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INFEZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma Gruppo di Esperti:

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2 INFEZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma Gruppo di Esperti: F. De Rosa, G. Di Perri, P. Grossi, F. Pea, G. Tomei, V. Vullo Coordinatore Operativo: M. Arlotti

3 INTRODUZIONE

4 Perché lascesso cerebrale batterico Relativa rarità rispetto ad altre infezioni, ma indubbia gravità Mancanza di Linee Guida e documenti di indirizzo Difficoltà del trattamento e necessità di un approccio multidisciplinare per ottenere un outcome favorevole

5 Focolaio suppurativo cerebrale che inizia come unarea locale di cerebrite ed evolve in circa 14 giorni Ascessi di origine esogena quando causati da traumi cranici o interventi chirurgici Ascessi di origine endogena quando originati da infezioni di strutture contigue (otiti medie, mastoiditi, sinusiti, infezioni dentarie) o risultato di infezioni ematogene da sedi lontane (endocarditi infettive, malattie cardiache congenite, infezioni polmonari….) Ascessi di origine sconosciuta quando la sede di partenza non è determinabile Definizioni

6 Background Nonostante le moderne tecniche di neuroimaging, levoluzione delle tecniche neurochirurgiche, laffinamento delle tecniche colturali e la disponibilità di nuovi antibiotici, lascesso cerebrale rimane ancora oggi causa di severa disabilità o di morte La gestione dellascesso cerebrale richiede spesso lintervento chirurgico, una adeguata terapia antibiotica e la bonifica della fonte primaria di infezione La terapia antibiotica è compendio essenziale del management e in casi selezionati, può essere utilizzata da sola, senza lintervento chirurgico Un regime antibiotico ideale dovrebbe contenere farmaci attivi sulla flora batterica causa della infezione, che abbia una buona penetrazione nel tessuto cerebrale e nel pus intracranico, dotato di un buon profilo di tollerabilità nella somministrazione prolungata e somministrabile sia per via parenterale che per os

7 METODOLOGIA

8 Metodologia di Lavoro Rivalutazione delle aree tematiche e declinazione di una di queste in quesiti di ricerca Applicazione stringhe di ricerca Criteri di inclusione per la scelta degli studi (PICOD) Quesiti e criteri di inclusione non sono stati più cambiati Valutazione della qualità degli studi con strumenti validati e dichiarati

9 AREE TEMATICHE ORIGINALI PROCEDURE DIAGNOSTICHE (laboratorio, imaging, diagnosi eziologica, diagnostica invasiva) MANAGEMENT (criteri di scelta delle modalità di gestione (terapia antibiotica e chirurgica; criteri farmacocinetici/dinamici che guidano la scelta di differenti antibiotici) PROFILASSI primaria (fistole liquorali) e secondaria ELEMENTI CONSIDERATI NELLA SCELTA DELLA DELLAREA TEMATICA E DEI QUESITI DI RICERCA PROCEDURE DIAGNOSTICHE La letteratura confronta in questo ambito prevalentemente tecniche di imaging (mancano competenze, tempo e si ritiene larea più lontana dalla mission del gruppo). La diagnosi eziologica viene comunque recuperata nei quesiti riguardanti il management PROFILASSI Formulare quesiti sulla profilassi avrebbe comportato una ulteriore revisione sistematica e si è preferito rimanere anche in questo caso più aderenti alla mission del gruppo Rivalutazione delle aree tematiche e scelta dei quesiti di ricerca

10 Viene declinata in precisi quesiti di ricerca larea tematica relativa alla gestione degli ascessi cerebrali 1) 1)Quali sono,se esistono, le caratteristiche dei pazienti con ascesso cerebrale batterico che possono condizionare la scelta della sola terapia antibiotica rispetto a quella chirurgica? 1a)Qual è lefficacia di differenti schemi di antibiotico terapia nel trattamento dellascesso cerebrale batterico? Outcome Tollerabilità Costo-efficacia QoL 1b)Qual è lantibiotico o le associazioni di antibiotici con farmacocinetica/dinamica più favorevole nellambito del SNC utilizzabile/i nella terapia dellascesso cerebrale batterico? 2)Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nel trattamento dellascesso cerebrale batterico? Quesiti GISIG Infezioni del SNC

11 Metodologia di Lavoro Rivalutazione delle aree tematiche e declinazione di una di queste in quesiti di ricerca Applicazione stringhe di ricerca Criteri di inclusione per la scelta degli studi (PICOD) Quesiti e criteri di inclusione non sono stati più cambiati Valutazione della qualità degli studi con strumenti validati e dichiarati

12 Quesito 1 Brain Abscess/therapy"[MAJR] AND "Anti-Bacterial Agents"[MAJR] AND (("1"[PDat]:"2008/06/30"[PDat])) 114 di cui 11 review Brain abscess/drug therapy [MeSH] AND Brain abscess/surgery [MeSH] NOT Tuberculosis (limiti non applicati) 194 di cui 28 review Brain abscess/drug therapy [MAJR] AND Brain abscess/surgery [MAJR] NOT Tuberculosis 17 di cui 5 review Nessun limite applicato Quali sono, se esistono, le caratteristiche dei pazienti con ascesso cerebrale batterico che possono condizionare la scelta della sola terapia antibiotica rispetto a quella chirurgica? Stringhe di ricerca

13 Quesito 1a Brain abscess/therapy [MAJR] AND Anti-bacterial agents [MAJR] NOT Tuberculosis LIMITE CRONOLOGICO: da 01/01/1978 a 31/08/ di cui 9 review ((Brain OR intracerebral OR intracranial OR cerebral) AND abscess) AND therapy AND Anti-bacterial agents NOT Tuberculosis con limite agli ultimi 30 anni e lavori in lingua inglese 342 di cui 74 review Qual è lefficacia delle differenti terapie antibiotiche nella terapia dellascesso cerebrale batterico? Outcome Tollerabilità Costo-efficacia QoL

14 Stringhe di ricerca Quesito 1b Anti-bacterial agents AND pharmacokinetics AND (cerebrospinal fluid OR brain abscess) NOT Tuberculosis con limite agli ultimi 30 anni e lavori in lingua inglese 95 di cui 9 review (brain abscess[MeSH Terms]) AND (antibiotic penetration) 23 di cui 7 review Qual è lantibiotico o le associazioni di antibiotici con farmacocinetica più favorevole nellambito del SNC utilizzabile/i nella terapia dellascesso cerebrale batterico?

15 Stringhe di ricerca Quesito 2 "Brain Abscess/surgery"[MAJR] AND (("1"[PDat]:"2008/06/30"[PDat])) 392 di cui 35 review Brain Abscess AND Surgery AND (("2008/07/01"[PDat]:"2008/09/20"[PD at])) 9 di cui 2review Brain abscess/surgery [MAJR] NOT Tuberculosis 199 di cui 29 review ((Brain OR intracerebral OR intracranial OR cerebral) AND abscess) AND (surgical treatment OR Operative surgical procedures) NOT Tuberculosis 7 Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nel trattamento dellascesso cerebrale batterico?

16 Metodologia di Lavoro Rivalutazione delle aree tematiche e declinazione di una di queste in quesiti di ricerca Applicazione stringhe di ricerca Criteri di inclusione per la scelta degli studi (PICOD) Quesiti e criteri di inclusione non sono stati più cambiati Valutazione della qualità degli studi con strumenti validati e dichiarati

17 Pazienti di ogni età, ascessi primitivi e post-chirurgici di qualsiasi dimensione, ultimi 30 anni Intervento: qualunque trattamento per la cura degli ascessi cerebrali batterici Comparison: qualunque confronto tra qualunque schema antibiotico vs approccio chirurgico utilizzato per il trattamento dellascesso cerebrale batterico Outcome: sopravvivenza, esiti a distanza, QoL, tempo di guarigione, tempo di riduzione, frequenza delle recidive Disegno: pubblicazioni in lingua inglese RCT e qualsiasi disegno comparativo dichiarato come tale o che si evinca dallo studio Quesito 1 Quali sono, se esistono, le caratteristiche dei pazienti con ascesso cerebrale batterico che possono condizionare la scelta della sola terapia antibiotica rispetto a quella chirurgica? CRITERI DI INCLUSIONE

18 Pazienti di ogni età, ascessi primitivi e post-chirurgici di qualunque dimensione, ultimi 30 anni Intervento: qualunque trattamento antibiotico utilizzato per trattare ascessi cerebrali batterici Comparison: qualunque confronto tra qualunque schema antibiotico utilizzato per il trattamento dellascesso cerebrale batterico Outcome: sopravvivenza, esiti a distanza, tempo di guarigione, frequenza delle recidive, QoL Disegno: pubblicazioni in lingua inglese RCT e qualsiasi disegno comparativo dichiarato come tale o che si evinca dallo studio Quesito 1a Qual è lefficacia di differenti schemi di antibiotico terapia nel trattamento dellascesso cerebrale batterico? CRITERI DI INCLUSIONE

19 Pazienti di ogni età, ascessi primitivi e post-chirurgici di qualunque dimensione ultimi 30 anni Intervento: valutazione della farmacocinetica di qualunque antibiotico nellambito del SNC Comparison: qualunque confronto tra caratteristiche farmacocinetiche di qualunque antibiotico nellambito del SNC Outcome: concentrazioni terapeutiche nellambito del SNC Disegno: pubblicazioni in lingua inglese RCT e qualsiasi disegno comparativo dichiarato come tale o che si evinca dallo studio Quesito 1b Qual è lantibiotico o le associazioni di antibiotici con farmacocinetica/dinamica più favorevole nellambito del SNC utilizzabile/i nella terapia dellascesso cerebrale batterico? CRITERI DI INCLUSIONE

20 Pazienti di ogni età, ascessi primitivi e post-chirurgici, ultimi 30 anni Intervento: qualunque approccio chirurgico utilizzato nel trattamento dellascesso cerebrale (drenaggio stereotassico, escissione primaria, approccio transmastoideo…….) Comparison: qualunque confronto tra qualunque approccio chirurgico utilizzato nel trattamento dellascesso cerebrale batterico Outcome: sopravvivenza, esiti a distanza, tempo di guarigione, frequenza delle recidive Disegno: pubblicazioni in lingua inglese RCT e qualsiasi disegno comparativo dichiarato come tale o che si evinca dallo studio Quesito 2 Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nel trattamento dellascesso cerebrale batterico? CRITERI DI INCLUSIONE

21 Question 1 Titles selected = 15 RCT = 0 Cohort designs with declared comparisons or derived from the text = 6 Series of cases in which a comparison was derived from the text = 6 Series of cases eliminated as they were collected mainly before 1975 = 3 Question 1a Titles selected = 18RCT = 0 Cases and case series = 15 Cohort designs with declared comparisons or derived from the text = 0 Syntheses or systematic revisions = 3 Selezione della letteratura

22 Question 1b Titles selected = 30RCT=0 Cases and case series = 6 Cohort designs with declared comparisons or derived from the text = 0 Syntheses or systematic revisions = 2 Question 2 Titles selected = 27 RCT = 0 Cohort designs with declared comparisons or derived from the text = 5 Case studies in which comparisons could be taken from the text = 22 Selezione della letteratura

23 Metodologia di Lavoro Rivalutazione delle aree tematiche e declinazione di una di queste in quesiti di ricerca Applicazione stringhe di ricerca Criteri di inclusione per la scelta degli studi (PICOD) Quesiti e criteri di inclusione non sono stati più cambiati Valutazione della qualità degli studi con strumenti validati e dichiarati

24 Metodologia della valutazione Scala di valutazione della Qualità Per lanalisi degli studi di coorte e degli studi caso-controllo è stata utilizzato la NEWCASTLE-OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE che prevede una sezione dedicata agli studi caso-controllo ed una agli studi di coorte (è una delle più utilizzate, non ha punteggio, facile applicazione) La sezione dedicata agli studi di coorte prevede tre aree (selezione; comparabilità; outcome) con un totale di 8 items Fino ad 1 item sbagliato/non chiaro comporta una valutazione di basso rischio di bias Fino a 3 items sbagliati/non chiari medio rischio di bias Oltre 3 items sbagliati/non chiari un elevato rischio di bias

25 Metodologia della valutazione Griglia generale per lestrazione dati Identificativo dello Studio Obiettivi dello studio Disegno dello studio Popolazione dello studio Intervento considerato Autore, citazione, o numero identificativo Solitamente si trova nelle ultime righe dellintroduzione RCTs, caso- controllo, studio di coorte, altri Il numero di pazienti trattati, il numero di soggetti esposti, ecc. La terapia in esame, il fattore di rischio, ecc. Outcome dello studio Rapporto nom/den esposti Rapporto nom/den controlli Qualità dello studio (Si esprime in rischio di bias) Note Il risultato nel confronto del quale si giudica lintervento in esame (mortalità, sviluppo di malattia, ecc.) Il rapporto tra soggetti esposti allintervento considerato e quelli che sviluppano loutcome (pos o neg) Il rapporto tra soggetti non esposti allintervento (gruppo di controllo) Da valutare attraverso le scale disponibili (nel nostro caso è stata usata la Newcastle-Ottawa Scale, NOS) Impressioni personali sullo studio preso in esame

26 Metodologia della valutazione delle serie di casi Descrizione del pz (id/sigla) Eta (anni o mesi se <2 anni ) Sesso(M/F)ComorbiditàFattori di rischio (sede infezione primaria) Presentazione Durata sintomi prima della diagnosi SintomiSegniGCS allesordio Diagnosi Diagnostica immaginiDimensioni dellascessoNumero degli ascessiDiagnosi eziologica Intervento chirurgico Escissione (criteri di scelta) Drenaggio con craniotomia (criteri di scelta) Aspirazione (criteri di scelta) Effetti avversi (quali e da quando) Terapia antibiotica empirica Tipo di terapia antibiotica empirica Regime (caratteristiche, dose,..)Durata (gg, settimane,)Effetti avversi (quali e da quando) Terapia antibiotica mirata Tipo di terapia antibiotica empirica Regime (caratteristiche, dose,..)Durata (gg, settimane,)Effetti avversi (quali e da quando) Terapia steroidea Tipo di terapia steroidea Regime (caratteristiche, dose,..)Durata (gg, settimane,)Effetti avversi (quali e da quando) Follow up DurataEventi (morte, esiti neurologici,convulsioni..) EsitoPerso / rivedibile Outocome Favorevole (guarigione o esiti lievi) Sfavorevole (esiti moderati o gravi. Condizoni iniziali immodificate o peggiorate) Complicanze inatteseEffetti collaterali Note Identificativo dellautore del rapporto

27 Score 1…9 Checklist valutazione qualità Case Report/Serie di casi (adattata da Canadian Medical Association Journal) SUMMARY Il summary fornisce una descrizione coincisa del caso e delle sue implicazioni ? INTRODUZIONE Si tratta di un caso/i raro/i o insolito/i con importanti implicazioni per la pratica clinica? È stata data una giustificazione logica ed adeguata alla presentazione del caso? È stata fatta una revisione adeguata della letteratura? DESCRIZIONE DEL CASO La descrizione del/i caso/i è breve ma esauriente? La descrizione del/i caso/i è chiara? I risultati delle indagini e dei trattamenti inclusi i dosaggi, il programma e la durata del trattamento sono descritti in maniera adeguata? I risultati dei test di laboratorio meno comuni sono accompagnati dai valori normali? COMMENTI La diagnosi presentata dallautore è supportata dalle evidenze? Vengono prese in considerazione e respinte altre spiegazioni plausibili? Vengono discusse le implicazioni e la rilevanza del/i caso/i? Levidenza che supporta le raccomandazioni dellautore è presentata in maniera adeguata? Lautore fornisce delle direttive per lesame o la gestione in futuro di casi analoghi ?

28 Metodologia della valutazione delle serie di casi 9 = completamente rappresentato/daccordo (ben documentato) 7-9 = molto presente/daccordo 4-6 = abbastanza presente/abbastanza daccordo 2-3 = poco presente/poco daccordo 1 = assente/per nulla daccordo Giudizio complessivo di qualità del Report: buono discreto scarso

29 Valutazione della qualità metodologica di fonti primarie In analogia della metodologia adottata dal GRADE Working Group (Grading quality of evidence and strength of recommendations BMJ 2004;328; ), per valutare la qualità delle prove è necessario considerare: 1. Disegno dello studio (e.g. RCT, studi di coorte) 2.Qualità e difetti dello studio (e.g. modalità di assegnazione, cecità, follow-up) 4.Riproducibilità (consistency) dei risultati 5.Diretta applicabilità (indirectness) dei risultati in termini di: – popolazione (es. pts. più anziani, più malati, ecc.) – interventi (es. farmaci della stessa classe) – outcome (clinicamente rilevanti vs. surrogati) – confronti (testa a testa: A - C rispetto ad A - B & C - B)

30 Disegno studio (RCT=4; St.oss.2;…) Totale score qualità (*) Limiti qualità studio (-1 o –2) Grado riproducibilità ( inconsistency) (-1) Applicabil. (-1 o –2) Precisione (-1) Probabilità Bias (-1) Grado associaz. (+!,+2) % dose/risp. (+1) Riduz. confendenti (+1) 1. Studio prospettico senza gruppo controllo: 2 -1 alcuni: non criteri selezione pazienti = non difetti riproducibilit à = non difetti applicabilit à = dati puntualmente raccolti e riferiti = bias poco probabili +1 buon grado di associazione con rischio mortalit à (ridotta) +1 effetto terapia su % miglioram. ed eradicaz. Microbiol. = non evidente riduzione elementi confondenti 3 2. Studio retrospet- tivo. 2 = paz. con diagnosi in un dato periodo = non difetti riproducibilit à = non difetti applicabilit à non tabella risultati. Dati pazienti sommari bias probabili = non evidente grado di associazione + 1 effetto terapia su % miglioram/ eradicaz. microbiol. = non evidente riduzione elementi confondenti 1 (*) > 4: alto; =3: intermedio; =2: basso; =1: molto basso Tabella delle evidenze

31 Livello alto Conclusioni e indicazioni derivate da documenti con score totale di qualità > 4 che È MOLTO IMPROBABILE risultino influenzate dai risultati di ulteriori ricerche Grado di forza della raccomandazione: A Livello intermedio Conclusoni e indicazioni riportate in documenti con score totale di qualità = 3 che È PROBABILE che possano essere modificate/influenzate dai risultati di ulteriori ricerche Grado di forza della raccomandazione: B Livello basso Conclusioni e indicazioni riportate in documenti con score totale di qualità = 2 che È MOLTO PROBABILE che possano essere modificate/influenzate dai risultati di ulteriori ricerche Grado di forza della raccomandazione: C Livello molto basso Conclusioni e indicazioni con score totale di qualità = 1 la cui stima delleffetto È MOLTO INCERTA Grado di forza della raccomandazione: D Livelli di qualità delle evidenze e grado di forza della raccomandazione

32 Commenti Non sono stati trovati RCT. Per il quesito 1 (terapia antibiotica vs terapia chirurgica) and 2 (confronto tra differenti approcci chirurgici) i dati sono stati ricavati da studi di coorte retrospettivi o da serie di casi disegnati per sottolineare le caratteristiche cliniche dei pazienti o ricercare fattori che influenzano loutcome Per il quesito 1a (confronto tra differenti schemi antibiotici) and 1b (confronto tra PK/PD di differenti antibiotici), non sono stati trovati studi comparativi. Relativamente al 1°quesito si è scelto di considerare lavori dove la terapia antibiotica fosse specificata e limpatto sullesito finale fosse chiaro. Relativamente al 2°quesito sono stati selezionati studi dove fosse valutata la penetrazione degli antibiotici nel tessuto o nel pus cerebrale Non è stato possibile slezionare lavori diversi per ogni singolo quesito dal momento che nessuno di questi quesiti è stato valutato in maniera controllata o prospettica. La letteratura propone coorti retrospettive o serie di casi, quindi dagli stessi lavori sono state raccolte informazioni per rispondere a quesiti diversi

33 LUCI Lapproccio metodologico rigoroso permette risposte ai quesiti comunque quantificabili Una revisione recente sui quesiti presentati è mancante OMBRE Lanalisi della letteratura secondo un protocollo richiede molto tempo I quesiti devono essere necessariamente pochi e ben formulati La letteratura prodotta sullargomento è di qualità modesta (prevalentemente studi osservazionali e serie di casi) La qualità delle risposte ai quesiti,qualora sia possibile darne sarà verosimilmente basata su evidenze gravate di notevoli bias Luci ed ombre della revisione sistematica sui quesiti relativi alle infezioni del SNC

34 DAI RISULTATI ALLE RACCOMANDAZIONI

35 I 12 studi considerati erano tutti retrospettivi, non randomizzati e non disegnati per identificare delle differenze. Le casistiche abbracciano spesso lunghi periodi di tempo, con verosimili modifiche nei fattori di rischio, nella sensibilità e specificità delle metodiche diagnostiche, nella sensibilità dei microrganismi responsabili, nella disponibilità e nella modalità di somministrazione della terapia antibiotica La terapia antibiotica spesso non è specificata e la scelta di diversi approcci terapeutici, nella grande maggioranza dei casi, non è fatta sulla base di criteri chiari ed espliciti I RISULTATI QUESITO 1: Quali pazienti con ascesso cerebrale batterico potrebbero essere gestiti in maniera sicura con la sola terapia medica?

36 Non esistono quindi riferimenti sicuri che permettano di scegliere i pazienti con ascesso cerebrale che possano essere trattati con sola terapia medica, anche se in tutte le casistiche quote variabili di pazienti sono stati gestiti con successo evitando lintervento chirurgico QUESITO 1: Quali pazienti con ascesso cerebrale batterico potrebbero essere gestiti in maniera sicura con la sola terapia medica? I RISULTATI

37 Vantaggi della sola terapia medica Riduzione della morbilità legata allintervento in particolare ledema cerebrale e le emorragie Eventuale diffusione dellinfezione Vantaggi dellintervento chirurgico Lintervento non ha solo una valenza terapeutica ma permette anche la conferma della diagnosi Spesso permette di ridurre il tempo del trattamento antibiotico, in modo particolare lescissione, riducendo la tossicità della terapia, il tempo di ospedalizzazione e la frequenza dei controlli QUESITO 1: Quali pazienti con ascesso cerebrale batterico potrebbero essere gestiti in maniera sicura con la sola terapia medica?

38 I fattori che influenzano maggiormente lesito finale sono le condizioni neurologiche iniziali e le dimensioni dellascesso Altri fattori sono il sesso, leziologia, la diagnosi di sepsi e lorigine dellascesso

39 QUESITO 1: Quali pazienti con ascesso cerebrale batterico potrebbero essere gestiti in maniera sicura con la sola terapia medica? 1) 1)Il miglior candidato al trattamento medico appare il paziente con ascesso cerebrale di piccole dimensioni ( 12), in cui è nota leziologia (microrganismi isolati da materiali diversi dal pus dellascesso) [C] 2) 2)Il trattamento medico può essere utilizzato anche nella terapia degli ascessi multipli, dopo trattamento chirurgico dellascesso/i di dimensioni >2.5 cm o che causa/no effetto massa, e nei pazienti con importante rischio operatorio anche se, in questultimo caso, la decisione deve tenere presente che in questa popolazione la prognosi è spesso cattiva [D] RACCOMANDAZIONI

40 3) 3)In accordo con gli algoritmi proposti da Mamelak (1995) e Xiao (2005) nei pazienti trattati con sola terapia medica, lintervento chirurgico dovrebbe essere comunque riconsiderato in caso di deterioramento clinico o mancato miglioramento clinico e radiologico entro 1-2 settimane [C] 4) 4)La scelta dei pazienti da trattare con sola terapia medica deve essere fatta su base individuale, considerando le caratteristiche del paziente e lesperienza e la valutazione del chirurgo cercando di trovare un equilibrio tra i rischi collegati allintervento chirurgico e il rischio di non ottenere una diagnosi microbiologica, di allungare il tempo di ospedalizzazione, il tempo del trattamento antibiotico e la relativa tossicità [D] QUESITO 1: Quali pazienti con ascesso cerebrale batterico potrebbero essere gestiti in maniera sicura con la sola terapia medica? RACCOMANDAZIONI

41 Spesso la terapia antibiotica è incominciata empiricamente prima delleventuale intervento chirurgico e nei casi trattati con sola terapia medica e senza diagnosi microbiologica, anche proseguita su base empirica Il primo elemento da considerare nella scelta del regime antibiotico è quindi leziologia dellascesso cerebrale batterico QUESITO 1a: Qual è lefficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica utilizzati nel trattamento dellascesso cerebrale batterico?

42 E in larga misura dipendente dalla origine dellascesso stesso Molte serie di casi valutano la frequenza degli isolamenti batterici, ma non tutti correlano lisolamento con lorigine dellascesso In generale i microrganismi isolati più frequentemente sono cocchi gram positivi (eg streptococci and staphylococci) e anerobi, anche se non mancano gli isolamenti di batteri gram negativi Spesso si tratta di flore batteriche miste QUESITO 1a: Qual è lefficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica utilizzati nel trattamento dellascesso cerebrale batterico? Leziologia dellascesso cerebrale batterico

43 Frequenza dei principali micro-organismi isolati da ascessi cerebrali in differenti casistiche MicroorganismHirsh 1983Schliamser 1988 Jansson 1989 Wang 1989 Seidoux 1992 Tekkok 1992 Lunardi 1993 Domingo 1994 Gram + bacteria13 Streptococci Staphylococcus aureus CONS19221 othersEnterococci 5 Gram - bacilli12 Proteus spp2125 Klebsiella spp113 Enterobacter spp11 E.coli4 Serratia spp Pseudomonas15 Anaerobes2 Peptostreptococcus Bacteroides17146 Fusobacterium314 Clostridium spp1 Bacillus fragilis35

44 Frequenza dei principali micro-organismi isolati da ascessi cerebrali in differenti casistiche MicroorganismKao 2003 Sichizya 2005Xiao 2005 HaKan 2006 Mehnaz 2006 Tseng 2006 Carpenter 2007 Çavoşoglu 2008 Gram + bacteria27 Streptococci Staphylococcus aureus MRSA CONS14113 MRSE othersEnterococci 67 str.pneum. Gram - bacilli21 Proteus spp Klebsiella spp14321 Enterobacter spp7221 E.coli611 Serratia spp12 Pseudomonas31312 Anaerobes248 Peptostreptococcus Bacteroides2744 Fusobacterium112 Clostridium spp81 Propionibact. spp43

45 Leziologia dellascesso cerebrale batterico QUESITO 1a: Qual è lefficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica utilizzati nel trattamento dellascesso cerebrale batterico? Ascessi post-traumatici e post chirurgici hanno frequentemente una eziologia stafilococcica, sebbene sia stato riportato anche lisolamento di bacilli gram negativi Ascessi di origine periodontale/sinusitica frequentemente associati alla presenza di Streptococcus milleri Ascessi otogeni associati alla presenza di flore miste, che comprendono anaerobi, vari Streptococchi ma anche Enterobacteriacee (specialmente P.mirabilis) e/o P. aeruginosa Ascessi metastatici o criptogenetici spesso associati con la presenza di Streptococcus spp. In questi casi gli ascessi frequentemente complicano episodi di setticemia, in cui lagente eziologico può essere isolato dallemocoltura

46 I RISULTATI QUESITO 1a: Qual è lefficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica utilizzati nel trattamento dellascesso cerebrale batterico? Non ci sono studi randomizzati controllati che valutano lefficacia di differenti schemi di terapia antibiotica Manca anche qualunque studio di confronto tra differenti schemi antibiotici In molte serie di casi la terapia antibiotica non è riportata o è riportata in maniera incompleta relativamente alle molecole usate, alla via di somministrazione, al tempo di somministrazione Poche casistiche mettono a fuoco gli effetti collaterali del trattamento antibiotico

47 QUESITO 1a: Qual è lefficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica utilizzati nel trattamento dellascesso cerebrale batterico? Dal momento della pubblicazione delle raccomandazioni della British Society of Antimicrobial Chemotherapy (British Journal of Neurosurgery 2000;14(6): ) lassociazione antibiotica più utilizzata è risultata essre metronidazolo + cefalosporine di III°generazione in particolare Cefotaxime Questa associazione si è dimostrata efficace nel trattamento empirico dellascesso cerebrale, ma anche gravata di importante tossicità (rash con o senza prurito, leucopenia, febbre, incremento delle transaminasi) Gli effetti indesiderati compaiono nel corso della terza settimana di terapia o anche più tardi e comportano spesso la sospensione del trattamento I RISULTATI

48 QUESITO 1a: Qual è lefficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica utilizzati nel trattamento dellascesso cerebrale batterico? La tossicità del trattamento antibiotico dovrebbe essere tenuta ben presente nel momento in cui si valuta la scelta dellapproccio terapeutico, dal momento che il management chirurgico potrebbe ridurre anche sensibilmente il tempo complessivo di esposizione agli antibiotici

49 QUESITO 1a: Qual è lefficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica utilizzati nel trattamento dellascesso cerebrale batterico? Altri antibiotici utilizzati per via venosa, spesso allinterno di differenti associazioni nel trattamento dellascesso cerebrale batterico: Penicillina Cloramphenicolo, Ampicillina, Ampicillina/sulbactam, Pefloxacina, Nafcillina, Cloxacillina, Flucloxacillina, Vancomicina, Aminoglucosidi, Piperacillina/Tazobactam Dati concreti che ne confrontino efficacia e tollerabilità sono sostanzialmente mancanti I RISULTATI

50 QUESITO 1a: Qual è lefficacia in termini di outcome, tollerabilità, costo/efficacia e qualità della vita di differenti schemi di terapia antibiotica utilizzati nel trattamento dellascesso cerebrale batterico? Luso del linezolid nella terapia delle infezioni del SNC è segnalato Ci sono alcuni studi che riportano un successo terapeutico in casi di meningiti e ventricoliti sostenute da batteri gram positivi difficili anche in neonati, o in caso di ascessi cerebrali secondari a meningite Negli ascessi cerebrali di altra origine dove lesperienza è ancora minore, accanto a successi terapeutici,viene citato anche un fallimento le cui motivazioni sono peraltro difficili da comprendere (Malacarne P. et al. Journ. Of Chemother ;1:90-93)

51 I RISULTATI La rarità di questa infezione intracranica ha di fatto precluso la possibilità di effettuare studi comparativi sulla farmacocinetica degli antimicrobici e solo in una quota esigua di casi è stata studiata la penetrazione dei farmaci nel tessuto cerebrale o nel pus dellascesso In questi studi di farmacocinetica, la concentrazione degli antimicrobici nel tessuto cerebrale o allinterno dellascesso è stata misurata in campioni singoli prelevati in tempi variabili dalla somministrazione del farmaco, senza un profilo farmacocinetico completo E sostanzialmente impossibile ricavare qualunque conclusione definitiva riguardo alla penetrazione degli antibiotici a causa del fenomeno della hysteresis QUESITO 1b: Quali antibiotici hanno la migliore farmacocinetica e/o penetrazione nel tessuto cerebrale e/o nellascesso cerebrale?

52 Regole generali da considerare quando si sceglie un farmaco per il trattamento di un ascesso cerebrale QUESITO 1b: Quali antibiotici hanno la migliore farmacocinetica e/o penetrazione nel tessuto cerebrale e/o nellascesso cerebrale? La penetrazione del farmaco nel tessuto cerebrale può essere più difficile in caso di integrità della barriera emato-liquorale Ci si aspetta che questa difficoltà sia maggiore per i farmaci idrofilici, beta-lattamici e aminoglucosidi, ma soprattutto per i glicopeptidi gravati da un elevato peso molecolare Al fine di aumentare la concentrazione di farmaco al di là della barriera spesso si ricorre a dosi superiori a quelle standard

53 QUESTION 1b: Which antibiotics have the best pharmacokinetics and/or tissue penetration of brain tissue and/or brain abscess? Ci si attende che molecole lipofiliche, fluorochinoloni, rifampicina, metronidazolo e oxazolidinoni abbiano una maggior penetrazione anche in presenza di una integrità della barriera Vari studi hanno documentato concentrazioni ottimali nel CSF con farmaci lipofilici come rifampicina, linezolid, levofloxacina e moxifloxacina ottenibili con dosaggi ordinari Per antibiotici idrofilici come cefalosporine di terza generazione, meropenem e vancomicina, possono essere necessari dosaggi più elevati di quelli standard Regole generali da considerare quando si sceglie un farmaco per il trattamento di un ascesso cerebrale

54 Dati sul tempo di sterilizzazione degli ascessi cerebrali sono frammentari e non controllati, tuttavia la probabilità di identificare il patogeno in coltura dal pus si riduce con laumentare del tempo di somministrazione degli antibiotici. Relativamente allutilizzo di metronidazolo associato a cefalosporine di terza generazione, la probabilità di avere positiva la coltura del pus prelevato chirurgicamente si riduce concretamente nelle prime tre giornate di terapia Inizio della terapia antibiotica I RISULTATI

55 Inizio della terapia antibiotica Il prelievo di materiale dallascesso ai fini della coltura dovrebbe avvenire quindi preferenzialmente in assenza di terapia antibiotica o, comunque entro e non oltre tre giorni dallinizio della terapia stessa [D] RACCOMANDAZIONE

56 Scelta del farmaco In linea del tutto teorica lantibiotico ideale dovrebbe essere quello attivo sulla presunta flora microbica, con la migliore penetrazione nel pus dellascesso, con il migliore profilo di sicurezza specie nella somministrazione a lungo termine, possibilmente somministrabile anche per os Negli ascessi post traumatici e in quelli post chirurgici la terapia empirica deve considerare la possibile presenza di staphylococci and batteri gram negativi In quelli post chirurgici in particolare va considerata leventualità della presenza di meticillino-resistenza per gli Staphylococci e di resistenze variabili a seconda delle ecologie considerate, per i gram negativi Nelle forme post chirurgiche quindi, appare attrattiva la possibilità dellutilizzo di nuove molecole, sia per lo spettro di azione che per la facilità di somministrazione (es. linezolid, daptomicina, tigeciclina)

57 Scelta del farmaco Non ci sono esperienze cliniche con tigeciclina e daptomicina Per linezolid ci sono alcune segnalazioni di efficacia clinica e di una buona cinetica, nonostante risultati conflittuali e poco spiegabili in un caso (Malacarne P et al. Journ. Of Chemother ;1:90-93) Linezolid potrebbe essere una valida alternativa nei casi di allergia agli antibiotici beta-lattamici o ai sulfamidici I RISULTATI

58 Scelta del farmaco Linezolid dovrebbe essere considerato come prima scelta in caso di infezioni da gram positivi difficili, in considerazione degli alti dosaggi di glicopeptidi, soprattutto vancomicina, necessari per ottenere concentrazioni utili nelle infezioni del SNC Non ci sono dati concreti sulla tossicità di linezolid in questa patologia, ma questo è comune per tutte le molecole utilizzate con questa indicazione. Dove i dati di tossicità sono riportati (es. cefotaxime), questi sottolineano come gli effetti collaterali costringano spesso alla sospensione del trattamento I RISULTATI

59 Choice of the drug There is insufficient evidence to make specific recommendations for antibacterial treatment of cerebral abscess. However, on the basis of the limited clinical data and of PK/PD considerations, some drug choises and schedule regimens may be suggested [D]. Post trauma abscessPost surgical abscessAbscesses from paranasal sinuses, middle ear and odontogenes Metastatic or crypogenetic abscesses** Cefotaxime 2 gr q6h + Metronidazole 500 mg q8h ± Rifampicin 10 mg/kg q24h Linezolid 600 mg q12h or Vancomycin mg/kg/24 hourly as continuous infusion (adjusted for creatinine clearance) after 15 mg/kg loading dose or mg/kg q6h aiming for serum levels of mg/L plus Rifampicin 10 mg/kg q24h + Meropenem 1,5 gr q6h or 2 gr q8h or Piperacillin/tazobactam 4.5 gr q6h Metronidazole 500 mg q8h + Cefotaxime 2 gr q6h or Piperacillin/tazobactam 4.5 gr q6h* Cefotaxime 2 gr q6h ± Metronidazole 500 mg q8h or Ampicillin/sulbactam 100/50 mg/kg q6h * if P. aeruginosa is suspected; ** in the case of positive haemocolture in presence of endocarditis: use therapy suggested for endocarditis

60 Durata del trattamento Nessuno studio ha valutato in maniera comparativa come la durata del trattamento per via venosa e/o la durata complessiva della terapia antibiotica influenzino loutcome La durata del trattamento antibiotico appare quindi una scelta largamente empirica I RISULTATI

61 Durata del trattamento Dove il tempo della terapia iv è riportato nella maggior parte dei casi questo non è inferiore alle 4 settimane Dove vengono riportati tempi inferiori viene fatto riferimento allutilizzo di parametri come la riduzione della PCR, delle dimensioni dellascesso e della curva termica, ma indicatori quantitativi (lentità della riduzione della PCR e delle dimensioni dellascesso che permettano di sospendere in maniera sicura la terapia iv) non sono specificati I RISULTATI

62 Durata del trattamento Si ritiene prudente consigliare un periodo complessivo di terapia di 4-6 settimane con almeno 4 settimane di trattamento per via venosa negli ascessi trattati chirurgicamente. Di 6-8 settimane con almeno 4 settimane di trattamento per via venosa negli ascessi trattati con sola terapia medica ed in caso di ascessi multipli in cui vengano trattati chirurgicamente quelli di dimensioni maggiori [C] RACCOMANDAZIONE

63 Terapia orale Non crediamo ci siano informazioni sufficienti per fornire raccomandazioni relative ad una terapia antibiotica orale. Tuttavia la scelta di completare un trattamento attraverso questa via dovrebbe essere riservata ai casi con isolamento batterico e relativo profilo di sensibilità utilizzando farmaci con una buona penetrazione nel focolaio di infezione [D] RACCOMANDAZIONE

64 QUESITO 2: Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella gestione dellascesso cerebrale batterico? Le opzioni chirurgiche considerate nella gestione dellascesso cerebrale comprendono sostanzialmente lescissione completa o parziale dellascesso oppure il drenaggio Il drenaggio può essere effettuato mediante burr-hole o craniotomia oppure mediante aspirazione stereotassica I RISULTATI

65 QUESITO 2: Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella gestione dellascesso cerebrale batterico? I vantaggi della aspirazione per via stereotassica sono: la semplicità di esecuzione, la possibilità di utilizzo della tecnica in fase di cerebrite, la minor traumaticità della manovra, la possibilità di non ricorrere alla narcosi Gli svantaggi principali delle tecniche di drenaggio sono costituiti dalla frequente necessità di procedure multiple e dalla possibilità di fallimento con necessità di ricorrere alla escissione, la quale offre maggiori garanzie di radicalità

66 QUESITO 2: Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella gestione dellascesso cerebrale batterico? Non ci sono studi controllati prospettici che mettono a confronto differenti approcci chirurgici in popolazioni omogenee di pazienti con ascesso cerebrale, né in termini di efficacia né in termini di morbilità I dati di confronto riportati vengono ricavati allinterno di studi di coorte né in termini di efficacia né in termini di morbilità retrospettivi o serie di casi descrittive, certamente poco idonei a misurare delle differenze le indicazioni che portano alla scelta di metodiche chirurgiche diverse non sono riportate I RISULTATI

67 QUESITO 2: Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella gestione dellascesso cerebrale batterico? I periodi di follow-up dei pazienti trattati sono diversi nelle diverse casistiche e spesso anche allinterno delle stesse casistiche Loutcome considerato è costituito spesso dalla mortalità mentre gli esiti a distanza frequentemente non sono riportati o lo sono in maniera parziale Le casistiche considerate frequentemente abbracciano periodi molto lunghi e vengono raccolte in aree geografiche molto differenti, con differenti epidemiologie e differenti disponibilità di supporti diagnostici e tecnologici I RISULTATI

68 Loutcome soprattutto in termini di mortalità, ma anche di esiti a distanza è condizionato soprattutto dalle condizioni iniziali del paziente piuttosto che dal tipo di approccio chirurgico Qualora valutato, sebbene in una popolazione particolare come i neonati e con un confronto fatto con una popolazione differente da quella analizzata, la rapidità con cui lintervento viene eseguito, piuttosto che il tipo di intervento che si esegue, può essere un fattore che condiziona lesito finale di questi pazienti QUESITO 2: Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella gestione dellascesso cerebrale batterico? I RISULTATI

69 QUESITO 2: Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella gestione dellascesso cerebrale batterico? Le indicazioni ricorrenti per laspirazione per via stereotassica sono le seguenti: ascessi profondi o piccoli o localizzati in aree eloquenti, ascessi multipli emisferici, pazienti che sono cattivi candidati per lanestesia generale Il drenaggio attraverso craniotomia o craniectomia o lescissione sono più utilizzati negli ascessi superficiali e in quelli localizzati in fossa cranica posteriore Lescissione è utilizzata spesso in caso di ascessi post- traumatici, postchirurgici o in pazienti con scarsa risposta alle aspirazioni ripetute I RISULTATI

70 QUESITO 2: Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella gestione dellascesso cerebrale batterico? La scelta del tipo di approccio chirurgico non appare critica nel determinare loutcome e dovrebbe tenere conto della preferenza e della abilità del chirurgo oltre che della capacità del paziente di sopportare ogni singola procedura. Appaiono fattori più decisivi ai fini delloutcome le condizioni cliniche iniziali del paziente, spesso condizionate dalla rapidità di diagnosi, e dalla rapidità con cui lintervento terapeutico, di cui latto chirurgico costituisce momento fondamentale, viene istituito [D] RACCOMANDAZIONI

71 QUESITO 2: Qual è il miglior approccio chirurgico in termini di outcome nella gestione dellascesso cerebrale batterico? Il drenaggio mediante craniotomia o craniectomia o lescissione sono approcci utilizzati spesso sia negli ascessi superficiali che in quelli localizzati in fossa cranica posteriore [D]. Lescissione è invece spesso utilizzata negli ascessi post traumatici, post chirurgici e in quelli che rispondono male alle aspirazioni ripetute [D] Le indicazioni ricorrenti per laspirazione per via stereotassica sono le seguenti: ascessi piccoli o profondi o localizzati in aree eloquenti, ascessi emisferici multipli, pazienti che sono cattivi candidati alla anestesia generale [D] RACCOMANDAZIONI


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