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ByNA Difetti congeniti del metabolismo III Lezione 3.

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Presentazione sul tema: "ByNA Difetti congeniti del metabolismo III Lezione 3."— Transcript della presentazione:

1 ByNA Difetti congeniti del metabolismo III Lezione 3

2 ByNA Mappa delle mutazioni di OCA IIIIIIIVV Cu(A) Cu(B) Mutazioni puntiformi: patogene Mutazioni puntiformi:polimorfismi Mutazioni frameshift

3 ByNA Un po di Genetica di popolazione 1/ nella popolazione caucasica e 1/ nella popolazione africana. Le mutazioni presenti sono diverse allinterno della popolazione generale, ma sono concentrate in punti particolari della molecola: esone I e III, indicando che queste regioni sono critiche per lattivita dellenzima quale e la frequenza della malattia?

4 ByNA Un po di Genetica di popolazione Ce differenza nelle mutazioni presenti nelle diverse popolazioni? Alcuni tipi di mutazioni sono piu rare di altre e si ritrovano solo in alcuni gruppi etnici,in cui possono essere presenti in omozigosi Questo fenomeno viene definito effetto del fondatore e indica che la popolazione che sto studiando ha avuto un ancestore comune in cui si e originata la mutazione

5 ByNA Un po di Genetica di popolazione E possibile calcolare la frequenza delleterozigote a prescindere dal tipo di mutazione? Si applica la legge di Hardy Wienberg In una popolazione allequilibrio per un certo locus con 2 alleli che hanno frequenza p e q, le frequenze genotipiche saranno uquali a p 2 +2pq +q 2.

6 ByNA Un po di Genetica di popolazione In una popolazione allequilibrio per un certo locus con 2 alleli che hanno frequenza p e q, le frequenze genotipiche saranno uquali a p 2 +2pq +q 2. I genotipi sono: AA( p 2 ), Aa(2pq), aa ( q 2 ), basta fare la radice quadrata di q 2 per avere q dal momento che p+q=1 ( la somma degli alleli e sempre 1 ) p=1-q

7 ByNA Un po di Genetica di popolazione Si stima che la frequenza di OCA nella popolazione generale sia: 1/ ( ) aa = q 2 a = q = A = p= = Aa = 2pq = (~1%) Curiosita:lalbinismo e diffuso in tutto il mondo, ma nella tribu Hopi del centro America: 26/6000 aa = q 2 (0.0043) a = q = A=p =1-q = = Aa = 2pq = 0,122 Perche? cosa ha fatto diffondere lallele?

8 ByNA Eterogenita genetica in OCA Il fenotipo e il risultato di una catena di interazioni:il risultato finale puo risultare simile anche quando i locus sono diversi. Nel caso dellalbinismo esistono piu loci la cui mutazione provoca la mancata pigmentazione.Inoltre altre patologie complesse presentano fra le altre manifestazioni cliniche la depigmentazione. Il termine albino e troppo generico Per esempio esiste lalbinismo oculare OA che ha eredita X-linked in cui la cute e le articolazioni non sono coinvolti, ma in una sua forma si accompagna a sordita

9 ByNA Eterogenita genetica in OCA Nel caso dellalbinismo oculocutaneo, ne esistono almeno tre tipi: Tipo I,OCA1: originato dalla mutazione del gene della tirosinasi, mappa in 11q.Allinterno di questo tipo sono stati descrittialmeno 3 sottotipi: Tipo I, OCA1A: Albinismo oculocutaneo classico con assenza totale di attivita tirosinasica Tipo I, OCA1B: Albinismo oculocutaneo con attivita parziale della tirosinasi. Viene anche definito mutante giallo in quanto il colore dei capelli e piu vicino al biondo che al bianco. Una variante di questo e lalbinismo sensibile alla temperatura indicato come OCA1-TS

10 ByNA Eterogenita genetica in OCA OCA1B e OCA1-TS: sono un esempio di effetto del fondatore: infatti il primo e stato descritto in un gruppo Amish ( comunita religiosa isolata geneticamente per motivi religiosi ) in cui era presente in omozigosi una mutazione missenso( cfr. testo). OCA1-TS : e originato da una mutazione missenso che provoca una degradazione piu rapida dellenzima alle temperature corporee, piu che patologica sembra una variante parzialmente benigna.

11 ByNA Eterogenita genetica in OCA TipoII OCA2: Questo tipo presenta attivita tirosinasica e mappa in 15q. E dovuto alla mutazione del locus p, spesso si ritrova associato alla sindrome di Prader-Willi dovuta a delezione di una grossa regione cromosomica TipoIII, OCA3: E dovuto alla mutazione del gene TYRP1: (tyrosinase-related-protein-1) che si ritiene abbia un ruolo regolatorio nellattivita della tirosinasi.Mappa in 9q

12 ByNA Difetti congeniti del metabolismo Messaggio Un difetto genetico del metabolismo non e originato solo da alterazioni del gene codificante lenzima coinvolto nella singola reazione, ma puo essere originato dalla mutazione del gene del coenzima, dalla mancata produzione dei carrier di specifiche molecole (malattie lisosomiali)………

13 ByNA Difetti congeniti del metabolismo I difetti congeniti del metabolismo noti sono ormai molti e di moltissimi si conosce il gene e le mutazioni che sono allorigine della patologia. questo rende possibile la diagnosi pre e post natale consententendo in alcuni casi anche la terapia (cfr.libro di testo) Tuttavia la presenza di allelia multipla e di eterogeneita genetica rende sempre necessario lanalisi dellaffetto e definire in ogni famiglia quale delle possibili mutazioni e presente

14 ByNA Difetti congeniti del metabolismo diagnosi molecolare IIIIIIIVV Cu(A) Cu(B) E necessario per prima cosa identificare la mutazione presente nella famiglia. Cioe eseguire unanalisi genetica analisi genetica non e uguale a screening di popolazione: si esegue dietro richiesta di singoli individui

15 ByNA Difetti congeniti del metabolismo analisi genetica Lanalisi individua il genotipo di individui a rischio per ben definite patologie. Oggi possono essere identificate anche prima della nascita piu di 200 malattie genetiche. La maggior parte sono rare e lanalisi viene fatta solo quando ce una indicazione precisa

16 ByNA Difetti congeniti del metabolismo screening Lo screening genetico si effettua su una popolazione o su un gruppo di individui non imparentati. Non si possono fare screening per tutte le possibili malattie: si effettua su una popolazione in cui una particolare patologia ha unincidenza significativa: es.Tay-Sachs nei canadesi francofoni o negli ebrei orientali. Lanemia falciforme nel bacino mediterraneo, la talassemia

17 ByNA Difetti congeniti del metabolismo screening un test di screening deve rispondere ad alcune caratteristiche: La popolazione da testare e ben identificata Lanalisi e economica e rapida Lanalisi prenatale consente alle coppie di portatori di operare scelte riproduttive. E possibile anche nel caso degli affetti intervenire per impedire la comparsa della patologia: fenilchetonuria


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