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LE MALATTIE AUTOIMMUNI. MALATTIE AUTOIMMUNI -SINDROME DI GOODPASTURE -TIROIDITE DI HASHIMOTO (ipotiroidismo) -MORBO DI GRAVES (tireotossicosi, ipertiroidismo)

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1 LE MALATTIE AUTOIMMUNI

2 MALATTIE AUTOIMMUNI -SINDROME DI GOODPASTURE -TIROIDITE DI HASHIMOTO (ipotiroidismo) -MORBO DI GRAVES (tireotossicosi, ipertiroidismo) -MALATTIA DI ADDISON -PEMFIGO VULGARE -PEMFIGOIDE -MIXOEDEMA PRIMARIO -LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (artrite glomerulonefrite, eruzione cutanea) -INFERTILITA MASCHILE (alcuni casi) -DIABETE MELLITO INSULINO DIPENDENTE (cell. pancreas) -ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE -SCLEROSI MULTIPLA (mielina) -MIASTENIA GRAVE (rec. acetilcolina) -ARTRITE REUMATOIDE (DNA) -ANEMIA PERNICIOSA (fatt. intrinseco)

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4 MECCANISMI IMMUNOLOGICI DI MALATTIA ALLERGIAAUTOIMMUNITA

5 AUTOIMMUNITA AUTOIMMUNITÀ: la risposta immunologica di tipo umorale o cellulare diretta verso costituenti self Brunet Brunet: teoria della selezione clonale delezione clonale dei linfociti fetali capaci di riconoscere determinanti antigenici self Malattie autoimmuni Malattie autoimmuni sarebbero dovute a cloni proibiti, cioè linfociti mutanti capaci di reagire con i costituenti self.

6 PERDITA TOLLERANZA conseguenza dellespressione di MHC-II aberranti espressi su cellule che presentano lAg (macrofagi, linfociti B, dendritiche) Risposta autoimmune per Risposta autoimmune per: 1.Mancata espr. di un auto-Ag nel periodo fetale poi Ag presente nelladulto 2.Espress. MHC-II aberranti 3.Mimetismo antigenico (Ag di parassiti simili a molecole delloganismo es. glicolipide I simile ad un Ag del micoplasma FATTORI VIRALI : Eziol. virale postulata per molte malattie autoimmuni soprattutto LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO e ARTRITE REUMATOIDE.

7 A U T O I M M U N I T A A U T O I M M U N I T A EFFETTORE ANTICORPI LINFOCITI T AUTOREATTIVI

8 Circa il 40% degli individui sopra gli 80 anni presenta Ab analoghi a quelli che si ritrovano in pazienti con ARTRITE REUMATOIDE, LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO senza presentare i sintomi di tali malattie. AUTOANTICORPI anche in persone trattate con farmaci

9 Come gli anticorpi possono essere causa di malattia Come gli anticorpi possono essere causa di malattia: 1.OPSONIZZAZIONE 2.LISI COMPLEMENTO-MEDIATA 3.FORMAZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI: SLE Ab contro DNA, istoni, ribonucleoproteine 4.INIBIZIONE RECETTORI DI MEMBRANA: MIASTENIA GRAVE Ab contro rec. Ach 5.STIMOLAZIONE RECETTORI DI MEMBRANA

10 IL MIMETISMO ANTIGENICO Può scatenare una risposta AUTOIMMUNE. Molecole proprie di virus o batteri sono simili a molecole dellorganismo IL SISTEMA IMMUNITARIO VIENE INGANNATO

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13 I fatt. GENETICI sembrano importanti (animali con o freq. insorg. reaz. da immunocomplessi), in altre specie sono rare Ab. delle classi Ig G e Ig M Ab. Vari: - PROTEINE (malattie da siero) - AC. NUCLEICI (lupus eritematoso sistemico) nel rene, glomerulonefrite da compl. Ab. e ac. Nucleici - FARMACI - VIRUS, BATTERI, PROTOZOI

14 ARTRITE REUMATOIDE -Danno iniziale sconosciuto -Danneggiamento piccoli vasi sinovie -Ig Ge IgM -Polioartrite, vasculiti, distruz. Arteriolare

15 DIABETE MELLITO -Distribuzione autoimmune cells del pancreas -Infiltrazione isole pancreas da parte di CD8+ -Auto Ab contro: INSULINA, ISOLE, RECETTORE INSULINA

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17 TIREOPATIE AUTOIMMUNI Tiroidite di Hashimoto Morbo di Graves

18 Ghiandola pituitaria Ghiandola pituitaria Tiroide TSH T3, T4 Metabolismo cellulare

19 TIROIDITE DI HASHIMOTO Tiroidite autoimmune IPOTIROIDISMO Progressiva distruz. Della tiroide a causa della risposta AUTOIMMUNE Hashimoto (1912) tiroide con notevole infiltrato linfocitario Tra anni può colpire anche i bambini donne 10 : 1 uomo 20 : 1 Alcuni casi sono associati ad HLA-DR5, HLA-DR3

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23 Ghiandola pituitaria Ghiandola pituitaria Tiroide TSH T3 T4 Metabolismo cellulare INFIAMMAZIONE

24 -FATICA -DEBOLEZZA MUSCOLARE -CRAMPI -DEPRESSIONE -SENSIBILITA AL FREDDO -AUMENTO PONDERALE -INSPESSIMENTO DELLA PELLE -SECCHEZZA E FRAGILITA DEL CAPELLO -STITICHEZZA -AUMENTO DEL FLUSSO MESTRUALE -AUMENTO DEL RISCHIO DABORTO SINTOMI

25 SEGNI CLINICI -PRESENZA DI GOZZO -PALLORE FACCIALE -BRADICARDIA -IPERTENSIONE -EDEMA MANI, PIEDI E PALPEBRE

26 AUTOANTICORPI CONTRO ORMONI O MOLECOLE DELLA TIROIDE NELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO AUTOANTICORPI CONTRO: -TIREOGLOBULINA (Ab non specifici) -PEROSSIDASI TIROIDEA (Ab non specifici) -RECETTORE DEL TSH (è recett. di membrana assoc. a prot. G) Ab specifici T. HASHIMOTO MORBO DI GRAVES -TRASPORTATORI DELLO IODIO

27 APC presenta auto-antigeni tiroidei al linfocita T Attivazione linfocita T citochineCD8 + KILLING diretto MORTE delle cellule folllicolari della tiroide Auto-anticorpi CITOTOSSICITA dipend. da Ab (es. fissazione complemento) Meccanismo patogenetico dellipotiroidismo: MODELLO PROPOSTO

28 blocco dellazione dellormone IPOTIROIDISMO Ab contro rec. TSH Induce lespressione di Fas/APO-1/CD95 in cellule della tiroide Morte per APOPTOSI delle cellule della tiroide IL-1 Meccanismo patogenetico dellipotiroidismo MODELLO PROPOSTO IPOTIROIDISMO

29 - Non esiste trattamento per bloccare il processo autoimmune - Lipotiroidismo può essere trattato attraverso la somministrazione di ormoni tiroidei la somministrazione di ormoni tiroidei TRATTAMENTO

30 MORBO DI GRAVES o Morbo di Flajani-Basedow-Graves (ipertiroidismo, tireotossicosi) Reazioni immunopatogene di V tipo (ipersensibilità stimolatoria)

31 MALATTIA DI GRAVES 1935 malattia caratterizzata da palpitazioni violente e di lunga durata nelle donne Associata ad un aumento della dimensione della tiroide Clinicamente triade sintomatologica: -IPERTIROIDISMO ingrossamento diffuso e iperfunzionale della tiroide -OFTALMOPATIA INFILTRATIVA esoftalmo -DERMOPATIA LOCALIZZATA ( mixedema pretibale), in piccola parte dei pazienti

32 MORBO DI GRAVES MORBO DI GRAVES (ipertiroidismo, tireotossicosi) -Iperattività, tremori, insonnia -CD4+ autoreattivi, Ig G contro recettori TSH anni -donne 7 : 1 uomini -Condizione patologica autoimmune prod. AUTOANTICORPI contro il rec. per il TSH -Anticorpo tiroido-stimolante (ITS) -Malattia di Graves (50 anni fa) -Linfociti T (CD4+ o CD8+) nellinfiltrato infiammatorio reagiscono con la muscolatura estrinseca oculare (espr. rec. per il TSH?)

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34 Presenza di uno stimolatore di lunga durata (LATS) = IgG Legandosi al recettore TSH Stim. adenilato ciclasi Aumento rilascio ormoni TIROIDEI IPERTIROIDISMO

35 Anticorpi contro 4 antigeni tiroidei - Tireoglobulina - Tireoperossidasi - Simporter sodio-iodio - Recettore TSH

36 IPERTIROIDISMO Conferma sperimentale delleziologia autoimmune Siero da pazienti con ipertiroidismo a soggetti sani Madre Graves ipertiroidismo al feto

37 Ghiandola pituitaria Ghiandola pituitaria Tiroide TSH T3 T4 Metabolismo cellulare Abs

38 MIASTENIA GRAVIS Malattia autoimmune caratterizzata da DEBOLEZZA MUSCOLARE fluttuante, con fasi di remissione e di esacerbazione del fenomeno

39 Si manifesta con PROFONDA DEBOLEZZA MUSCOLARE Si manifesta con PROFONDA DEBOLEZZA MUSCOLARE Spesso inizia dai muscoli oculari (diplopia) Spesso inizia dai muscoli oculari (diplopia) Può interessare uno o più muscoli scheletrici Può interessare uno o più muscoli scheletrici Prevalenza di /milione Prevalenza di /milione Due picchi della malattia: Due picchi della malattia: -tra 20 e 40 anni (sopr. donne) -Tra 60 e 80 anni (uomini e donne) CARATTERISTICHE CLINICHE

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41 (1960) John Simpson MG come malattia autoimmune, attacco autoimm. alla placca motoria

42 Attacco anticorpale a livello della giunzione neuromuscolare (mimetismo antig.?) Attacco anticorpale a livello della giunzione neuromuscolare (mimetismo antig.?) Bersaglio: recettori dellacetilcolina (AChR) Bersaglio: recettori dellacetilcolina (AChR) Nel siero: Nel siero: -elev. livelli anticorpi contro AchR -anticorpi contro titina (prot. musc.) -anticorpi contro recett. rianodina (Ryr) E z i o l o g i a

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44 (Robbins, Piccin)

45 (Thanvi and Lo)

46 Miastenia gravis

47 Normale MG (Thanvi and Lo)

48 Miglioramento con protocolli farmacologici Miglioramento con protocolli farmacologici -inib. Acetil colinesterasi -corticosteroidi -immunosoppressivi -somm. orale frammenti AchR (indurre tolleranza) Plasmaferesi Plasmaferesi Timectomia Timectomia Aumento della spettanza di vita del paziente

49 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO MALATTIA CRONICA dallesordio ACUTO e insidioso che presenta fasi di remissione e ricadute, spesso caratterizz. da febbre e danni alla cute, alle articolazioni, ai reni, alle membr. sierose MALATTIA CRONICA dallesordio ACUTO e insidioso che presenta fasi di remissione e ricadute, spesso caratterizz. da febbre e danni alla cute, alle articolazioni, ai reni, alle membr. sierose Virtualmente ogni organo può essere colpito Virtualmente ogni organo può essere colpito Moltissimo Ab SELF Moltissimo Ab SELF Perdita di tolleranza Perdita di tolleranza Soprattutto sesso femminile 1:700 in età riproduttiva donne 2 : 1 uomo Soprattutto sesso femminile 1:700 in età riproduttiva donne 2 : 1 uomo Eziologia CAUSA SCONOSCIUTA Eziologia CAUSA SCONOSCIUTA AUTOANTICORPI 4 gruppi: Anti DNA Anti DNA Anti ISTONI Anti ISTONI Anti PROT. NON ISTONICHE LEGATE ALLRNA Anti PROT. NON ISTONICHE LEGATE ALLRNA Anti Ag NUCLEOLARI Anti Ag NUCLEOLARI

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