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Dalla Ricerca alla Clinica:HRT in Medicina Generale Carla Marzo Siena 12-13 ottobre 2007.

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Presentazione sul tema: "Dalla Ricerca alla Clinica:HRT in Medicina Generale Carla Marzo Siena 12-13 ottobre 2007."— Transcript della presentazione:

1 Dalla Ricerca alla Clinica:HRT in Medicina Generale Carla Marzo Siena ottobre 2007

2 MENOPAUSA Riduzione dei livelli circolanti di Estrogeni ovarici e progesterone Riduzione delle concentrazioni di testosterone Riduzione della sintesi di androgeni surrenalici Riduzione dei livelli circolanti di Estrogeni ovarici e progesterone Riduzione delle concentrazioni di testosterone Riduzione della sintesi di androgeni surrenalici Progressiva deplezione degli steroidi sessuali Progressiva deplezione degli steroidi sessuali Effetti a lungo termine della Deplezione estrogenica su: Ossa Sistema cardiovascolare Sistema nervoso centrale Effetti a lungo termine della Deplezione estrogenica su: Ossa Sistema cardiovascolare Sistema nervoso centrale HRT: ricostruzione di livelli circolanti di estrogeni, inferiori rispetto a quelli della vita fertile ma sufficienti a bloccare i sintomi menopausali e possibilmente a prevenire le conseguenze a lungo termine dellipoestrogenismo HRT: ricostruzione di livelli circolanti di estrogeni, inferiori rispetto a quelli della vita fertile ma sufficienti a bloccare i sintomi menopausali e possibilmente a prevenire le conseguenze a lungo termine dellipoestrogenismo Sintomi immediati Neurovegetativi (vampate di calore, insonnia, irritabilità) Sintomi immediati Neurovegetativi (vampate di calore, insonnia, irritabilità) Sintomi intermedi Distrofia urogenitale Sintomi intermedi Distrofia urogenitale

3 Perché occuparsene ? E aumentata la vita media, le aspettative di vita delle donne. Ribaltamenti culturali e sociologici Per lelevato e contrastante numero di studi clinici sui i quali i Media hanno agito come cassa di risonanza Per gli allarmismi dopo la pubblicazione dei due studi RCT: HERS e WHI Per la necessità di un confronto aggiornato e costruttivo con il ginecologo Per paure medico-legali

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5 HRT ( Hormone Replacement Therapy) Cognitive study performed by Family Physicians in the national territory M.D. Carla Marzo (Bologna), M.D. Giacomo Tritto (Bari) WoncaEurope FIRENZE 2006

6 L efficacia sui sintomi non è mai stata messa in discussione 1965: Feminine forever 1975 : rischio carcioma endometriale 1970 rischio TVP 1980: Aumento densità ossea : rischio carcinoma mammario : mancata Protezione cardiovascolare 1990:protezione cardiovascolare 1995: Protezione SNC Excursus storico M.W.S. N.H.S.

7 HERS WHY (CEE+ M PA) MWS WHY (CEE) ANDAMENTO VENDITE HRT

8 CARATTERISTICHE DEGLI STUDI Studi Osservazionali Osservano e controllano gli esiti in diversi gruppi : 1)Pz che hanno assunto il trattamento 2)Pz che NON hanno assunto il trattamento I gruppi confrontati potrebbero avere caratteristiche e fattori prognostici differenti Permettono di generare ipotesi per studi successivi Studi Controllati Randomizzati Analizzano gli effetti dopo unassegnazione casuale(randomizzata) di pz ai diversi trattamenti Il trattamento viene confrontato con un placebo o con altro trattamento di riferimento I gruppi a confronto hanno elevata probabilità di avere caratteristiche e fattori prognostici simili

9 Utilizzo a lungo termine HRT prevenzione osteoporosi, minor rischio di fratture,e riduzione ECV Modesto aumento di TVP,Ictus,Ca mammella Studio Osservazionale 1980 Percezione medica di queste terapie POSITIVA CRITICITA Healthy woman bias Non forniva evidenze dal punto di vista statistico

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11 donne valutate ddonne Età:66,7 + 6,7anni Placebo EC (0,625mg/die)+ MPA(2,5 mg/die) HERS IN CIECO 4,1 aa EC(0,65mg/die)+ MPA(2,5 mg/die) Nessun Trattamento HERSII In aperto 2,7aa OBIETTIVO PRIMARIO: Analizzare uso HRT in prevenzione secondaria per EC

12 HERS :risultati Trattamento con EC+MAP non previene un secondo ECV Trattando donne con malattia coronarica per un anno si avranno mediamente rispetto al placebo: 6,2 casi in più di colecistopatie 3,1 caso in più di TVP o EP

13 Womens Health Initiative (WHI) Womens Health Initiative (WHI) End point primario Valutare gli effetti della HRT sulle malattie cardiovascolari e sul carcinoma della mammella. End point secondario Studio degli effetti sullincidenza del cancro endometriale e del colon-retto e delle fratture ossee. Womens Health Initiative, JAMA 2002; 288:

14 6,8 anni donne selezionate donne valutate EC(0,625mg/die)+ MPA(2,5mg/die) Con utero (età media : 63,3aa ) 5,6 anni Placebo Isterecomizzate (età media:63,6 aa) EC(0,625mg/die) Placebo STOP EC: estrogeni coniugati equini MPA : medrossiprogesterone acetato EC:estrogeni coniugati equilini

15 Esito Rischi Benefici Aumentano/ diminuiscono Tronbosi venosa profonda (TVP) 1,8 da subito e/o embiolia polmonare (EP) Ictus dopo 1 anno Colecistopiate e/o Colecistectomia dopo 1 anno Carcinoma mammario invasivo dopo 4 anni Fratture in generale da subito Frattura danca da subito Carcinoma colo–rettale dopo 3 anni 2,0 0,8 1,8 0,7 Demenza dopo2 anni 2,3 4,7 0,6 0,5 ESTROGENI - PROGESTINICI

16 Ictus da subito Colecistopatite e/o colecistectomia dopo 1 anno Trombosi venosa profonda (TVP) 1,8 non specificato e/o embiolia polmonare (EP) Fratture da anca da subito 0,6 Fratture in generale da subito 1,2 3,1 0,7 5,6 Esito Rischi Benefici Aumentano/ diminuiscono ESTROGENI DA SOLI

17 Età media avanzata (20%> 70 y) Età media avanzata (20%> 70 y) Fattori di RCV (ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, obesità) Fattori di RCV (ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, obesità) No wash-out terapia precedente No wash-out terapia precedente Tessuti target con > 10 y di deplezione estrogenica Tessuti target con > 10 y di deplezione estrogenica Criticità Womens Health Initiative, JAMA 2002; 288: Womens Health Initiative (WHI) Womens Health Initiative (WHI)

18 Studio prospettico di coorte donne (50-64 anni) reclutate negli anni HRT: diversi regimi, dosaggi e vie National Health Service Breast Screening Programme: RxM triennale Strumento: questionario Follow-up 2.6 anni The Million Women Study and Breast Cancer The Million Women Study and Breast Cancer Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study Lancet, 2003

19 The Million Women Study and Breast Cancer The Million Women Study and Breast Cancer Million Women Study Collaborators, Lancet, 2003 Durata duso Estrogeni Estrogeni+progestinici < 1 anno0.81 ( )1.45 ( ) 1-4 anni1.25 ( )1.74 ( ) 5-9 anni1.32 ( ) ) 10 anni1.37 ( )2.31 ( ) 10 anni1.37 ( )2.31 ( ) Last users < 5 aa RR 1.04 Last users < 5 aa RR 1.04 Last users 5-9 aa RR 1.01 Last users 5-9 aa RR 1.01 Last users > 10 aa RR 0.90 Last users > 10 aa RR 0.90

20 NursesHealth Study revisione 2005 Pz. trattate con CEE mostravano una riduzione di incidenza di CA mamella del 33% Esito uguale al braccio con soli CEE del WHI

21 Rianalisi del WHI ed Nurses Health Study rivalutazione critica Ruolo fondamentale inizio HRT riguardo il bilancio tra effetti positivi e negativi Concetto della Finestra delle opportunità: gli effetti protettivi ormonali dipendono dallo stato dei tessuti e lesposizione continua a partire dal periodo di transizione menopausale, potrebbe essere necessaria per ottenere una protezione a lungo termine sul Sistema cardio-vascolare e nervoso centrale

22 Approvato dalla CE Centri coinvolti(Milano,Strasburgo,Madrid,Heidelberg,Stoccolma, Manchester) Durata 5 anni-iniziato nel 2006 Obiettivi: Generare modelli animali e cellulari e identificare i marcatori degli estrogeni nei modelli cellulari ed identificarne lefficacia nei modelli animali Analizzare il metabolismo di donne in ormonoterapia studiando i marcatori individuali Approfondire le azioni degli estrogeni su fegato,ossa, sistema nervoso Produrre nuovi farmaci attivi sui recettori ed affinare le tecniche di somministrazione EWA (Estrogen in women aging)

23 Prevenzione dellosteoporosi e fratture Prevenzione dellosteoporosi e fratture Riduzione del cancro del colon-retto Riduzione del cancro del colon-retto Miglioramento del metabolismo glucidico, proteico, lipidico Miglioramento del metabolismo glucidico, proteico, lipidico Mantenimento delle funzioni endoteliali Mantenimento delle funzioni endoteliali Miglioramento delle funzioni cognitive Miglioramento delle funzioni cognitive Miglioramento dellelasticità cutanea Miglioramento dellelasticità cutanea Riduzione dellatrofia genito-urinaria Riduzione dellatrofia genito-urinaria Miglioramento della qualità della vita Miglioramento della qualità della vita Benefici della Tp ormonale sostitutiva

24 Tromboembolismo venoso Tromboembolismo venoso Calcolosi biliare Calcolosi biliare Ca mammella Ca mammella Ca endometrio Ca endometrio Rischi della Terapia ormonale sostitutiva

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26 Endometrio atrofico Atrofia cistica per iperpl. regredita o per fibrosi stromale menopausale (Anderso e coll., 2002) Iperplasia semplice 2-3% (Voigt e Coll., 1991; Jick e Coll., 1993) Iperplasia con atipie 1%: Estrogeni come promoter invece che carcinogenetici Mutazione gene K-ras 15% ipepl.atipica e 10-30% adenok. endometriali (Enomoto e coll., 1993) Endometrio e menopausa

27 Aumento RR iperplasia e Ca endometrio (Woodruff e Pickar, 1994; Grady e Coll., 1995: PEPI-Trial, 1996) Dipende da dose e tempo di esposizione Bilanciamento progestinico: riduce RR iperplasia (Voigt e Coll., 1991; Jick e Coll., 1993;Pepi 1996) HRT a lungo termine aumento di rischio (Beral e coll., 1998) Probabile patologia di base non diagnosticata ( Leather e Coll., 1995) Bilanciamento Bilanciamento Progestinico Progestinico Regime Terapeutico Regime Terapeutico HRT e Tumore endometrio HRT e Tumore endometrio Solo Estrogeni Solo Estrogeni Riduzione rischio con entrambi regimi sequenziali o combinato Effetto protettivo del progestinico aumenta col tempo di somministrazione nel mese, raggiunge massimo in regime c.c.

28 valido se lesame ecografico viene eseguito entro 3-5 gg dalla cessazione del bleeding ciclico o entro 5-10 gg dalla cessazione del progestinico cut-off di 4 mm Lecografia transvaginale nel follow-up dellHRT

29 Raccomandazioni per mammografia in peri e postmenopausa tratte da NAMS 2004 The American Cancer Society mammografia dalletà di 40 anni in pazienti asintomatiche The National Cancer Institute Mammografia ogni 1 o 2 anni tra i 40 anni e i 50 anni poi annualmente egli anni successivi The Canadian Cancer Society Mammografia ogni 2 anni tra i 50 e i 69 anni con mammografie più frequenti o ulteriori esami più approfonditi quandovengono individuate delle anormalità The US Preventive Services Task-Force Screening mammografico con o senza esame clinico ogni 1 o 2 anni per donne dai 40 anni in su The North American Menopause Society Mammografia annuale dalletà di 40 anni( in assenza di anomalie) e una mammografia prima di iniziare ET/EPT

30 Obesità prima della menopausa (aumento ponderale >20KG Alcolismo(>2bicchieri dì) Alcolismo(>2bicchieri dì) Familiarità, madre,sorella soprattutto Se prima di menopausa Fattori di rischio per il Tumore della Mammella Individuazione soggetti a rischio Indice di Gail Menarca <12 Menopausa tardiva(>55) Nulliparità o figli dopo i 30 aa Scarso esercizio fisico(<4h/sett) Dieta povera in frutta e verdura Intensa esposizione radiazioni ionizzanti Esposizione prolungata>5aa HRT

31 Maggiore frequenza tumori con istotipo lobulare vs istotipo duttale Difficoltà diagnosi radiologica Diametro medio del tumore minore nelle donne trattate vs non trattate Li, 2000 Chen, 2002 HRT e cancro mammario

32 Prognosi favorevole carcinoma più differenziato carcinoma più differenziato recettori positivi recettori positivi istotipo favorevole istotipo favorevole ridotta invasione linfonodale ridotta invasione linfonodale Jones, 1994 Magnusson, 1996 Huang., 2000 Maggiore sorveglianza diagnostica Effetto biologico selettivo della Effetto biologico selettivo della HRT sulla crescita di tumori a bassa aggressività HRT sulla crescita di tumori a bassa aggressività DIAGNOSI PRECOCE HRT e mammella: prognosi

33 Trattamento della sintomatologia neurovegetativa

34 Sintomatologia neurovegetativa Intensità della sintomatologia 50% 25% (Kaplan et al.,2000; Gupta & Aronow et al., 2002; Nelson et al., 2002) in ¾ dei casi si presenta in premenopausa massima incidenza nei primi 2 anni dallo esordio della menopausa (De Aloysio et al., 1989)

35 Sintomi vasomotori Vampate di calore persistenza dopo il 1° anno: 85% dei casi persistenza dopo 5 anni: 25-50% dei casi (Thompson et al., 1973) 84% dei soggetti tra 45 e 54 anni presenta almeno uno dei sintomi 45% lo ritiene un problema (Porter et al., 1996)

36 Quali proposte terapeutiche Estrogeni/estroprogestinici Tibolone Clonidina Antidepressivi SSRI e Venlafaxina Fitoestrogeni Cimicifuga racemosa

37 Stile di vita Attività fisica: Migliora profilo lipidico Fibrinogeno Pressione in normotesi e ipertesi Glucosio a digiuno in soggetti diabetici e normali Abolizione del fumo, alcol, caffè

38 Cosa raccomandano le linee guida Il fattore decisivo per iniziare il trattamento è, non il livello ormonale. Il fattore decisivo per iniziare il trattamento è la percezione sogettiva della gravità dei sintomi, non il livello ormonale. Ricerca della strategia più opportuna valutando il profilo rischio/beneficio individuale. Ricerca della strategia più opportuna valutando il profilo rischio/beneficio individuale. Cominciare tra i 50 e i 55 anni. Cominciare tra i 50 e i 55 anni. Si HRT per sintomi vasomotori importanti. Si HRT per sintomi vasomotori importanti. Iniziare con dosi basse da aumentare dopo 4 settimane se non vi è stato beneficio. Iniziare con dosi basse da aumentare dopo 4 settimane se non vi è stato beneficio. Impiegare preferibilmente formulazioni ad uso topico Impiegare preferibilmente formulazioni ad uso topico Rivalutare ogni anno il profilo rischio/beneficio Rivalutare ogni anno il profilo rischio/beneficio Non protrarre la terapia oltre i 5-7 anni Non protrarre la terapia oltre i 5-7 anni No HRT in prevenzione primaria o secondaria di ECV No HRT in prevenzione primaria o secondaria di ECV No HRT in prevenzione primaria delle fratture No HRT in prevenzione primaria delle fratture

39 Somministrazione ESTRO-PROGESTINICI con REGIME CONTINUO-COMBINATO SEQUENZIALE OS CEROTTI GEL Siena ottobre 2007

40 Sospensione HRT Dopo 1-2 anni rivalutazione dei sintomi Persistenza sintomi reiniziare ma diminuire lentamente la dose dopo 3-6 mesi Aggiungere terapia non ormonale daiuto per i sintomi. Stimolare e promuovere altri trattamenti Sospensione definitiva entro i 5-7 anni 40-50% donne STOP entro 1 anno 65-75% STOP 2 anni Siena ottobre 2007

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