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Programma del Centro Trapianti di Torino Desensibilizzazione dei pazienti iperimmuni in attesa di trapianto renale: programma del Centro Trapianti di Torino.

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Presentazione sul tema: "Programma del Centro Trapianti di Torino Desensibilizzazione dei pazienti iperimmuni in attesa di trapianto renale: programma del Centro Trapianti di Torino."— Transcript della presentazione:

1 programma del Centro Trapianti di Torino Desensibilizzazione dei pazienti iperimmuni in attesa di trapianto renale: programma del Centro Trapianti di Torino G. Tognarelli Cattedra di Nefrologia – Università degli studi di Torino Direttore Prof. G.P. Segoloni Centro Trapianti Renali – AOU S. Giovanni Battista - Molinette

2 Su tutte le liste dattesa sta aumentando la percentuale di pz. altamente sensibilizzati o iperimmuni pz. con alti livelli di anticorpi anti-HLA preformati (high panel reactive antibody [PRA]) UNOS: tempo di attesa per tx rene continua ad aumentare Aumentano pz con matching difficile : 30% pz in LAT immunizzati (PRA > 20%) 13,7% PRA > 80% 6.5% riceve tx/anno UNOS: tempo di attesa per tx rene continua ad aumentare Aumentano pz con matching difficile : 30% pz in LAT immunizzati (PRA > 20%) 13,7% PRA > 80% 6.5% riceve tx/anno

3 Intravenous immunoglobulins and transplantation for patients with anti-HLA antibodies D. Glotz et al. – Transpl. Int :1-8 (Review) Tre differenti cause di immunizzazione : trasfusioni, gravidanze, precedenti trapianti Diventano immunizzati: 5% donne con gravidanze 10% post-trasfusioni 10% dei trapiantati Limmunizzazione è maggiore, polireattiva e duratura se agiscono nello stesso pz. diversi agenti immunizzanti

4 LISTA DATTESA PER TRAPIANTO RENALE (Piemonte) Centro Trapianti Renali Torino PRA % Patients % Waiting List Mean Time (yrs) >= %

5 LISTA DATTESA PER TRAPIANTO RENALE (Piemonte) Centro Trapianti Renali Torino PRA % Patients % Waiting List Mean Time (yrs) >= Lista dattesa Piemontese: vPRA > 50% 30.6% pts vPRA > 80% 22.9% pts Lista dattesa Piemontese: vPRA > 50% 30.6% pts vPRA > 80% 22.9% pts vPRA : è calclato mediante un programma computerizzato sulla base del fenotipo HLA degli ultimi 1000 donatori disponibili nella nostra area, in rapporto alle specificità anticorpali dei riceventi introdotte in tale programma vPRA : è calclato mediante un programma computerizzato sulla base del fenotipo HLA degli ultimi 1000 donatori disponibili nella nostra area, in rapporto alle specificità anticorpali dei riceventi introdotte in tale programma

6 Tecniche disponibili presso il nostro Centro: sensibili Procedure nuove e più sensibili capaci di specificità e lintensità definire le specificità e lintensità (SFI degli = standard fluorescent intensity ) degli anticorpi anti HLA anticorpi anti HLA (Luminex) Cross-match in citofluorimetria Cross-match in citofluorimetria Centro Trapianti Renali Torino

7 Cross-match 1969 Patel e Terasaki stabilirono che la presenza di anticorpi anti-donatore IgG era una controindicazione al trapianto renale, fissando le basi per il moderno cross-match I pazienti trapiantati contro questa barriera hanno unaltissima incidenza di AMR, quindi la sensibilizzazione è una barriera significativa sia per laccesso che per il successo del trapianto I pazienti trapiantati contro questa barriera hanno unaltissima incidenza di AMR, quindi la sensibilizzazione è una barriera significativa sia per laccesso che per il successo del trapianto

8 Pz. difficili da trapiantare (immunizzati, lunga attesa in lista) Paired exchange o domino combination (LD) Liste dattesa Nazionali

9 pool didonatori ampi Trapiantare, quando possibile, i pazienti iperimmunizzati attraverso strategie di allocazione basate su programmi Nationali (Europei ) con pool di donatori ampi, che permettano di evitare donatori con antigeni HLA-A, B, DR, DQ contro cui il ricevente risulti immunizzato. Centro Trapianti Renali Torino

10 Pz. difficili da trapiantare (immunizzati, lunga attesa in lista) Paired exchange o domino combination (LD) Liste dattesa Nazionali Protocolli di desensibilizzazione pre-trapianto

11 Immunoadsorbimento Alte dosi di immunoglobuline Alte dosi di immunoglobuline + Rituximab (Cedar-Sinai Protocol) PROTOCOLLI DI DESENSIBILIZZAZIONE PRE-TRAPIANTO Plasmaferesi + Immunoglobuline a basse dosi (Johns Hopkins Protocol) Applicabile solo nei trapianti da vivente; Rischio di sanguinamento; Rischio allergico; Costoso. Applicabile nel trapianto da cadavere 1 solo trattamento pre-tx può negativizzare il cross-match; Non rischio sanguinamento; Organizzazione difficile : se non neg. cross-match, prox tx con ischemia lunga Applicabili nel trapianto da cadavere Rischio allergico ; Costoso.

12 Protocollo Johns Hopkins

13 Johns Hopkins Protocol Razionale Plasmaferesi : efficace nel rimuovere anticorpi anti HLA Immunoglobuline endovena: utilizzate per sopprimere alloanticorpi e modulare risposte immunitarie

14 Plasmapheresis and intravenous immune globulin provides effective rescue therapy for refractory humoral rejection and allows kidneys to be successfully transplanted into cross-match-positive recipients Montgomery R.A., Zachary A.A. et al – Transplantation vol. 70, , n. 6, September 27, 2000 Protocollo adottato : Plasmaferesi (a gg alterni) : fluido sostitutivo adottato albumina 5% o plasma fresco sulla base dei parametri coagulatori Standard IVIG o Cytogam : 100 mg /kg (peso secco) dopo ogni seduta di plasmaferesi

15 Johns Hopkins Protocol Plasmaferesi and Intravenous Immune Globulin provides effective rescue therapy for refractory humoral rejection and allows kidneys to be successfully transplanted into cross-match-positive recipients RA Montgomery et all. –Transplantation 2000; 6: Positive Crossmatch LD Desensitization PP/IVIG pre-trapianto sino a cross-match neg (min. 2 max 24) PP/IVIG post-trapianto per trattamento AHR RISULTATI (112 tx): Graft surv (2 aa): 87% RISULTATI (112 tx): Graft surv (2 aa): 87%

16 … Centro Trapianti Renali Torino In questa prima fase, nel nostro Centro, abbiamo deciso di desensibilizzare solo pazienti in attesa di trapianto da donatore deceduto utilizzando il protocollo con: Immunoglobuline + Rituximab (protocollo Cedar-Sinai)

17 Protocollo Cedars-Sinai

18 Current Desensitization Protocol IVIG (2g/kg) IVIG (2g/kg) Ritux (1g/dose) Tx (1 month) Induction: Campath 1H, Zenapax Thymoglobulin Maintenance: CNI, MMF, Steroid Il Trapianto viene eseguito se si raggiunge un cross-match accettabile Se il pz non dovesse essere trapiantato entro 12 mesi si deciderà se ripetere il trattamento (1 sola volta) Labs: DSA CMX, PRAs Dose di rituximab decisa in accordo con i dosaggi utilizzati nel trattamento dellartrite reumatoide e malattie autoimmuni CDC – ; FCMX – CDC – ; FCMX + (f.c.s.<200)

19 Somministrazione di IVIG IVIG sono somministrate durante la seduta dialitica in 4 ore alla dose di 2 gr/kg (max 140 gr) Pre-medicazione: Metilprednisolone 40 mg ev Difenidramina (antiistaminico) 50 mg x os Paracetamolo 650 mg x os Effetti collaterali: trombosi, IMA allergia anemia emolitica nefropatia osmotica

20 Somministrazione di Rituximab Rituximab sono somministrate alla dose di 1 gr ev per desensibilizzazione, AB0i, trattamento di AMR o di GSF ricorrente Pre-medicazione: Metilprednisolone 40 mg ev Difenidramina (antiistaminico) 50 mg x os Paracetamolo 650 mg x os Effetti collaterali: leucopenia neutropenia CMV allergia

21 Rituximab and Intravenous Immune Globulin for desensitization during Renal Transplantation AA Vo et all. – New Engl. J. Med. 2008; 359: Il rituximab utilizzato come unico trattamento potrebbe avere benefici limitati poiché: non ha effetti sulle plasmacellule che sono la principale fonte di produzione acuta di anticorpi; non ha un effetto immediato sui livelli di anticorpi circolanti Cosiderazioni

22 Current Desensitization Protocol IVIG (2g/kg) IVIG (2g/kg) Ritux (1g/dose) Tx (1 month) Induction: Campath 1H, Zenapax Thymoglobulin Maintenance: CNI, MMF, Steroid INDUZIONE CEDAR-Sinai Alemtuzumab (Campath) (1 dose 30 mg sc) Utilizzato in tutti i pz. desensibil. AB0 incomp, rene-pancreas Al trapianto viene somministrato: Rituximab una dose di Rituximab (1 gr in fis 250 cc) nellimmediato post-operatorio nei pz. che hanno ricevuto lultima dose di Rituximab > 6 mesi prima del tx IVIG IVIG (2 gr/kg) sono somministrate in tutti i pz che hanno ricevuto lultima dose 1 mese prima del tx (somministrate o durante HD pre-tx (4 h) o post tx ( 8 h) INDUZIONE TORINO Thymoglobuline

23 Current Desensitization Protocol IVIG (2g/kg) IVIG (2g/kg) Ritux (1g/dose) Tx (1 month) Induction: Campath 1H, Zenapax Thymoglobulin Maintenance: CNI, MMF, Steroid MANTENIMENTO Tacrolimus Campath-Thy/Ritux Zenapax/Ritux 0-2 mesi mesi mesi mesi 8-10 >6mesi ~ mesi 5-7 >12mesi ~5 Steroidi 2 mg /kg -> Rapido scalaggio 15 gg post-tx 5 mg MMF 500 mg x 2 Myfortic 360 mg x 2 Non sospendono steroide pz sensibilizzati DGF razza Afro-Americana AB0 i storia di precedenti tx storia di multipli eventi immuniz. alcune immunological desease

24 Cedars-Sinai Protocols Se DGF livello di Prograf tra 5-7 (no>7) Se entro 1 settimana non ripresa della diuresi BR

25 Current Desensitization Protocol IVIG (2g/kg) IVIG (2g/kg) Ritux (1g/dose) Tx (1 month) No B cells Induction: Campath 1H, Zenapax Thymoglobulin Maintenance: CNI, MMF, Steroid No lymphocytes Less functional lymphocytes Viral Infection

26 Profilassi anti-infettiva Anti CMV: Somministrata per 6 mesi post-tx Ganciclovir (1.25 mg/kg ev die sec. funzione renale) in osp Valganciclovir (dopo dimissioni) 1) CMV donatore + / CMV ricevente – 2) Induzione con Campath, Thymoglobuline, Rituximab Cedars-Sinai Protocols

27 Profilassi anti-infettiva Anti pneumocistis: Somministrata per 6 mesi post-tx Bactrim F ½ co die Anti fungina : Somministrata per 1 mese post-tx Diflucan 100 mg die Induzione con Campath, Thymoglobuline, Rituximab Cedars-Sinai Protocols

28 Profilassi anti-infettiva EBV : monitorizzazione EBV trattamento con Aciclovir (ridotta incidenza di PTLD) Cedars-Sinai Protocols

29 Nefropatia da Polioma ~ 1% Trattamento: stop MMF infusione IVIG leflunomide Cedars-Sinai Protocols

30 Rituximab and Intravenous Immune Globulin for desensitization during Renal Transplantation AA Vo et all. – New Engl. J. Med. 2008; 359: Segnalato che il rituximab può indurre attivazione del Poliomavirus JC, inducendo leucoencefalopatia progressiva multifocale (LES) Segnalato che il rituximab può indurre attivazione del Poliomavirus JC, inducendo leucoencefalopatia progressiva multifocale (LES)

31 Programma Torino

32 OBIETTIVI livello e specificità degli anticorpiAsegnare il livello di rischio immunologico per ogni paziente studiando gli anticorpi pre-trapianto: livello e specificità degli anticorpi Identificare (se possibile) parametri predittivi di eventi clinici e delloutcome post-tranpianto Centro Trapianti Renali Torino

33 Criteri di selazione per desensibilizzazione vPRA >= 80% Età anagrafica > 18 e < 70 aa Tempo di permanenza in lista dattesa AIRT > 3 yrs Disponibilità per i non residenti a trasferirsi eventualmente in Piemonte per trattamenti o esami Centro Trapianti Renali Torino

34 Steps cronologici 1. Pz in lista durgenza per esaurimento accessi vascolari 2. Pz in lista dattesa presso il nostro Centro da più di 5 anni 3. Pz in lista dattesa da > 3 anni ordinati sulla base del superindice Centro Trapianti Renali Torino

35 Controindicazioni cliniche alla desensibilizzazione : assolute/relative Deficit di IgA Diatesi allergica Cardiopatia ischemica Trombofilia Centro Trapianti Renali Torino

36 Criteri di scelta (allocazione) al trapianto I pz sottoposti a trattamento desensibilizzante saranno inseriti in lista durgenza (meglio se su base sovraregionale o nazionale) Centro Trapianti Renali Torino Punti critici Valutazione DSA* (specificità, MFI, SFI prima e dopo desensibilizzazione Ag proibiti -> permissivi) Valutazione cross-match * (CDC vs FC-XM - MCS) * ogni Centro deve stabilire i propri cutoff per MFI e MCS

37 Determination of Acceptable Pretransplant DSA Levels After Desensitization Therapy Luminex SFI vs Flow TXM MCS

38 Flow XM Pos Flow XM Neg 7,966 mSFI Determination of Acceptable Pretransplant DSA Levels After Desensitization Therapy Luminex SFI vs Flow TXM MCS

39 Flow XM Pos Flow XM Neg CDC XM Pos 7,966 mSFI Determination of Acceptable Pretransplant DSA Levels After Desensitization Therapy Luminex SFI vs Flow TXM MCS

40 Flow XM Pos Flow XM Neg CDC XM Pos AMR 7,966 mSFI Determination of Acceptable Pretransplant DSA Levels After Desensitization Therapy Luminex SFI vs Flow TXM MCS

41 Flow XM Pos Flow XM Neg CDC XM Pos AMR 7,966 mSFI 57,182 mSFI 101,244 mSFI Determination of Acceptable Pretransplant DSA Levels After Desensitization Therapy Luminex SFI vs Flow TXM MCS

42 Relazione tra livello di DSA, flow cytometry cross-match e rischio di AMR nei pz desensibilizzati con IVIG e Rituximab normale

43 Monitoraggio post-trapianto Monitoraggio DSA (HLA e non-HLA) Monitoraggio CMV, BK, POLIOMA Biopsie di protocollo Centro Trapianti Renali Torino Punti critici variazioni degli Monitoraggio ed interpretazione delle variazioni degli anticorpi anticorpi nellottica di identificare parametri sentinella per la diagnosi ed il trattamento precoce del AMR nellottica di migliorare loutcome del trapianto

44 Importanza della determinazione (titolo e specificità) degli anticorpi anti-HLA (luminex)

45 Rituximab and Intravenous Immune Globulin for desensitization during Renal Transplantation AA Vo et all. – New Engl. J. Med. 2008; 359: DSA sono monitorizzati dopo il trapianto 3/4 pz con AMR -> DSA post-tx DSA dopo trattamento per rigetto

46 Importanza della determinazione (titolo e specificità) degli anticorpi anti-HLA (luminex) Correlazione tra titolo di DSA e cross-match e andamento del trapianto Importanza dello studio, diagnosi e trattamento precoce del AMR Eseguite BR in pz con DSA > SFI (standard fluorescent intensity) (Jordan) Lefaucher ha dimostrato che la presenza di DSA al momento del trapianto è un significativo fattore di rischio per AMR rispetto ai pz senza DSA (34,9% vs 3,1% p<0.0001)

47 Importanza della determinazione (titolo e specificità) degli anticorpi anti-HLA (luminex) Correlazione tra titolo di DSA e cross-match e andamento del trapianto Importanza dello studio, diagnosi e trattamento precoce del AMR Studio degli anticorpi non-HLA (Ag espressi sulle cellule endoteliali non presenti sui linfociti) (MICA, AT1R, GSTT1, Vimentin, anti-endothelial cell antibodies) Importanza degli anticorpi diretti contro le cellule endoteliali del donatore (nuovo test XM-ONE in FACS = donor-specific endothelial-cell cross match)

48 DSA pattern in pz immunizzato trapiantato con DD dopo > 10 aa LAT ma a breve distanza dal trattamento di desensibilizzazione Follow-up > 1 aa No AMR Crs 0.8 mg% DSA level eliminati

49 DSA pattern in pz immunizzato trapiantato con LD, Buona risposta al trattamento di desensibilizzazione Follow-up > 2 aa Crs 1.4 mg% No Pto DSA level ridotti

50 Antibody-mediated rejection (AMR) Pts con DSA DSA < 10^5 e CXM pretrapianto positive < 200 MCS: basso rischio per AMR. DSA post-tx monitorizzati ogni settimana per 1 mese e poi mensilmente per 3 mesi DSA > 10^5 e CXM > 200 MCS : alto rischio per AMR. DSA post-tx monitorizzati più frequentemente. SFI: standard fluorescent intensity DSA: donor specific antibodies MCS: mean channel shifts Jordan SC Pediatr nephrol 2009 Torino: Monitorizzazione mensile primo anno Torino: Monitorizzazione mensile primo anno

51 Rituximab and Intravenous Immune Globulin for desensitization during Renal Transplantation AA Vo et all. – New Engl. J. Med. 2008; 359: Sopravvivenza 1 aa paziente rene 100% 94% 50% AR 31% AHR (>parte entro 1° mese 2 >6 mesi post-tx) 50% AR 31% AHR (>parte entro 1° mese 2 >6 mesi post-tx) Tempo dattesa per tx dopo desensibilizzaz 5+/-6 mesi (2-18) (mean LAT 12 aa ; 5-27) 80% (16/20) dei trattati sono stati trapiantati Tempo dattesa per tx dopo desensibilizzaz 5+/-6 mesi (2-18) (mean LAT 12 aa ; 5-27) 80% (16/20) dei trattati sono stati trapiantati

52 AMR in pz immunizzati sottoposti a desensibilizzazione 31% PRA < 50% Jhon Hopkins AMR 39% PRA > 80% Cedars-Sinai AMR 20% PRA > 50%

53 Characteristics of patients who developed AMR post transplant after DES with IVIg+Rituximab (7/06 to 10/08) 109 pts (50DD/59LD) 21 AMR (19%) (11DD/10LD) 67% within 1 month 81% PRA > 50%; 90% had DSA at Tx Treatment: IVIg+RTX (N=10-GL=3); PP+IVIg+RTX (N=9-GL=2); PP+splenectomy+IVIg+RTX (N=2-GL=2) Patient/graft survival 12 M : 100%/68% Vo AA ATC 2009 abstract # 494

54 Protocollo utilizzato per il trattamento del rigetto anticorpo mediato (AMR) C4d mg/kg (Banff grade I o II)

55 Protocollo utilizzato per il trattamento del rigetto anticorpo mediato (AMR) più severo con microangiopatia trombotica (TMA) C4d+ Dopo PP albumina e plasma no basse dosi IVIG Monitorizzati funz. renale e DSA (Banff grade III)

56 Informazione Contatto informativo con i medici referenti dei Centri Dialisi Contatto informativo con i pazienti Consenso informato Centro Trapianti Renali Torino Rischi/benefici Possibilità di accedere al trapianto in tempi più brevi Possibili effetti collaterali legati alla desensibilizzazione Persistenza di maggior rischio di rigetto nonostante la terapia immunodepressiva aggressiva Buona sopravvivenza del paziente e del rene

57 prima Cosa ci preoccupa : prima del trapianto Evitare di desensibilizzare Evitare di desensibilizzare pazienti che potrebbero essere trapiantati se inseriti in liste dattesa sovraregionali o nazionali Evitarelunghi periodi di Evitare di far accumulare lunghi periodi di attesa attesa a pazienti che possono beneficiare di un trattamento desensibilizzante studi anticorpali Dare il giusto peso agli studi anticorpali in Luminex Luminex (specificità e livelli) interpretazionecross-match Dare la giusta interpretazione al cross-match citofluorimetria in citofluorimetria Centro Trapianti Renali Torino

58 Cosa ci preoccupa : dopo il trapianto InterpretazioneDSA post-trapianto Interpretazione dei DSA post-trapianto (valutare limportanza clinica degli anticorpi HLA e non-HLA) Diagnosi e trattamento precocerigetti Diagnosi e trattamento precoce dei rigetti anticorpo-mediati Centro Trapianti Renali Torino Perdita rene maggior sensibilizzazione Perdita rene significa, in questi pazienti, maggior sensibilizzazione maggior lavoro e costi eccellente I trattamenti desensibilizzanti comportano maggior lavoro e costi (farmaci e procedure di monitoraggio pre e post tranpianto costosi, ospedalizzazione più lunga) che, in questa categoria di pazienti possono essere giustificati solo se loutcome del trapianto sarà eccellente

59 Istituto di Immunologia dei Trapianti Centro Trapianti Torino Centri Dialisi Coinvolgimento e collaborazione con: Farmacia Istituto di Anatomia Patologica Consenso informato

60 Centro Trapianti Renali - Torino


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