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CONTROVERSIE NELLA DIAGNOSI E NEL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI DEL TORRENTE CIRCOLATORIO E DELLE ENDOCARDITI Coordinamento Generale: Istituto Nazionale.

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2 CONTROVERSIE NELLA DIAGNOSI E NEL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI DEL TORRENTE CIRCOLATORIO E DELLE ENDOCARDITI Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma Gruppo di Esperti: G. Gesu, F. Menichetti, M. Ranieri, M. Rinaldi, F. Suter Coordinatore Operativo: E. Boumis

3 Introduzione Le infezioni del torrente circolatorio sono fra le infezioni più serie e gravi, e sono associate ad una elevata mortalità. L'aumento delle resistenze fra i germi Gram positivi ha modificato lo scenario clinico, rendendo più difficile il trattamento di queste infezioni L'endocardite infettiva, la sepsi e le infezioni delle protesi vascolari sono esempi di infezioni del torrente circolatorio di difficile trattamento. La gestione ottimale di queste condizioni presenta ancora molti punti da definire

4 Metodologia Un gruppo di esperti nel campo delle infezioni del torrente circolatorio è stato riunito in una faculty. La faculty aveva il compito di definire gli argomenti controversi, sviluppare una strategia di ricerca e selezionare la letteratura in modo da ottenere dati sugli argomenti controversi basati sulla migliore evidenza disponibile Nel corso delle riunioni preliminari sono stati definiti i seguenti argomenti controversi: - ruolo degli aminoglicosidi e della teicoplanina nel trattamento della endocardite batterica da Gram positivi - durata ottimale del trattamento della endocardite batterica da Gram positivi - uso ottimale dei nuovi antibiotici (quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina) nel trattamento delle infezioni del torrente circolatorio da Gram positivi resistenti - utilizzo delle tecniche microbiologiche (test di sinergia e batteriocidia) e dei dati di farmacocinetica (monitoraggio dei livelli plasmatici degli antibiotici) nel trattamento delle infezioni del torrente circolatorio da Gram positivi rsistenti di difficile trattamento Per ogni argomento controverso sono state create una o più nuove definizioni degli argomenti, in forma di quesiti di ricerca strutturati, in modo da ottenere una serie di quesiti ben definiti a loro volta utilizzati per costruire stringhe di ricerca adatte ad una ricerca bibliografica di alta qualità. In altri termini, le stringhe erano ottimizzate per ricercare studi comparativi relativi all'argomento oggetto della ricerca

5 Gli argomenti sono stati infine suddivisi in due distinte aree (terapeutica e diagnostica/di monitoraggio) Per l'area terapeutica sono stati creati i seguenti nuovi quesiti: 1.Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia di combinazione con aminoglicosidi è più efficace della monoterapia? 2.Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia con aminoglicosidi in monodose giornaliera è più o meno efficace della terapia in tre dosi separate? 3.Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia con teicoplanina è altrettanto efficace, ed associata a minori effetti collaterali, rispetto alla terapia con vancomicina? 4.Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, qual è la durata ottimale della terapia? 5.Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? 6.Nel trattamento delle sepsi da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? 7.Nel trattamento delle infezioni delle protesi vascolari da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace?

6 Per l'area diagnostica/di monitoraggio i seguenti nuovi quesiti sono stati creati: 1.Nel trattamento della endocardite da germi Gram positivi multiresistenti il monitoraggio dei livelli plasmatici di vancomicina, gentamicina e teicoplanina è efficace nel ridurre gli effetti collaterali e i costi, e nel migliorare l'efficacia del trattamento? 2.Nel trattamento della endocardite da germi Gram positivi multiresistenti l'utilizzo dei test di sinergia e batteriocidia a fianco dei metodi tradizionali, come la determinazione delle MIC, è efficace nel ridurre gli effetti collaterali e i costi, e nel migliorare l'efficacia del trattamento?

7 Per ogni quesito sono stati definiti i criteri di inclusione degli studi: popolazione studiata, intervento, comparatore, tipo di esito, tipo di studi da includere Una strategia di ricerca (stringa) è stata creata basandosi su tali criteri di inclusione. La ricerca è stata condotta su MEDLINE e altri database

8 Area terapeutica Quesito 1.Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia di combinazione con aminoglicosidi è più efficace della monoterapia? 2.Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia con aminoglicosidi in monodose giornaliera è più o meno efficace della terapia in tre dosi separate? 3. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia con teicoplanina è altrettanto efficace, ed associata a minori effetti collaterali, rispetto alla terapia con vancomicina? 4.Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, qual è la durata ottimale della terapia? Criteri di inclusione Popolazione: adulti con endocardite da Gram positivi Intervento: trattamento con un antibiotico Comparatore: trattamento con un altro antibiotico o diversa modalità di trattamento Esito: successo clinico; mortalità; durata della degenza; costi Tipi di studi: studi randomizzati controllati; altri studi comparativi (anche retrospettivi); revisioni sistematiche; metaanalisi Stringa di ricerca ("endocarditis"[MeSH Terms] OR "endocarditis"[All Fields]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Clinical Trial, Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Comparative Study[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp] OR Multicenter Study[ptyp]) AND "adult"[MeSH Terms]) (*)

9 5.Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? Criteri di inclusione Popolazione: adulti con endocardite da Gram positivi Intervento: trattamento con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid o tigeciclina Comparatore: trattamento con un altro antibiotico Esito: successo clinico; mortalità; durata della degenza; costi Tipi di studi: studi randomizzati controllati; altri studi comparativi (anche retrospettivi); revisioni sistematiche; metaanalisi Stringa di ricerca ("linezolid "[Substance Name] OR "tigecycline "[Substance Name] OR "Daptomycin"[Mesh] OR "quinupristin-dalfopristin "[Substance Name]) AND "Endocarditis/drug therapy"[Mesh] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Review[ptyp] OR Clinical Trial, Phase I[ptyp] OR Clinical Trial, Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Comparative Study[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp] OR Multicenter Study[ptyp])) Area terapeutica

10 6.Nel trattamento delle sepsi da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? Criteri di inclusione Popolazione: adulti con sepsi da Gram positivi Intervento: trattamento con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid o tigeciclina Comparatore: trattamento con un altro antibiotico Esito: successo clinico; mortalità; durata della degenza; costi Tipi di studi: studi randomizzati controllati; altri studi comparativi (anche retrospettivi); revisioni sistematiche; metaanalisi Stringa di ricerca ("linezolid "[Substance Name] OR "tigecycline "[Substance Name] OR "Daptomycin"[Mesh] OR "quinupristin-dalfopristin "[Substance Name]) AND "Sepsis"[Mesh] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Review[ptyp] OR Clinical Trial, Phase I[ptyp] OR Clinical Trial, Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Comparative Study[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp] OR Multicenter Study[ptyp])) Area terapeutica

11 7.Nel trattamento delle infezioni di protesi vascolari da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? Criteri di inclusione Popolazione: adulti con infezioni di protesi vascolari da Gram positivi Intervento: trattamento con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid o tigeciclina Comparatore: trattamento con un altro antibiotico Esito: successo clinico; mortalità; durata della degenza; costi Tipi di studi: studi randomizzati controllati; altri studi comparativi (anche retrospettivi); revisioni sistematiche; metaanalisi Stringa di ricerca ("Prosthesis-Related Infections"[Mesh] AND "drug therapy "[Subheading]) AND "Blood Vessel Prosthesis"[Mesh] (*) (*) con una stringa di ricerca più specifica non è stato ritrovato nessuno studio Area terapeutica

12 Area diagnostica/di monitoraggio 1.Nel trattamento della endocardite da germi Gram positivi multiresistenti il monitoraggio dei livelli plasmatici di vancomicina, gentamicina e teicoplanina è efficace nel ridurre gli effetti collaterali e i costi, e nel migliorare l'efficacia del trattamento? Criteri di inclusione Popolazione: adulti con endocardite da Gram positivi Intervento: trattamento con monitoraggio plasmatico degli antibiotici Comparatore: trattamento senza monitoraggio Esito: successo clinico; mortalità; durata della degenza; costi Tipi di studi: studi randomizzati controllati; altri studi comparativi (anche retrospettivi); revisioni sistematiche; metaanalisi Stringa di ricerca (("Teicoplanin"[Mesh] OR "Vancomycin"[Mesh]) OR "Gentamycins"[Mesh]) AND "Drug Monitoring"[Mesh] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Clinical Trial, Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Comparative Study[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp] OR Multicenter Study[ptyp]) AND "adult"[MeSH Terms])

13 2.Nel trattamento della endocardite da germi Gram positivi multiresistenti l'utilizzo dei test di sinergia e batteriocidia a fianco dei metodi tradizionali, come la determinazione delle MIC, è efficace nel ridurre gli effetti collaterali e i costi, e nel migliorare l'efficacia del trattamento? Criteri di inclusione Popolazione: adulti con endocardite da Gram positivi Intervento: trattamento con uso dei test di sinergia e batteriocidica Comparatore: trattamento senza uso dei test di sinergia e batteriocidia Esito: successo clinico; mortalità; durata della degenza; costi Tipi di studi: studi randomizzati controllati; altri studi comparativi (anche retrospettivi); revisioni sistematiche; metaanalisi Stringa di ricerca ((synergy[All Fields] AND ("research design"[MeSH Terms] OR ("research"[All Fields] AND "design"[All Fields]) OR "research design"[All Fields] OR "testing"[All Fields])) OR (bactericidal[All Fields] AND ("serum"[MeSH Terms] OR "serum"[All Fields]))) AND ("endocarditis"[MeSH Terms] OR "endocarditis"[All Fields]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Clinical Trial, Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Comparative Study[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp] OR Multicenter Study[ptyp]) AND "adult"[MeSH Terms]) Area diagnostica/di monitoraggio

14 Risultati Area terapeutica Quesiti 1, 2, 3, 4 1.Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia di combinazione con aminoglicosidi è più efficace della monoterapia? 2.Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia con aminoglicosidi in monodose giornaliera è più o meno efficace della terapia in tre dosi separate? 3.Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia con teicoplanina è altrettanto efficace, ed associata a minori effetti collaterali, rispetto alla terapia con vancomicina? 4.Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, qual è la durata ottimale della terapia? Per questi quattro quesiti è stata condotta una singola ricerca, in altri termini è stata utilizzata una stringa generica per la ricerca degli studi su MEDLINE, e i risultati ottenuti sono stati quindi valutati singolarmente Sono stati ottenuti otto studi comparativi

15 1209 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval 1120 reports excluded by title at a first screening (not pertinent) 88 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval 81 reports excluded (70 not pertinent, 11 not comparative) 2 reports retrieved by manual searching 8 studies included in the analysis 2 reports not available in full text Results of MEDLINE search – Query # 1,2,3,4 – therapeutic area

16 StudyAimDesignProtocolOutcomes/resultsQuality (risk of bias) Fortun JS. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: To evaluate the efficiency of teicoplanin in right-sided endocarditis caused by S.aureus in parental drug abusers Prospective, open, randomized Patients in group A received simultaneously intravenous cloxacillin at 2 g/4 h and intravenous gentamicin at 1.5 mg/kg of body weight every 8 h for 2 weeks Patients in group B received intravenous teicoplanin at 10 mg/kg/12 h on the 1 to 3rd days, 6 mg/kg/12 h on the 4th to 7th days, and 7 mg/kg/24 h on the 8th to 28th days 7/8 cured (87,5%) in the cloxa/genta group vs. 2/6 cured (33%) in the teicoplanin group Medium risk of bias (randomization method unclear) Fortun J, Cin Inf.ct Dis 2001; 33: To assess the efficacy and safety of a short course of a combination of a glycopeptide (vancomycin or teicoplanin) and gentamicin compared with a combination of cloxacillin and gentamicin for treatment of right-side endocarditis caused by Staphylococcus aureus Prospective, open, randomized Group A: iv cloxacillin (2 g. given every 4 h) plus iv gentamicin (1.5 mg/kg given every 8 h) Group B: iv vancomycin (500 mg. given 6 h) plus iv gentamicin (1.5 mg/kg given every 8 h) Group C: iv teicoplanin (12 mg/kg given every 24 h, with a loading dose of 24 mg/kg given on the first day) pIus iv gentamicin (1.5 mg/kg given everv 8 h) Cure: 100% (group A); 60% (group B); 70% (group C) Medium risk of bias (unblinded) Ribera E. Ann Intern Med 1996: 125: To compare the efficacy of cloxacillin alone with that of cloxacillin plus gentamicin for the 2-week treatmentof right-sided S.aureus endocarditis in intravenous drug users Open, randomized, trial Cloxacillin, 2 g intravenously every 4 hours for 14 days, alone or combined with gentamicin, 1 mg/kg of body weight intravenously every 8 hours for the first 7 days Cure: 34/45 (76%) vs 31/45 (69%) respectively Medium risk of bias (unblinded) Gilbert DN Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: To compare a larger teicoplanin dose, with a standard dose of vancomycin of 30/kg/day in the treatment of patientswith documented bacteremia due togram- positive cocci Prospective, randomized, double-blind Teicoplanin 6 mg/kg every 12 h for three doses and then 6 mg/kg alternating with placebo every 12 h vs vancomycin 15 mg per kg every 12 h Clinical cure: 3/8 (teico) vs 5/6 (vanco) (subset of patients with andocarditis) Medium risk of bias (violation of protocol small number of subjects) Huang JH Scand J Infect Dis 2008; 4D: To compare the effect of teicoplanin compared to vancomycin in the treatment of MRSA endocarditis Retrospective, comparative Teicoplanin 6-12 mg/kg/day given to patients with intolerance orcontraindication to vancomycin (15 patients) was compared to standard treatment with vancomycin 1 q12h adjusted according to TDM (36 patients) in a retrospective fashion Teico: mortality: 7/15 (47%); embolization 3/15 (20%) microbiological failure 6/15 (40%) Vanco: mortality: 15/36 (42%); embolization 6/36 (17%) Microbiological failure 13/38 (34%) High risk of bias Abrams B, Ann Intern Med 1979; 9D: To compare single versus combination (i.e. with aminoglycoside) drug therapy of S.aureus endocarditis in intravenous drug users Randomized openPenicillinase-resistant penicillin or cephalosporin for 4 weeks without or with gentamycin 80mg q8h for 2 weeks Mean time to defervescence similar for both groups. Bacteriological failure, surgery, mortality: close to 0 for both groups High risk of bias (no blinding, no description of randomization method or allocation concealment small sample size) Sexton DJ Clin Infect Dis 1998; 27: To compare two antibiotic regimens for the treatment of adults with penicillin-susceptible streptococcus endocarditis Randomized open2 g of iv ceftriaxone once daily for 4 weeks vs 2 g of iv ceftriaxone plus 3 mg of iv gentamicin/kg of ideal body weight once daily for 2 weeks Ceftriaxone only: microbiological success: 22/23 (95.7%). Cure without surgery: 21/26 (80.8%). Cure with surgery: 4/26 (15.4%). Combined: microbiological success 22/23 (95.7%). Cure without surgery: 15/25 (60%). Cure with surgery: 8/25 (36%) High risk of bias (unblinded; no data or randomization method) Cosgrove SE, Clin Infect Dis 2009; 48: To evaluate the clinical impact of initial low-dose gentamicin on renal function, in a group of patients treated for S.aureus infective endocarditis or bacteremia Prospective cohort study of safety data from a randomized, open trial Treatment with or without gentamicin 1 mg/kg every 8 h for the first 4 days in association with standard antistaphilococcal therapy Significative increase in the risk of renal damage even with small gantamycin doses Medium risk of bias

17 Risultati Quesito 5. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? Studi comparativi. Sono stati ottenuti due studi comparativi, entrambi riferiti ad uno studio randomizzato controllato nel quale venivano paragonati daptomicina e terapia standard nel trattamento di batteriemie ed endocarditi causate da S.aureus

18 28 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval 25 reports excluded by screening of titles and abstracts (reports did not fulfil inclusion criteria) Review = 15 PK/PD studies = 2 Non -human = 2 Case reports/series = 4 Not pertinent = 1 Article in Russian = 1 3 reports for detailed assessment 2 studies excluded (sistematic reviews of non comparative studies, plus one RCT already included for analysis) 1 study retrieved on a second search 2 studies included in the analysis Results of MEDLINE search – Query # 5 – therapeutic area

19 Fowler VG, Boucher HW, Corey GR et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphy/ococcus aureus New Engl J Med 2006;355: Aim To assess the efficacy and safety of daptomycin as compared with standard therapy for S. aureus bacteremia and endocarditis Study designRandomized, open-Iabel Population Adults (18+) with one or more blood culture positive for S.aureus infection (53 with infective endocarditis). The patients were enrolled tram 44 sites in 4 countries. InterventionDaptomycin, 6 mg/kg/day (+ gentamycin for the first 4 days in left-sided endocarditis) ComparatorStandard therapy (vancomycin or antistaphylococcal penicillin) + gentamycin far the first 4 days Outcomes Clinical success rate in each of the two treatment groups in the modified intention-to-treat population at the visit 42 days after the end of therapy Num/denomin (intervention) Clinical success: Cumulative endocarditis 9/28 (32%) Right-sided endocarditis, 8/19 (42%); left- sided endocarditis 1/9 (11%) Num/denomin (comparator) Clinical success: Cumulative endocarditis 9/25 (36%) Right-sided endocarditis, 7/16 (43%); left- sided endocarditis 2/9 (22%) Quality (risk of bias)Medium risk of bias NotesThe aim of this study was to test noninferiority of daptomycin as compared to standard treatment. There were no statistically significative differences in clinical success rates in the two groups, however the number of patients with endocarditis was small, particularly in the subgroup with left-sided endocarditis. In this small subgroup the failure rate was very high in both treatment arms. Daptomycin was associated with more microbiological failures, while standard treatment was associated with more failures due to side effects.

20 Rehm SJ, Boucher H, Levine D, et al. Daptomycin versus vancomycin plus gentamicin for treatment of bacteraemia and endocarditis due to Staphylococcus aureus: subset analysis of patients infected with methicillin-resistant isolates. J Antimicrob Chemother 2008:62: AimTo compare the clinical charactertstics and outcomes of patients with MRSA bacteraemia or endocarditis treated with daptomydn with those of patients treated with vancomycin and short-course gentamicin Study designSubset analysis of a randomized, open trial PopulationAdults (18 or more yrs) affected by infective endocarditis or complicated/uncomplicated bactere- mia, and one or more blood cultures growing MRSA InterventionDaptomycin, 6 mg/kg/day In the master paper (Fowler, New Engl J Med 2006;355:653-65) gentamycin is said to be added for the first 4 days in left-sided endocarditis ComparatorVancomycin 1g iv every 12 h + gentamycin 1 mg/kg iv every 8 h for the first 4 days OutcomesClinical success rate at 42 days Num/denomin (intervention) Right-sided endocarditis: 4/8 (50%) Left-sided endocarditis: 0/5 (0%) Num/denomin (comparator) Right-sided endocarditis: 3/6 (50%) Left-sided endocarditis: 0/4 (0%) Quality (risk of bias)Medium rtsk of bias NotesIn this small subset of patients with endocarditis caused by MRSA a 50% success rate was obtained in both groups in right-sided endocarditis while the success rate in left-sided endocarditis was 0%.

21 Risultati Quesito 6. Nel trattamento delle sepsi da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? Studi comparativi. Sono stati ottenuti sette studi comparativi

22 41 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval 33 reports excluded by screening of titles and abstracts (reports did not fulfil inclusion criteria) Review = 15 PK/PD/microbiology studies = 9 Non adults = 3 Case reports/letters = 3 Not pertinent = 2 Article in Japanese = 1 8 reports for detailed assessment 1 study excluded (non comparative) 7 studies included in the analysis Results of MEDLINE search – Query # 6 – therapeutic area

23 IDAimStudy deisgn PopulationInterventionComparatorOutcomesNum/Den (I)Num/Den (C) QualityNotes Shorr 2005 Compare LNZ and Vanco in SA bacteremia Retrospe ctive analysis of 5 RCT 144 pts from 5 studies LinezolidVancomycinCure; microbiologic al eradication Cure: 28/51 Eradication: 41/59 Cure: 25/48 Eradication: 41/56 MRBSmall numbers with MRSA Stevens 2002 Compare LNZ and Vanco in presumed MRSA infection RCT open 85 pts with bacteremia from 104 sites LinezolidVancomycinCure; microbiologic al eradication Cure: 17/33 (ITT) Cure: 15/32 (ITT) MRBSmall numbers with bacteremia Wilcox 2009 Test noninferiority of LNZ vs Vanco in treating catheter related infections RCT open 180 pts with catheter related infections from 100 sites Linezolid + catheter removal Vancomycin + catheter removal Microbiologic al eradication; Cure Eradication: 82/95 Cure: 70/93 Eradication: 67/74 Cure: 59/73 HRBDifferent groups of pts (skin and soft tissue + catheter associated infections) Difficult to analyze separately Wilcox 2004 Compare clinical efficacy, safety and tolerance of linezolid with that of teicoplanin RCT open 56 patients (subgroup with bacteremia) from 50 sites Linezolid (600 mg q12h) Teicoplanin (dose not specified) Cure; microbiologic al eradication; safety Cure: 23/26Cure: 17/30HRBWeak comparator; definition of success vague; presentation of data confusing Adembri 2008 Compare two different modalities of linezolid administration (intermittent versus continuous infusion) in critically ill septic patients RCT open 18 septic ICU patients Linezolid (600 mg q12h) Linezolid 300 mg i.v. loading dose continuous infusion on Day 1, followed by continuous infusion of 1200 mg/daily Cure; microbiologic al eradication; PK/PD parameters Cure: 7/9 Eradication: 6/9 Cure: 7/9 Eradication: 7/9 MRBSmall number of patients Tab. 1– Summary of extraction of comparative studies on new antibiotics in the treatment of multiresistant Gram positive sepsis

24 IDAimStudy deisgn PopulationInterventionComparatorOutcomesNum/Den (I)Num/Den (C)QualityNotes Cepeda 2004 Compare LNZ with teico in the treatment of suspected or proven Gram+ infections in critically ill patients RCT double- blind, double- dummy 202 pts in two mixed medical– surgical, tertiary referral ICUs Linezolid (600 mg/12 h) plus teicoplanin dummy Teicoplanin (400 mg/12 h for 3 doses then 400 mg/24 h iv) plus linezolid dummy Microbiologic al eradication; Cure Clinical outcome: 71/100 success (EOT) 40/100 success (LTFU) eradication: 49/70 (EOT) Clinical outcome: 67/100 success (EOT) 35/102 success (LTFU) eradication: 45/68 (EOT) LRBGood design of the study; no differences seen in the two groups Linden 1997 Verify efficacy of Q/D in the treatment of VREF serious infections Case- control 62 pts with VREF infection Quinopristin/d alfopristin Other antibiotics (Vanco, beta- lactams, ciprogfloxacin, aminoglycoside s) Recurrent bacteremia; in-hospital mortality; VREF- associated mortality Recurrent bacteremia 5/20 in-hospital mortality 13/20 VREF- associated mortality 5/20 Recurrent bacteremia 21/42 in-hospital mortality 22/42 VREF- associated mortality 17/42 LRBBetter microbiological results not associated with better survival LNZ= linezolid; Vanco= vancomycin; Teico= teicoplanin; Q/D= quinopristin/dalfopristin; RCT= randomized controlled trial; LRB= low risk of bias; HRB= high risk of bias; MRB= medium risk of bias; MRSA= methicillin-resistant Staphylococcus aureus; VREF= vancomycin-resistant Enterococcus faecium; ITT= intention to treat; EOT= end of treatment; LTFU= long-term follow up

25 Quesito 7. Nel trattamento delle infezioni di protesi vascolari da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, linezolid, daptomicina, tigeciclina è efficace? Studi comparativi. E' stato ottenuto un solo studio comparativo Fowler VG, Boucher HW, Corey GR et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphy/ococcus aureus New Engl.J Med 2006;355: (Suppl. page 5) AimTo assess the efficacy and safety of daptomycin as compared with standard therapy for S. aureus bacteremia and endocarditis Study designRandomized, open-Iabel PopulationAdults (18+) with one or more blood culture positive for S.aureus infection. The patients were enrolled fram 44 sites in 4 countries. A subgroup of 38 patient had a vascular prosthesis or implant, as described in the table Success n/N DaptomycinComparator Intravascular material8/17 (47%)9/21 (43%) Pacemaker / defibrillator2/61/5 Removed2/41/1 Not removed0/20/4 Coronary stent(s)*3/52/5 Tunneled catheter2/44/7 Removed2/4 Not removed02/3 Abdominal aortic synthetic graft0/10 Inferior vena cave filter1/1 Peripheml vascular stent/Transjugular intrahepatic portosystemic shunt00/2 Intraaortic Balloon Pump01/1 InterventionDaptomydn, 6 mg/kg/day (+ gentamycin for the first 4 days in left-sided endocarditis) ComparatorStandard therapy (vancomycin or antistaphylococcal penicillin) + gentamycin for the first 4 days

26 5 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval 5 reports excluded (reports did not fulfil inclusion criteria, i.e. no comparative studies) 1 report retrieved by hand searching 1 study included in the analysis Results of MEDLINE search – Query # 7 – therapeutic area

27 Risultati - Area diagnostica/di monitoraggio 1. Nel trattamento della endocardite da germi Gram positivi multiresistenti il monitoraggio dei livelli plasmatici di vancomicina, gentamicina e teicoplanina è efficace nel ridurre gli effetti collaterali e i costi, e nel migliorare l'efficacia del trattamento? Studi comparativi. Sono stati ottenuti due studi comparativi 2. Nel trattamento della endocardite da germi Gram positivi multiresistenti l'utilizzo dei test di sinergia e batteriocidia a fianco dei metodi tradizionali, come la determinazione delle MIC, è efficace nel ridurre gli effetti collaterali e i costi, e nel migliorare l'efficacia del trattamento? Studi comparativi. Non sono stati ottenuti studi comparativi

28 18 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval 14 reports excluded (9 not pertinent, 5 not comparative) 2 reports not available in full text 2 studies included in the analysis Results of MEDLINE search – Query # 1 – diagnostic/laboratory monitoring area

29 6 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval 6 reports excluded (reports did not fulfil inclusion criteria, i.e. no comparative studies) no study included in the analys Results of MEDLINE search – Query # 2 – diagnostic/laboratory monitoring area

30 de Gatta F, Calvo MV, Hernandez JM, et al. Cost-effectiveness analysis of serum vancomycin concentration monitoring in patients with hematologic malignancies. CI in Pharmacol Ther 1996;60: Aim To evaluate the cost-effectiveness of vancomycin serum concentration monitoring in patients with hematologic malignancies Study designProspective randomized. Unblinded PopulationSeventy immunocompromised febrile patients with hematologic malignancies, assigned to vancomycin either because of fever resistanto to antibiotic treatment (ceftazidime + amikacin) or because of strong suspicion of infection due to Gram- positive organism InterventionVancomycin therapeutic drug monitoring group (TDM group; n = 37) ComparatorControl group (no therapeutic drug monitoring) (n = 33) OutcomesClinical (clinicaI response, death, nefrotoxicity); hospital stay; cost of treatment Num/denomin (intervention- comparator) OutcomeTDM group (n=37)Control group (n=33) Hospital stay (days)24.5 +/ / Failure69 Death26 Nephrotoxicity514 Cost vancomycin (USD)647 +/ /- 405 Cost additional antibiotics (USD)1425 +/ / Quality (risk of bias)Medium risk of bias (unblinded) Notes Vancomycin therapeutic drug monitoring in this population appears to be a cost-effective procedure The study does not classify patients according to type of infection (e.g. sepsis, endocarditis), so the results are not generalizable to the population of patients with endocarditis

31 Welty TE, Copa AK. Impact of vancomycin therapeutic drug monitoring on patient care. Ann Pharmacother 1994;28: Aim To document differences in the outcome of vancomycin therapy in patients managed through a therapeutic drug monitoring (TDM) service and patients managed empirically, without the participation of a TDM service Study designProspective, cohort study Population A total of 116 adult patients (61 TDM; 55 non-TDM) from an 1100-bed, tertiary-care, teaching hospital who received vancomycin for more than four days from June 1990 through March InterventionTherapeutic drug monitoring (TDM) assisted by a TDM pharmacist ComparatorNo TDM OutcomesRenal function; duration of therapy; lengt of stay; PK/PD parameters Numldenomin (intervention- comparator) OutcomeTDM (n=61)Non-TDM (n=55) Decreased renal function724 Duration of therapy, days (mean+/- sd)11.1 +/ / Lenght of stay, days (mean+/- sd)36.8 +/ / Quality (risk of bias)Low risk of bias Notes TDM of vancomycin is associated with less episodes of renal insuficiency, decreased length of therapy and possibly reduced length of stay Only 2 patients (both in non-TDM group) with endocarditis, so results are not immediately generalizable to this subgropup of patients

32 Poiché per alcuni quesiti il numero degli studi di qualità ottenuti era troppo scarso, la faculty ha deciso di condurre una nuova ricerca di letteratura al fine di ottenere case reports e raccolte di casi, includendo anche casistiche personali ottenute dai membri della faculty. Per essere inclusi nella valutazione, i casi clinici dovevano soddisfare dei requisiti minimi di completezza e qualità di esposizione

33 La fase successiva è stata la valutazione della qualità degli studi. La qualità metodologica degli studi randomizzati controllati e degli studi non randomizzati è stata valutata con il metodo CONSORT e con la scala Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale, rispettivamente, mentre per i case reports e le serie di casi la qualità è stata valutata sulla base di una serie strutturata di elementi di valutazione Dopo un'ampia revisione degli studi ottenuti, quattro quesiti sono stati eliminati a causa della scarsità di dati ottenuti: tre dall'area terapeutica (riguardanti la somministrazione degli aminoglicosidi in dose singola o frazionata, la durata ottimale della terapia nelle endocarditi e l'uso dei nuovi antibiotici nel trattamento delle infezioni delle protesi vascolari) e uno dall'area di laboratorio/monitoraggio (sull'uso dei test di sinergia e batteriocidia) Infine, gli studi e i casi singoli ottenuti per ogni quesito sono stati analizzati al fine di redigere delle bozze di raccomandazioni, ognuna delle quali veniva graduata come forza utilizzando il punteggio GRADE degli studi che erano alla base di tale raccomandazione

34 Table 2. Quality evaluation of evidence according to the GRADE Working Group method StudyStudy design Study limits ConsistencyDirectenessAccuracyBiasAssociation evidence Dose/response gradient Confounder bias Total quality score Fowler (20) Rehm (21) Shorr (46) Stevens (47) Wilcox (48) Wilcox (49) Cepeda (50) Adembri (51) Linden (52) Abrams (15) Sexton (18) Ribera (14) Cosgrove (19) Gilbert (16) Huang (17) Fortun (12) Fortun (13) Fernandez de Gatta (54) Welty (55)

35 Area terapeutica Raccomandazioni - Quesito 1 Nel trattamento della endocardite su valvola nativa da S.aureus meticillino sensibile non vi è evidenza convincente dell'utilità di una combinazione di gentamicina con vancomicina o penicilline antistafilococciche, mentre vi è evidenza che tale combinazione è associata ad un aumento di tossicità, specialmente nei pazienti con più di 65 anni. In tali condizioni quindi la gentamicina va utilizzata con cautela (B). Nel trattamento delle endocarditi su valvola nativa da MRSA vi è una limitata evidenza dell'utilità della terapia di combinazione (D). L'uso della terapia di combinazione è tuttora indicato nella terapia dell'endocardite su valvola protesica da S.aureus (D) Raccomandazioni - Quesito 3 La teicoplanina può essere considerata equivalente alla vancomicina nel trattamento della endocardite del cuore destro (D). Nel trattamento della endocardite del cuore sinistro la teicoplanina è risultata inferiore alla vancomicina quando utilizzata al dosaggio di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime tre dosi e quindi 6 mg/kg/die. Nel trattamento della endocardite del cuore sinistro l'uso di teicoplanina a dosaggi più elevati, sebbene comune, non è sostenuto da evidenze cliniche (D). Entrambi i farmaci sono inferiori alle penicilline antistafilococciche quando il ceppo di S.aureus è meticillino sensibile (C)

36 Area terapeutica Raccomandazioni - Quesito 5 La daptomicina si è dimostrata non inferiore alla terapia standard nel trattamento dell'endocardite del cuore destro causata da MRSA (C) e può anche essere considerata nel trattamento delle endocarditi del cuore destro causate da altri germi Gram positivi resistenti (D) Nel trattamento della endocardite del cuore sinistro la daptomicina da sola al dosaggio di 6 mg/kg può essere usata ma l'evidenza a supporto del suo uso è ancora scarsa. L'uso di dosaggi più elevati (fino a 12 mg/kg) è una possibile opzione. L'associazione con altri antibiotici può essere considerata su base individuale (D) Linezolid può essere considerato in casi selezionati nel trattamento della endocardite da Gram positivi resistenti, sia da solo che in combinazione con altri antibiotici (D). Linezolid può anche essere usato come antibiotico orale dopo una fase iniziale di trattamento endovenoso, ma tale indicazione necessita di studi ulteriori (D). Grazie alle sue peculiari caratteristiche farmacocinetiche, linezolid può anche essere proposto nelle endocarditi da Gram positivi resistenti associate a focolai metastatici settici (meningite, ascessi cerebrali, splenici ed emboli polmonari) (D) Quinupristina/dalfopristina può essere considerata in casi selezionati di endocardite da Gram positivi resistenti, specialmente se causati da E.faecium, e preferibilmente in combinazione con altri antibiotici (D)

37 Area terapeutica Raccomandazioni - Quesito 6 Nel trattamento delle sepsi da Gram positivi multiresistenti, linezolid può essere usato in casi selezionati (C). L'uso di linezolid in infusione continua è al momento in via di studio, ma non è ancora supportato da evidenze (C) Quinupristina/dalfopristina può essere considerata nel trattamento di casi selezionati di sepsi causati da E.faecium vancomicino resistente (C) Non vi è sufficiente evidenza a supporto dell'uso di tigeciclina nel trattamento delle sepsi

38 Area diagnostica/di monitoraggio Raccomandazioni - Quesito 1 Il monitoraggio plasmatico della vancomicina nel trattamento della endocardite infettiva è utile e probabilmente vantaggioso in termini di costo-efficacia (C). Valori plasmatici di valle di almeno µg/mL sono richiesti. Non vi sono evidenze sull'uso del monitoraggio plasmatico della teicoplanina. Quando viene impiegata nel trattamento delle infezioni del torrente circolatorio, dovrebbero ottenersi valori di valle di almeno 20 µg/mL (D) Il monitoraggio dei livelli plasmatici di altri antibiotici è supportato solo da studi su animali o di farmacocinetica, e non può pertanto essere generalizzato a tutte le situazioni cliniche (D)


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