Le tossine sono generalmente enzimi che esercitano la loro funzione citotossica allinterno della cellula; in molti casi anche una sola molecola trasportata nel giusto compartimento cellulare è un grado di uccidere la cellula. Possono essere coniugati ad anticorpi o ad altre proteine Es. DENILEUKIN DIFTITOX (unico approvato FDA): frammenti di tossina difterica fusi con Interleuchina-2, per trattamento del linfoma cutaneo refrattario Le tossine sono generalmente enzimi che esercitano la loro funzione citotossica allinterno della cellula; in molti casi anche una sola molecola trasportata nel giusto compartimento cellulare è un grado di uccidere la cellula. Possono essere coniugati ad anticorpi o ad altre proteine Es. DENILEUKIN DIFTITOX (unico approvato FDA): frammenti di tossina difterica fusi con Interleuchina-2, per trattamento del linfoma cutaneo refrattario

53 Gruppo III Vaccini

54 Protezione contro agenti esterni patogeni 1 Sfruttano le caratteristiche immunogeniche delle proteine per lapplicazione come profilassi nella protezione di agenti esterni. Area in grande sviluppo, per ora molto limitata

55 Esempi di vaccini proteici Vaccino per Epatite B: creato producendo con ta tecnica del DNA ricombinante gli antigeni di superficie del virus, delle proteine non infettive che scatenano la reazione immunitaria. Vaccino per HPV (human papilloma virus): recentemente approvato, sfrutta proteine del capside per dare protezione al virus, e anche contro il tumore alla cervice ad esso correlato

56 Trattamento di disordini autoimmuni 2 Protezione contro un sistema immunitario iper-reattivo che riconosce come agenti estranei proteine endogene

57 Vaccini contro tumori 3 Ancora no approvati da parte dellFDA, ma alcuni in sperimentazione clinica. Risente molto delle nuove scoperte della medicina di base, che fornisce target per la vaccinazione

58 Vaccino contro linfoma non-Hodgkins Nei linfomi non-Hodgkins si ha una proliferazione maligna delle cellule B, che mostrano tutte un unico anticorpo specifico sulla loro superficie. La regione idiopatica può quindi essere individuata e clonata, ed espressa in piante di tabacco con la tecnica del DNA ricombinante, per ottenere un antigene tumore-specifico utilizzabile per la vaccinazione del paziente. 6-8 settimane per ottenere il vaccino dalla biopsia.

59 Problematiche connesse allo sviluppo di proteine terapeutiche

60 Perché le proteine sono particolari rispetto a composti di natura chimica? Ordini di grandezza più grandi rispetto a farmaci tradizionali Strutture secondarie e terziarie suscettibili a degradazione fisica e chimica Immunogeniche

61 Problemi di solubilità e stabilità Grosse molecole con proprietà idrofiliche e idrofobiche Suscettibili a proteasi e a meccanismi di clearance AGGIUNTA DI POLIMERI: Es. PEG (Polyethylene glycol) low molecular weight solubile in acqua polimero non ionico coniugato in multiple copie Prolunga la circolazione di proteine terapeutiche o ne altera le proprietà (es. delivery ai tumori)

62 Problemi di immunogenicità Tutte le proteine esogene (umane e non umane) sono riconosciute dal sistema immunitario come straniere e scatenano la risposta immunitaria Questa risposta immunitaria può alterare le proprietà della proteina terapeutica o essere dannosa per il paziente Enzimi e proteine del Gruppo I: possono scatenare reazioni immunitarie Anticorpi: soprattutto quelli murini, ma anche quelli umani

63 Problemi per trovare la via di somministrazione adatta VIA PARENTERALE: Rappresenta la via delezione VIA ORALE: Ad oggi praticamente non utilizzabile, ma desiderabile VIA NASALE, POLMONARE, TRANSDERMICA: Vie alternative non invasive percorribili

64 Limiti della via orale ELEVATA DEGRADAZIONE Endopeptidasi presenti a livello intestinale (pepsina, tripsina, chimotripsina, elastasi) Esopeptidasi (carbossipeptidasi A e B) SCARSO ASSORBIMENTO Molecole di grande dimensioni Assenza di meccanismi di trasporto attivo Struttura ciclica e proprietà lipofiliche

65 Via Parenterale La scelta della via endovenosa,intramuscolare, sottocutanea e intraperitoneale dipende dallemivita della proteina stessa e dalla concentrazione ematica necessaria per ottenere leffetto farmacologico Es: lemivita del TPA è di pochi minuti, mentre quella di un anticorpo monoclonale è di alcuni giorni si possono operare modificazioni nella proteina (mutagenesi) si può passare dalla somministrazione per via i.v. a quella i.m. o s.c. tenendo conto che Dopo iniezione s.c. il farmaco può entrare nei capillari linfatici e non utilizzare il torrente circolatorio dando una differente biodisponibilità Per aumentare lemivita

66 Vie alternative Per la via nasale solo 3 proteine terapeutiche somministrate Per la via polmonare, aerosol di insulina

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68 Referenze Leader B, Baca QJ, Golan DE. Protein therapeutics: a summary and pharmacological classification. Nat Rev Drug Discov Jan;7(1): Brown LR. Commercial challenges of protein drug delivery. Expert Opin Drug Deliv Jan;2(1):29-42 Schrama D, Reisfeld RA, Becker JC. Antibody targeted drugs as cancer therapeutics. Nat Rev Drug Discov Feb;5(2):


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