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POLMONITI NOSOCOMIALI Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma Gruppo di Esperti: M. Antonelli, M.

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2 POLMONITI NOSOCOMIALI Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma Gruppo di Esperti: M. Antonelli, M. Bassetti, F. Blasi, M. Langer, F. Scaglione, C. Viscoli Coordinatore Operativo: F. Franzetti

3 Le polmoniti nosocomiali Background Le polmoniti nosocomiali sono al 2° posto tra le infezioni nosocomiali e la più frequente infezione in terapia intensiva. (Bowton DL. Chest 1999; Kollef M. JAMA 1993; Richards MJ, CCM 1999) La polmonite del paziente ventilato (ventilator-associated pneumonia, VAP) ha unincidenza dell8-28% ed è associata ad aumento della degenza, della mortalità e dei costi. (Warren DK, CCM 2003; Safdar N, CCM 2005; Fagon JY, Chest 1993) La terapia empirica è indispensabile perchè la diagnosi eziologica è complessa e lesito degli esami colturali tardivo; ma un trattamento inappropriato è un fattore indipendente di mortalità (Kollef MH, Chest 1999; Intensive Care Med 2001; Iregui M, Chest 2002; Soriano A, Clin Infect Dis 2000)

4 Le polmoniti nosocomiali Background: criteri per la terapia antibiotica Immediata (dopo esecuzione di esami microbiologici) Basata su criteri clinici e anamnestici: – –gravità – –precedente uso di antibiotici – –esordio della polmonite early VAP: da batteri responsabili di polmonite extra-ospedaliera: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus meticillino-sensibili (MSSA) late VAP (o VAP in pz con fattori di rischio per patogeni multiresistenti): Pseudomonas aeruginosa, S. aureus meticillino-resistenti (MRSA), Acinetobacter spp. (Rello J, Chest 1993; Trouillet JL, Am J Respir Crit Care Med 1998)

5 Le polmoniti nosocomiali (HAP) Quesiti Quesito 1: Terapia ABT di combinazione o monoterapia per il trattamento delle polmoniti nosocomiali da Gram positivi? Quesito 2: Esiste una relazione tra esito dei test di PK/PD e la risposta al trattamento antibiotico delle HAP da Gram positivi? Quesito 3: La strategia di de-escalation è efficace nella gestione delle polmoniti nosocomiali?

6 QUESITO 1 Terapia ABT di combinazione o monoterapia per il trattamento delle polmoniti nosocomiali da Gram positivi?

7 Quesito 1: Razionale Terapia inappropriata = aumento mortalità, non modificato da successive correzioni della terapia [Kollef 1999, Dupont 2001, Iregui 2002, Soriano 2000, Zahar 2005] Terapia di combinazione – –PRO: ampliamento spettro dazione, sinergia, ridotta emergenza di ceppi MDR – –CON: maggiore tossicità e costi, rischio sovrinfezioni e diffusione MDR

8 Quesito 1: Stringhe di ricerca 1 a fase: ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection) OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia) AND guidelines. Limiti: pubblicati negli ultimi 10 anni, nelluomo, metanalisi, linee guida, pubblicazioni governative, in lingua inglese, francese, spagnola e italiana 2 a fase: ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection) OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia) AND Anti bacterial agents AND Randomized Controlled Trial. Limiti: pubblicati negli ultimi 2 anni, nelluomo, trial clinici randomizzati, studi comparativi, in lingua inglese, francese, spagnola e italiana Selezionati 201 studi (167 dalla prima ricerca e 34 dalla seconda)

9 Quesito 1: Schema PICOD per ricerca bibliografica PPolmoniti nosocomiali ITerapia ABT di combinazione CMonoterapia antibiotica OGuarigione (clinica/microbiologica), mortalità, tempi di ospedalizzazione, sviluppo resistenze batteriche e costi DRCT, linee guida, revisioni sistematiche e metanalisi

10 6 studi (4 linee guida nazionali 1 metanalisi e 1 RCT) inclusi nellanalisi finale 12 linee guida nazionali e 1 RCT non rispettavano i criteri di inclusione allanalisi di 2° livello 17 linee guida/metanalisi e 2 RCT per lanalisi dettagliata 184 titoli di linee guida/metanalisi/ revisioni sistematiche e 34 titoli di studi esclusi sulla base del titolo e del contenuto dellabstract 201 titoli di linee guida/metanalisi/ revisioni sistematiche e 36 titoli di studi potenzialmente rilevanti ai fini della ricerca Quesito 1: Inclusione degli studi per lanalisi finale

11 Aarts MA,et al. Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med. 2008;36(1): Studi analizzati 11 trials che confrontavano monoterapia vs terapia di combinazione Pazienti pz 85.1% ventilati (5 trials solo VAP) 13.8% episodi da Pseudomonas spp. Schemi terapeutici Monoterapia consisteva in: carbapenemi (n = 5) ceftazidime (n = 3) cefepime (n = 1) ciprofloxacina (n = 1) moxalactam (n = 1) La terapia di combinazione consisteva in: ciprofloxacina + meropenem (n = 1); cefepime + levofloxacina o amikacina (n = 1); aminoglicoside + uno tra: - ceftazidime (n = 5), - ceftriaxone (n = 1), - penicilline anti-pseudomonas (n = 2), - carbapenemi (n = 1). Quesito 1: Revisione sistematica

12 Revisione Aarts 2008 Caratteristiche degli studi Table 1. Characteristics and quality of trials comparing antibiotics therapies for ventilator-associated pneumonia (VAP) ReferencesExperimental vs control therapy Additional antibiotic both groups No.Patients ventilated % Pseudomonas species % Group assignment concealed Double blind Blind outcome assessment ITT analysis Comple follow-up Monotherapy vs combination therapy Damas 2006 (43) Cefepime vs cefepime/amikacin or cefepime/levofloxacin No Yes Muscedere 2005 (45) Meropenem vs meropenem/ciprofloxacin YesNo Yes Alvarez 2001 (48) Meropenem vsceftazidime/amikacin Not statedNoYes Manhold 1998 (16) Ciprofloxacin vs ceftazidime/gentamicin 51100NANot stated NoYesNot clear Sieger 1997 (69) Meropenem vs ceftazidime/tobramycin Not statedNo Yes Rubinstein 1995 (74) c Ceftazidime vs ceftriaxone/tobramycin Metronidazole d YesNoYes Mouton 1995 (64) c Meropenem vs ceftazidime/amikacin Not statedNo Cometta 1994 (70) c, Imipenem vs imipenem/netilmicin 177 c 5519Yes NoYes Kljucar 1987 (54 Ceftazidime vs ceftazidime/tobramycin Not statedNoNot statedYesNo Brown 1984 (63) Maxalactam vs carbenicillin/tobramycin No Yes Rapp 1984 (81) c Ceftazidime vs ticarcillin/tobramycin 35NA23Not statedNo

13 Revisione Aarts 2008 Mortalità ed efficacia clinica Study or sub-categoryMonotherapy n/NCombination therapy n/NRR (random) 19% CIWeight %RR (random) 95% CI Brown /189/ (0.62, 1.92) Kljucar 19870/161/ (0.02, 8.08) Cometta /9112/ (0.49, 2.12) Sieger /10417/ (0.29, 1.26) Manhold /286/ (0.80, 3.94) Alvarez-Lerna /6920/ (0.47, 1.45) Heyland /37071/ (0.70, 1.27) Damas 20062/249/ (0.11, 1.98) Total (95% CI) (0.76, 1.16) Total events 132 (monotherapy), 145 (combination therapy); Test for heterogenery: Ch 2 = 5.72, df= 7 (P= 0.57), I 2 = 0%; Test for overall effect Z= 0.60 (P= 0.55) Mortalità Favours monotherapyFavours combination Study or sub-categoryMonotherapy n/NCombination therapy n/NRR (random) 19% CIWeight %RR (random) 95% CI Rapp 19842/173/ (0.13, 3.72) Kljucar 19874/ (0.30, 3.32) Cometta /9114/ (0.56, 2.08) Rubinstein /15948/ (0.55, 1.10) Sieger /10643/ (0.47, 1.01) Alvarez-Lerna M /6932/ (0.46, 1.09) Heyland /370140/ (0.92, 1.32) Total (95% CI) (0.72, 1.07) Total events 272 (monotherapy), 284 (combination); Test for heterogenery: Ch 2 = 8.85, df= 6 (P= 0.81), I 2 = 32.2%; Test for overall effect Z= 1.29 (P= 0.20) Fallimenti terapeutici Favours monotherapyFavours combination

14 Revisione Aarts 2008 Analisi statistica outcome OUTCOMEDifferenze StatisticheRR (95% IC) Mortalità (8 trials, pazienti)NO differenze significative0.94, (0.76–1.16) Fallimenti terapeuticiNO differenze significative0.88, (0.72–1.07) Effetti collaterali graviNO differenze significative0.84, (0.48–1.49) Polmonite con conferma eziologicaNO differenze significative0.86, (0.63–1.16) Mortalità in di trials di alta qualitàNO differenze significative0.93, (0.72–1.19) Fallimenti terapeutici in di trials di alta qualità NO differenze significative0.92, (0.72–1.17) Mortalità in 5 trials in pazienti ventilatiNO differenze significative0.95, (0.74–1.22) Fallimenti terapeutici in 5 trials in pz ventilati NO differenze significative0.95, (0.68–1.32) Tassi di sovrinfezione in 5 trials in pz ventilati NO differenze significative0.77, (0.48–1.22)

15 Revisione Aarts 2008 Conclusioni Conclusioni NON ci sono prove che la terapia di combinazione sia superiore alla monoterapia nel ridurre i tassi di fallimento o nel modificare i tassi di sovrinfezione o di effetti collaterali. Il meropenem è associato con una riduzione di fallimenti terapeutici rispetto alla combinazione ceftazidime/aminoglicoside. Non esistono differenze nella mortalità (trial di bassa qualità) Note Nei trial esaminati la percentuale di episodi di VAP causata da batteri difficili da trattare o MDR era bassa: pertanto la scelta iniziale degli abt da usare deve essere guidata dai dati locali di ecologia microbica

16 NAZIONEANNOTesto in GB/F/E DisponibilitàTerapiaRevisione sistematica MONO/ COMBO Inclusione S, P, Sud America 2001SI NOSINO Europa2001SI NOSINO TK2002NO SINO? B2002SINOSINO? D2003NO?NOSI ?NO F2004SI NO ? E2004SI NOSINO Giappone2004SI NO Brasile/ Argentina 2005SI RNSSI USA2005SI RNSSI NL2006NO GR2006Si?NOSI ?NO SAF2006SI NO SW2006SI?NO UK2006SI DK2006NO SINO? P2007NOSI NO Asia2008SI NO Canada2008SI Criteri di selezione Linee guida internazionali

17 Quesito 1 Conclusioni Linee guida ArticoloConclusioniNote USA American Thoracic Society.Am J Respir Crit Care Med ;171(4): Non ci sono ci sono dati che documentino la superiorità della terapia di combinazione sulla monoterapia, eccetto un aumento della probabilità di appropriatezza della terapia empirica La monoterapia con agenti selezionati può essere usata per pz con HAP grave in assenza di patogeni resistenti. Pz a rischio di MDR dovrebbero ricevere inizialmente una terapia di combinazione fino a che il risultato delle colture non conferma la possibilità di usare un singolo abt Brasile-Argentina Luna CM, et al. Arch Bronconeumol. 2005;41(8): La monoterapia nelle HAP non dovute a ceppi multiresistenti riduce i costi dellesposizione non necessaria ad antibiotici. Sono necessari studi supplementari prima di consigliare la monoterapia quando si tratta di infezioni da P. aeruginosa o da altri batteri multiresistenti UK Masterton RG, et al. J Antimicrob Chemot 2008;62(1):5-34. Non ci sono prove che la risposta clinica o microbiologica venga migliorata dalla terapia di combinazione Pochi studi hanno numerosità sufficiente per individuare uneventuale superiorità di un regime rispetto allaltro Canada Muscedere J, et al.J Crit Care. 2008;23(1): Non ci sono vantaggi nella terapia di combinazione.in termini di mortalità o tassi di risposta clinica. Tuttavia la riduzione della terapia antibiotica e dei costi favorisce la monoterapia In contesti dove i tassi di resistenza sono elevati andrebbero usati 2 o più farmaci per garantire che tutti i potenziali patogeni siano coperti da almeno un antibiotico

18 ObiettivoConfronto tra monoterapia antibiotica e terapia di combinazione nel trattamento delle VAP Disegno d studio Randomizzato (disegno fattoriale 2 x 2) multicentrico non cieco PazientiInclusione: pz con VAP Esclusione: pz infettati o colonizzati con S.aureus o P.aeruginosa e immunodepressi Braccio 1Meropenem (1 g x 3) + ciprofloxacina (400 mg x 2) Braccio 2Meropenem (1 g x 3) OutcomePRINCIPALE: mortalità a 28 gg SECONDARI: emergenza di batteri resistenti, miceti e Clostridium difficile; risposta clinica; adeguatezza della terapia; durata della ventilazione meccanica, LOS in ICU e in ospedale Heyland DK et al Canadian Critical Care Trials Group. Crit Care Med. 2008;36(3): Metodi - Commenti- Attrition: 740 randomizzati su 1144 eligibili - Il 15% dei pz inclusi senza conferma di VAP - No dati su effetti collaterali - Per definizione la terapia NON copriva MRSA e VRE - Gram POS = 27% del totale dei patogeni e bassi tassi di multiresistenza

19 OutcomeCombinazione (n = 369)Monoterapia (n = 370) p Value Sospensione della Ventilazione meccanica8,7 (3,8-24,8)9,3 (3,8-21,6)0.79 Dimissione dalla ICU12,1 (6,4-35,2)12,8 (6,1-27,0)0.84 Dimissione dallospedale45,8 (24,0-316,8)39,1 (19,7-indefinito)0.49 Risposta clinicand n.s. Risposta microbiologicand n.s. Appropriatezza della terapia antibiotica93,1%85,1% 0,01 Acquisizione di resistenze9,1%9,3%0.99 Colonizzazione da MRSA14 (3,8%)12 (3,2%)Ns Colonizzazione da VRE2 (0,5%)4 (1,1%)Ns Colonizzazione, da qualsiasi batterio57 (15,4%) 71 (19,2%) Ns Acquisizione di miceti14 (3,8%) 13 (3,5%) ns Acquisizione di C.difficile5,4% 7,6% 0,65 Heyland DK et al Canadian Critical Care Trials Group. Crit Care Med. 2008;36(3): Risultati -

20 Quesito 1: Dai risultati alle raccomandazioni (I) Studi RCT: NON ci sono sostanziali differenze tra monoterapia e terapia di combinazione Limiti nei trial: popolazioni eterogenee, scarsa numerosità, nessuna valutazione della tempistica degli abt e, soprattutto, casistiche con pochi episodi da batteri MDR Statement 1 La scelta iniziale dello schema antimicrobico per una polmonite nosocomiale deve essere guidata da considerazioni sulla ecologia microbica locale. Nei pazienti a basso rischio di patogeni difficili da trattare o multifarmaco-resistenti (compreso MRSA), può essere adeguata una monoterapia con un singolo antibiotico (A)

21 Quesito 1: Dai risultati alle raccomandazioni (II) Per quanto siano disponibili numerosi RCT che confrontano tra loro vari trattamenti anti-MRSA (linezolid, glicopeptidi, ceftobiprolo), NON esistono studi che analizzino la superiorità di schemi di combinazione con anti-MRSA vs schemi senza tale copertura Lidentificazione dei fattori di rischio per MRSA sono codificati in recenti linee guida [ATS/IDSA 2005] Statement 2 Noi sosteniamo che in pazienti con polmoniti a rischio di MRSA vada prescritta una terapia antibiotica iniziale di combinazione, che includa il linezolid o un glicopeptide, da semplificare dopo lesito degli esami colturali (strategia di de-escalation) (D)

22 QUESITO 2: Esiste una relazione tra lesito dei test di PK/PD e la risposta al trattamento antibiotico delle HAP da Gram positivi?

23 Quesito 2: Razionale Studi in vitro e nel modello animale mostrano una relazione tra parametri PK/PD ed eradicazione batterica Studi di correlazione condotti nelluomo nelle polmoniti extra-ospedaliere [Ambrose 2001;Van Wart 2004, Lodise 2005] e nelle VAP da batteri gram-negativi [Forrest 1993, Scaglione 2009] hanno fornito risultati favorevoli

24 Quesito 2: Stringhe di ricerca Ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection) OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia) AND Gram-positive bacteria AND Anti bacterial agents AND (pharmacokinetics OR pharmacodynamics) Limiti: in lingua inglese, francese, spagnola e italiana Selezionati 251 studi

25 Quesito 2: Schema PICOD per ricerca bibliografica PInclusione: pazienti con polmonite nosocomiale da batteri Gram-positivi IAlti valori di PK/PD CBassi valori di PK/PD OGuarigione (fallimento/recidiva), mortalità, sviluppo resistenze batteriche DRCT o studi osservazionali sulluomo

26 7 studi comparativi inclusi nellanalisi finale 29 studi non-comparativi o studi che non rispettavano i criteri di inclusione allanalisi di 2° livello 36 studi per lanalisi dettagliata 215 studi esclusi sulla base del titolo e del contenuto dellabstract 251 titoli di studi potenzialmente rilevanti ai fini della ricerca Quesito 2 Inclusione degli studi per lanalisi finale

27 Quesito 2 Criteri di inclusione ed esclusione ESCLUSIONE TIPOLOGIA DI STUDI modelli in vitro modelli animali modelli matematici POPOLAZIONE IN STUDIO volontari sani VAP da batteri Gram-neg infezioni non LTRI (es. otite media, batteriemie…) OUTCOME nessun correlato con outcome clinico/microbiologico INCLUSIONE TIPO 1: HAP da MRSA TIPO 2: HAP in generale TIPO 3: infezioni da stafilococchi MR TIPO 4: LTRI da S.aureus

28 Studi di tipo 1 HAP da MRSA Note: HCAP, MIC con Kirby-Bauer, AUC stimate, vancomicina ogni 12 ore, differenze tra i gruppi (APACHE e uso di vasopressori), considerata nefrotossicità anche una minima variazione della creatininemia. Outcome NON valutati: mortalità e costi. StudynPK/PD parameterClinical response Microbiological response Nephrotoxicity Jeffres, trough, AUCns (0.055)-- Jeffres, trough--.01 StudyDesignCenterInclusion criteria Nosocomial only Exclusion criteria Antibiotic used MRSAScore Jeffres 2006 Retrospective cohort study 1MRSA HCAP YesPolimicrobial infection Vancomycin100%2 Jeffres 2007 Retrospective cohort study 1MRSA HCAP YesPolimicrobial infection, renal failure Vancomycin100%2

29 Studi di tipo 2 HAP in generale NOTE: AUC stimata, vancomicina aggiunta per MRSA (statisticamente non significativa), Outcome NON valutati: mortalità e costi. Solo letà e il raggiungimento di un rapporto AUC/MIC di 87 avevano un effetto significativo sulleradicazione del patogeno. StudynPK/PD parameter Clinical response Microbiological response Nephrotoxicity Drusano, AUICns<.001- StudyDesignCentersInclusion criteria Nosocomial only Exclusion criteria Antibiotic used S.aureusScore Drusano 2004 Retrospective cohort study 67HAP not severe YesAPACHE II > 35; renal failure Levofloxacin36% MRSA ? 3

30 Studi di tipo 1 e 2 Conclusioni Nel trattamento delle HCAP da MRSA non è dimostrata una correlazione tra livelli plasmatici (trough) o AUC di vancomicina e risposta clinica al trattamento, mentre esiste una relazione con la nefrotossicità Esiste una relazione tra eradicazione microbiologica e livelli di AUIC nel trattamento con levofloxacina delle HAP (non esclusivamente da MRSA)

31 Studi di tipo 3 Infezioni da stafilococchi MR (I) NOTE: outcome principale: confronto tra infusione di vancomicina continua o intermittente, solo il 45% erano polmoniti. Linfusione continua ottiene concentrazioni al plateau di mg/L, lintermittente concentrazioni di trough di mg/L che sono confrontabili per efficacia e sicurezza. Con linfusione continua le concentrazioni sono raggiunte più rapidamente e con meno prelievi (costi ridotti). StudyDesignCentersInclusion criteria Nosocomial only Principal Exclusion criteria Antibiotic used S. aureus (MRSA) Score Wysocki 2001 RCT10MRS severe infections YesRenal failure neutropenia MOF Vancomycin100% (MRSA 80%) 4 StudynPK/PD parameter Clinical response Microbiological response Nephrotoxicity Wysocki, trough, AUCns--

32 Studi di tipo 3 Infezioni da stafilococchi MR (II) NOTE: popolazione anziana, 52% degli isolati da LTRI, 10/11 pz con nefrotossicità assumevano farmaci nefrotossici (il fattore predittivo più significativo, p.003); aumento del rischio associato con durata e alti livelli di trough. Fattori predittivi per outcome sfavorevole: APACHE score e alte MIC StudynPK/PD parameter Clinical response Microbiological response Nephrotoxicity Hidayat, troughnsna.01 StudyDesignCenterInclusion criteria Nosocomial only Principal Exclusion criteria Antibiotic used MRSAScore Hidayat, 2006 Retrospective cohort study 1MRSA infection Yes-Vancomycin100%2

33 Studi di tipo 3 Conclusioni I dati sulla relazione tra risposta clinica e livelli plasmatici (trough) e AUC di vancomicina nel trattamento delle infezioni da stafilococchi meticillino-RES NON hanno evidenziato una relazione significativa con questo outcome La quasi totalità dei pz dello studio che ha evidenziato una relazione tra livelli plasmatici di vancomicina (trough) e nefrotossicità assumevano altri farmaci nefrotossici

34 Studi di tipo 4 Infezioni polmonari da S.aureus NOTE: manca analisi dei fattori confondenti (in Moise 2000), AUIC stimate, pochi pz con basse AUIC, outcome NON valutati: mortalità e costi. T/MIC non predittivo (tutti > 100%) StudyDesignCenterInclusion Exclusion criteria AntibioticPK/PD S. aureus (%) MRSA (%) Score Moise 2000 Retrocohort study 1 S.aureus LTRI Extra- pulmonary VancoAUIC100% 50% 0 Moise- Brode, 2004 Retrocohort study 1 S.aureus LTRI Extra- pulmonary VancoAUIC100%30%4 StudynPK/PDClinical responseMicrobiological response Moise, AUIC.001Yes (nc) Moise-Broder, AUIC

35 Studi di tipo 4 Conclusioni Nel trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie da S.aureus (non esclusivamente nosocomiali) esiste una relazione tra risposta clinica e microbiologica e livelli di AUIC di vancomicina Il valore soglia di AUIC individuato è di 350

36 Quesito 2: Dai risultati alle raccomandazioni (I) Non è dimostrata la correlazione tra livelli plasmatici (trough) o AUC di vancomicina e risposta clinica al trattamento [Wysocki 2001, Jeffres 2006, Hidayat 2006] Esiste una relazione tra AUIC e risposta clinica e microbiologica nel trattamento delle LTRI da S.aureus (vancomicina) [Moise 2000, Moise- Broder 2007] Statement 1 Noi incoraggiamo luso di parametri di PK/PD come il rapporto AUC24/MIC almeno per i pazienti critici con polmonite nosocomiale, per la prevenzione dei fallimenti terapeutici e della comparsa di resistenze (B)

37 Quesito 2: Dai risultati alle raccomandazioni (II) Statement 2 Poichè può essere difficoltoso in ambito clinico ottenere determinazioni ripetute della vancomicina sierica (per determinare la AUC e successivamente il rapporto AUC24/MIC), può essere consigliato il monitoraggio della concentrazione di valle (trough) della vancomicina quando è disponibile la MIC, nel tentativo di aumentare le concentrazioni di valle della vancomicina fino a mg/L, al fine di ottenere un rapporto AUC/MIC ottimale 400 (C) Statement 3 Nei pazienti con infezione da S. aureus con una MIC >1 mg/L, dato che è improbabile che si riesca a raggiungere lobiettivo di un rapporto AUC24/MIC di almeno 400 per la vancomicina, andrebbe preso in considerazione un trattamento con antibiotici alternativi alla vancomicina (C)

38 Quesito 2: Dai risultati alle raccomandazioni (III) Esistono studi che confermano una relazione tra PK di vancomicina e nefrotossicità nel trattamento delle HAP [Jeffres 2007, Hidayat 2004] Tali studi mostrano la presenza di fattori confondenti: il più importante è il trattamento concomitante con altri farmaci nefrotossici Statement 4 Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di valle (trough) della vancomicina per ridurre il rischio di nefrotossicità in pazienti con funzione renale instabile e/o che assumono dosi elevate (>30mg/kg) o trattamenti prolungati (più di 5 giorni) del farmaco e/o in trattamento concomitante con altri farmaci nefrotossici (B)

39 QUESITO 3 La strategia di de-escalation è efficace nella gestione delle polmoniti nosocomiali?

40 Quesito 3: Razionale La strategia di de-escalation è il tentativo di conciliare la necessità di una terapia empirica appropriata e la necessità di ridurre il rischio di abuso degli antibiotici La strategia prevede una semplificazione della terapia antibiotica iniziale ad ampio spettro dopo lesito degli esami microbiologici

41 Quesito 3: Stringhe di ricerca Ricerca PubMed, Medline, Embase e Cochrane Library (fino ad Aprile 2009) con lo schema: (Pneumonia AND cross infection) OR Ventilator associated pneumonia OR nosocomial pneumonia) AND Anti bacterial agents AND (de-escalation OR discontinuation OR treatment guideline OR antibiotic guideline) Limiti: in lingua inglese, francese, spagnola e italiana Selezionati 159 studi

42 Quesito 3: Schema PICOD per ricerca bibliografica PInclusione: HAP IUtilizzo di protocolli di de-escalation (treatment/antibiotic guidelines) CStandard of care OGuarigione (fallimento/recidiva), mortalità, tempi di ospedalizzazione, sviluppo resistenze batteriche e costi DStudi comparativi, RCT (se esistono)

43 10 studi comparativi inclusi nellanalisi finale 6 studi non-comparativi o studi che non rispettavano i criteri di inclusione allanalisi di 2° livello 16 studi per lanalisi dettagliata 143 studi esclusi sulla base del titolo e del contenuto dellabstract 159 titoli di studi potenzialmente rilevanti ai fini della ricerca Quesito 3 Inclusione degli studi per lanalisi finale

44 Quesito 3: Disegni di studio a confronto TIPO 1: RCT (protocolli di sospensione precoce della terapia (early discontinuation) vs pratica abituale TIPO 2: before and after studies (strategie di de-escalation vs pratica clinica abituale)

45 Studi di tipo 1 RCT early discontinuation protocols vs common practice Outcome NON valutati: appropriatezza degli antibiotici e colonizzazione StudyDesignInclusion criteria Exclusion criteria Gram pos (MRSA) GuidelineComparatorAntibiotic used Score Singh, 2000 RCTPresumed VAP neutropenia HIV 29% (na) local (stop if CPIS <6 after 3 d) Physician judgement Ciprofloxacin vs free choice >4 Micek, 2004 RCTPresumed VAP none31.7% (19.7%) localPhysician judgement As protocol>4 StudynMortalityDuration of abt LOS hospital LOS ICU Clinical Response Resistance Super infection Cost Micek, ns.001ns -- - Singh, ns ns

46 Studi di tipo 1 Conclusioni Ladozioni di protocolli rigidi per la sospensione precoce della terapia antibiotica consente di ridurre la durata della terapia antibiotica La riduzione dellemergenza di resistenze o sovrinfezioni e della durata della degenza in ICU e dei relativi costi con lutilizzo della scala CPIS è stato dimostrato in un unico studio RCT Non si sono osservati vantaggi significativi in termini di mortalità e risposta clinica, con lutilizzo di tali protocolli

47 Studi di tipo 2 Before and after studies de-escalation guidelines vs common practice Outcome NON valutati: risposta clinica e costi StudyDesignInclusion criteria Exclusion criteriaGram + (MRSA) GuidelineComparatorAntibiotic usedScore Ibrahim, 2001 Prospective Before-after VAPNeutropenia bacteremia Lung transplant 40.2% (21.5%) local (pre ATS)+ short therapy (7d) Physician judgement Imipenem ciprofloxacin vancomycin 3 Soo, 2005 Retrospective cohort study Severe HAP HAP Mild-moderate48.7% (39.3%) localPhysician judgement As protocol3 Dellit, 2008 Retrospective Before-after HCAPnone43.0% (14.1%) ATS + short therapy (7d) Physician judgement As protocol2 Lancaster 2008 Prospective Before-after VAPNeutropenia HCAP; HIV transplant 43.7% (10%) ATS + short therapy (8 d) Common practice As protocol4 StudynmortalityAppropriat e abt Duration of abt LOS hospital LOS ICUColonizationResistance Super Infection Dellit819ns Ibrahim102ns<.001 ns Lancaster100ns ns --- Soo117.03<.01-ns -

48 Studi di tipo 2 Conclusioni Limpiego di linee guida per la de-escalation della terapia antibiotica consente di ridurre la durata della terapia antibiotica rispetto al semplice giudizio clinico del medico curante La maggioranza degli studi (3/4) registra un aumento nellappropriatezza della scelta dellantibiotico, non confermato, dallo studio numericamente più consistente Lunico studio che ha valutato lincidenza di superinfezioni, ne ha evidenziato una riduzione con limpiego di linee guida ad hoc Generalmente non si osserva alcun vantaggio in termini di mortalità (1 studio su 4), durata di ricovero e comparsa di colonizzazioni o resistenze agli antibiotici

49 Quesito 3: Dai risultati alle raccomandazioni (I) Gli studi sulluso di protocolli di de-escalation mostrano benefici in termini di migliore appropriatezza e di durata della terapia antibiotica. [Ibrahim 200, Dellit 2008, Lancaster 2008] Limiti di questi studi sono il confronto con pratiche cliniche non standardizzate (possono rispecchiare una gestione non corretta) e non con strategie di terapia ritardata basta sugli esami colturali

50 Quesito 3: Dai risultati alle raccomandazioni (II) Statement 1 Si raccomanda limpiego di una strategia di de-escalation nelluso degli antimicrobici per il trattamento delle polmoniti nosocomiali, che si basi su protocolli istituzionali orientati dai dati locali di antibiotico-resistenza Tale strategia prevede che dopo linizio di una terapia antibiotica ad ampio spettro (basata su presentazione clinica e fattori di rischio del paziente), la terapia sia adattata al patogeno identificato nelle colture microbiologiche, scegliendo un antibiotico a spettro selettivo o sospendendo lantibiotico se la diagnosi non è confermata Devono essere programmate revisioni periodiche e controlli dellapplicazione del protocollo (B)

51 Quesito 3: Dai risultati alle raccomandazioni (III) La maggior parte dei protocolli di de-escalation consigliano una durata della terapia di 7-8 gg, sulla base di precedenti RCT [Chastre 2003] Durate prolungate (15 gg) vengono suggerite nella HAP da P. aeruginosa or A. baumannii o in assenza di risposta clinica, basta su uno score CPIS >6 all8° giorno di terapia [Dellit 2008] Statement 2 I protocolli per la gestione delle VAP dovrebbero fornire indicazioni per la terapia empirica, per la de-escalation e per la durata del trattamento, che non dovrebbe superare gli 8 giorni in pazienti con eziologia microbica accertata Consigliamo una terapia della durata di almeno 15 giorni per polmoniti da P.aeruginosa o da A.baumannii o in assenza di un miglioramento clinico dopo 8 giorni di trattamento (B) I dati della letteratura sono insufficienti per includere MRSA nel gruppo dei microrganismi che richiedono una terapia più prolungata (D)

52 Quesito 3: Dai risultati alle raccomandazioni (IV) Spesso le terapie antibiotiche ad ampio spettro non vengono semplificate anche se lesito degli esami culturali lo consente Lutilizzo di precisi criteri per la sospensione della terapia negli episodi di sospetta VAP non confermata dalle colture ha mostrato buoni risultati [Singh 2000, Micek 2004] In particolare, lantibioticoterapia va sospesa se lo score CPIS resta <6 al 3° giorno di terapia (impatto sullo sviluppo di resistenze a lungo termine) Statement 3 I protocolli dovrebbero precisare i criteri per linterruzione della terapia antibiotica se la diagnosi di polmonite rimane incerta o negativa (ad esempio uno score CPIS <6 al terzo giorno di terapia) (B)


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