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Scuola Post-Universitaria di Ginecologia Oncologica Direttore Scientifico: Prof G. De Palo Piero Sismondi Cattedra di Ginecologia Oncologica Università

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Presentazione sul tema: "Scuola Post-Universitaria di Ginecologia Oncologica Direttore Scientifico: Prof G. De Palo Piero Sismondi Cattedra di Ginecologia Oncologica Università"— Transcript della presentazione:

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2 Scuola Post-Universitaria di Ginecologia Oncologica Direttore Scientifico: Prof G. De Palo Piero Sismondi Cattedra di Ginecologia Oncologica Università di Torino Osp. Mauriziano Umberto I° di Torino e IRCC di Candiolo (TO) Fondazione Confalonieri Ragonese Presidente: Prof. G. Mandruzzato Carcinoma della Mammella

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4 Nazione Incidenza/ USA, Los Angeles-San Francisco (bianchi)77,3 - 87,0 USA, Los Angeles-San Francisco (negri)59,1 - 66,4 USA, San Francisco (giapponesi)48,9 USA, San Francisco (cinesi)43,7 CANADA, Ontario-British Columbia64,7 - 66,7 SVIZZERA66,9 DANIMARCA63,1 INGHILTERRA61,3 NUOVA ZELANDA (Non Maori-Maori)57,7 - 59,5 ITALIA58,4 AUSTRALIA, New South Wales-Queensland53,1 - 55,7 FINLANDIA44,7 SPAGNA38,7 GIAPPONE, Miyagi-Osaka18,6 - 19,7 CINA 19,1 Incidenza del carcinoma mammario nei diversi Paesi

5 Fattori di rischioRilevanza a) Indicatori demografici e sociologici Età+++ Sesso femminile+++ Popolazioni occidentali++ Classi sociali agiate+ b) Fattori fisiologici e riproduttivi Familiarità++ Menarca precoce+ Menopausa tardiva+ Nulliparità+ Primigravidanza tardiva+ Mancato allattamento+? Aborto indotto+? Obesità in menopausa+? Ambiente intrauterino+? c) Fattori ambientali Radiazioni ionizzanti+ Sedentarietà+ Contraccettivi orali+? Terapie ormonali in menopausa+? Dieta ricca di grassi+? Dieta povera di fibre e vegetali+? Alcool+? Fumo+? Fattori di rischio per il carcinoma della mammella

6 Quali donne sono a rischio per il ca mammario? 1. Il rischio di sviluppare un ca mammario nel corso della vita è del 12.5% (1 su 8 donne) hanno scarso interesse pratico per la singola paziente hanno scarso interesse pratico per la singola paziente sono presenti solo nel 20% dei casi sono presenti solo nel 20% dei casi Non esistono donne NON a rischio 2. I fattori di rischio riconosciuti: Dal momento che:

7 Strategie per la prevenzione del carcinoma mammario alla diagnosi il 5-15%delle pz. sono M1 ed il 40% sono N1 il 25-30% delle pz. in stadio N0 M0 sviluppano una recidiva E necessario sviluppare misure di prevenzione poiché sebbene la prognosi del ca mammario sia migliorata negli ultimi anni

8 Prevenzione del carcinoma mammario Non esistono misure di prevenzione sicuramente efficaci Non esistono misure di prevenzione sicuramente efficaci E possibile limitare lesposizione a fattori di rischio E possibile limitare lesposizione a fattori di rischio Le donne a maggior rischio possono essere candidate a misure preventive di tipo medico e chirurgico Le donne a maggior rischio possono essere candidate a misure preventive di tipo medico e chirurgico

9 Fattori di rischio: variabili riproduttive Il numero di cicli ovulatori nel corso della vita è una semplice misura del rischio di ca mammario attribuibile ai fattori riproduttivi Il numero di cicli ovulatori nel corso della vita è una semplice misura del rischio di ca mammario attribuibile ai fattori riproduttivi Il menarca precoce e la menopausa tardiva incrementano il rischio del 30-50% Il menarca precoce e la menopausa tardiva incrementano il rischio del 30-50% Lovariectomia prima dei 40 aa riduce il rischio del 60-70% Lovariectomia prima dei 40 aa riduce il rischio del 60-70% Menarca e menopausa

10 La gravidanza prima dei 20 anni diminuisce sensibilmente il rischio di ca mammario La gravidanza prima dei 20 anni diminuisce sensibilmente il rischio di ca mammario La nulliparità e la gravidanza dopo i 30 anni sono associate con un raddoppiamento del rischio La nulliparità e la gravidanza dopo i 30 anni sono associate con un raddoppiamento del rischio Gli eventi abortivi non conferiscono una riduzione del rischio Gli eventi abortivi non conferiscono una riduzione del rischio Fattori di rischio: variabili riproduttive Gravidanza

11 Prevenzione del carcinoma mammario: cambiamenti dello stile di vita Dieta: Dieta: metanalisi studi caso-controllo: R di ca mammario con grassi metanalisi studi caso-controllo: R di ca mammario con grassi studi di coorte: non correlazione del R con consumo di grassi studi di coorte: non correlazione del R con consumo di grassi non dimostrata efficacia del cambiamento dieta nel il rischio non dimostrata efficacia del cambiamento dieta nel il rischio Obesità: Obesità: associata, in modo variabile, con R di ca mammario associata, in modo variabile, con R di ca mammario non dimostrato che il peso possa il rischio non dimostrato che il peso possa il rischio Fumo: Fumo: possibile, ma non dimostrato, R di ca mammario possibile, ma non dimostrato, R di ca mammario Alcool: Alcool: generalmente associato con R ca mammario, ma correlazione inversa nel Framingham cardiovascular study generalmente associato con R ca mammario, ma correlazione inversa nel Framingham cardiovascular study

12 Esercizio fisico: Esercizio fisico: esercizio riduce il R di ca mammario nella maggior parte degli studi, ma correlazione inversa nel Framingham cardiovascular study esercizio riduce il R di ca mammario nella maggior parte degli studi, ma correlazione inversa nel Framingham cardiovascular study Terapie ormonali: Terapie ormonali: i contraccettivi orali aumentano il RR fino a 10 anni dalla sospensione i contraccettivi orali aumentano il RR fino a 10 anni dalla sospensione una HRT di durata superiore ai 5 aa aumenta il RR fino a 5 anni dalla sospensione una HRT di durata superiore ai 5 aa aumenta il RR fino a 5 anni dalla sospensione Radiazioni: Radiazioni: alte dosi in giovane età (ad es. per linfoma di Hodgkin) aumentano significativamente il R alte dosi in giovane età (ad es. per linfoma di Hodgkin) aumentano significativamente il R basse dosi ripetute come quelle della Mx non aumentano significativamente il R basse dosi ripetute come quelle della Mx non aumentano significativamente il R Prevenzione del carcinoma mammario: cambiamenti dello stile di vita

13 Modelli per la valutazione del rischio di carcinoma mammario Il modello di Gail utilizza una serie di variabili per stimare il rischio individuale (età, razza, età al menarca, età al 1° nato vivo, n° di biopsie, iperplasie atipiche, n° di parenti di 1° grado con ca mammella) Il modello di Gail utilizza una serie di variabili per stimare il rischio individuale (età, razza, età al menarca, età al 1° nato vivo, n° di biopsie, iperplasie atipiche, n° di parenti di 1° grado con ca mammella) Questo modello è stato validato nel recente studio di chemioprevezione NSABP P-1, ma non è applicabile in diversi gruppi di donne (< 20 aa, non screening Mx, minoranze etniche, pregressi ca, BRCA+) Questo modello è stato validato nel recente studio di chemioprevezione NSABP P-1, ma non è applicabile in diversi gruppi di donne (< 20 aa, non screening Mx, minoranze etniche, pregressi ca, BRCA+)

14 controllare il peso controllare il peso non fumare non fumare assumere poco alcol assumere poco alcol esercizio fisico esercizio fisico evitare radiazioni ionizzanti non necessarie evitare radiazioni ionizzanti non necessarie Strategie per la prevenzione del carcinoma mammario Modifiche dello stile di vita per tutte le donne Opzioni per le donne ad alto rischio Chemioprevenzione Chemioprevenzione tamoxifene tamoxifene raloxifene raloxifene retinoidi retinoidi Chirurgia profilattica Chirurgia profilattica mastectomia mastectomia ovariectomia ovariectomia

15 Esistono dati a supporto dellefficacia nella prevenzione del ca mammario solo per: Esistono dati a supporto dellefficacia nella prevenzione del ca mammario solo per: la mastectomia profilattica (massima protezione, ma importanti effetti fisiologici e psicologici negativi) la mastectomia profilattica (massima protezione, ma importanti effetti fisiologici e psicologici negativi) la chemioprevenzione con tamoxifene (protezione minore, rischio endometriale, ma miglioramento di profilo lipidico e densità ossea) la chemioprevenzione con tamoxifene (protezione minore, rischio endometriale, ma miglioramento di profilo lipidico e densità ossea) Strategie per la prevenzione del carcinoma mammario

16 Gli antichi Egizi (2500 B.C.), per controllare localmente i tumori mammari impiegavano la cauterizzazione Gli antichi Egizi (2500 B.C.), per controllare localmente i tumori mammari impiegavano la cauterizzazione Galeno ( A.D.) attribuiva lorigine del tumore mammario ad una sorta di melanconia morbosa e consigliava diete specifiche Galeno ( A.D.) attribuiva lorigine del tumore mammario ad una sorta di melanconia morbosa e consigliava diete specifiche Per tutto il Medio Evo ( A.D.), esorcismi e applicazioni topiche di varie sostanze erano i presidi più utilizzati Per tutto il Medio Evo ( A.D.), esorcismi e applicazioni topiche di varie sostanze erano i presidi più utilizzati Durante il Rinascimento, Andreas Vesalius ( ), nel trattato "De Humani corporis fabrica propose la mastectomia e la legatura dei vasi sanguigni Durante il Rinascimento, Andreas Vesalius ( ), nel trattato "De Humani corporis fabrica propose la mastectomia e la legatura dei vasi sanguigni Terapia Chirurgica: Storia

17 LeDran ( ) fu il primo a riconoscere che il tumore mammario poteva diffondersi ai linfonodi ascellari e che questo fatto si associava con una prognosi peggiore. LeDran ( ) fu il primo a riconoscere che il tumore mammario poteva diffondersi ai linfonodi ascellari e che questo fatto si associava con una prognosi peggiore. Alla fine dell800 la maggior parte delle mastectomie radicali venivano eseguite per tumori localmente avanzati. Alla fine dell800 la maggior parte delle mastectomie radicali venivano eseguite per tumori localmente avanzati. Presso John Hopkins Hospital la sopravvivenza a 10 anni era solo del 12%, con un tasso di recidive locali del 30 % Presso John Hopkins Hospital la sopravvivenza a 10 anni era solo del 12%, con un tasso di recidive locali del 30 % Terapia Chirurgica: Storia

18 La storia del carcinoma mammario è costellata di numerose rivoluzioni concettuali La storia del carcinoma mammario è costellata di numerose rivoluzioni concettuali Dai tempi in cui il carcinoma della mammella era considerato una malattia inesorabilmente fatale, sono stati compiuti progressi importanti. Dai tempi in cui il carcinoma della mammella era considerato una malattia inesorabilmente fatale, sono stati compiuti progressi importanti. A partire dal 1920, nel giro di 30 anni i tassi di sopravvivenza sono aumentati dal 10% al 50% e da allora questa percentuale è andata progressivamente crescendo A partire dal 1920, nel giro di 30 anni i tassi di sopravvivenza sono aumentati dal 10% al 50% e da allora questa percentuale è andata progressivamente crescendo Terapia Chirurgica: da Halsted ai nostri giorni

19 Halsted, 1890 Cura definitiva Escissione completa Diagnosi tempestiva Il carcinoma mammario è una malattia a carattere loco-regionale per una lunga fase

20 Mastectomie radicali con asportazione dei muscoli pettorali e di tutte le sedi linfonodali Asportazione di tutte le principali vie di drenaggio linfatico della regione mammaria La diffusione tumorale avviene esclusivamente per via linfatica per via linfatica Razionale degli interventi chirurgici demolitivi

21 Verso una chirurgia meno demolitiva Madden JL. Modified radical mastectomy. Surg Gynecol Obstet 1965 Dec;121(6): Madden JL. Modified radical mastectomy. Surg Gynecol Obstet 1965 Dec;121(6): Patey DH. A review of 146 cases of carcinoma of the breast operated on between 1930 and Br J Cancer 1967 Jun;21(2): Patey DH. A review of 146 cases of carcinoma of the breast operated on between 1930 and Br J Cancer 1967 Jun;21(2): La teoria halstediana veniva da più parti confutata per il riscontro clinico del fallimento delle terapie chirurgiche radicali Introduzione delle mastectomie con conservazione dei muscoli pettorali

22 Gli interventi chirurgici conservativi Presso il Guys Hospital di Londra fu confrontata la prognosi di pazienti sottoposte a Atkins H, Hayward JL, Klugman DJ et al. Treatment of early breast cancer: a report after 10 years of clinical trial. Br Med J 1972; 2: mastectomia radicale più radioterapia ampia resezione del tumore senza linfoadenectomia più radioterapia su mammella e linfonodi loco-regionali Vs riscontrando un preoccupante aumento della mortalità fra le pazienti sottoposte a chirurgia conservativa

23 Veronesi et al dimostrarono che la prognosi di pazienti con tumori di diametro inferiore a 2 cm sottoposte a: QUA + DA + RT a dosi adeguate (60 Gy) mastectomia secondo Halsted Pertanto il fallimento dello studio inglese era da imputarsi ad una dose radiante inadeguata Veronesi U, Saccozzi R, Del Vecchio M et al. Comparing radical mastectomy with quadrantectomy, axillary dissection and radiotherapy in patients with small cancers of the breast. N Engl J Med 1981; 305: era equivalente Vs Gli interventi chirurgici conservativi

24 Rischio di recidive locali dopo terapia conservativa della mammella per età alla diagnosi Età (anni)Recidive locali % < 359/ / > 456/ Totali21/ Sismondi et al, 1995 Gyn Onc TO

25 EVOLUZIONE DELLA CHIRURGIA DEL CARCINOMA MAMMARIO Mastectomia radicale Mastectomia radicale Modificata QUA + DA + RT WLE + DA + RT WLE + LFN sentinella ± DA + RT

26 EVOLUZIONE DELLA TERAPIA DEL CARCINOMA MAMMARIO Terapie Mediche Chirurgia Nessuna Terapia neoadiuvante? Mastectomia radicale Nessuna? Terapia adiuvante Chirurgia conservativa PASSATO PRESENTE FUTURO

27 Programmazione terapeutica STADIAZIONE DELLA MALATTIA Accertamenti pre-chirurgici - Anamnesi - Esame obiettivo e stadiazione TNM - RX torace - Ecografia epatica - Scintigrafia ossea - Es. ematochimici e marcatori serici

28 La classificazione clinica TNM T: Tumore primitivo TX:Tumore primitivo non definibile T0:Tumore primitivo non evidenziabile Tis:Carcinoma in situ T1:Tumore di diametro 2cm T1mic: Microinvasione 0.1 cm T1a: Tumore di diametro > 0.1 e 0.5 cm T1b: Tumore di diametro > 0.5 e 1 cm T1c: Tumore di diametro > 1 e 2 cm T2:Tumore di diametro > 2 e 5 cm

29 T3:Tumore di diametro > 5 cm T4:Tumore di qualsiasi diametro con estensione diretta alla parete toracica o alla cute T4a: Estensione alla parete toracica T4b: Edema o ulcerazione o noduli satelliti sulla cute della medesima mammella T4c: T4a + T4b T4d: Carcinoma infiammatorio La classificazione clinica TNM

30 N:Linfonodi regionali NX:Linfonodi regionali non valutabili N0:Linfonodi regionali liberi da metastasi N1:Metastasi in linfonodi ascellari omolaterali mobili N2:Metastasi in linfonodi regionali omolaterali fissi N3:Metastasi in linfonodi infraclaveari o mammari interni omolaterali La classificazione clinica TNM

31 M: metastasi a distanza MX:Metastasi non accertabili M0:Metastasi a distanza assenti M1:Metastasi a distanza presenti La classificazione clinica TNM

32 STADIAZIONE DELLA MALATTIA Accertamenti post-chirurgici - Classificazione patologica pTNM -Classificazione istopatologica (istotipo, grading, invasione vasi linfatici ed ematici, margini chirurgici, EIC) -Fattori predittivi (ER, PgR, c-erbB-2, p53?) -Fattori prognostici (ploidia, TLI, Ki67, VEGF, EGF, IGF, etc.) Programmazione terapeutica

33 Terapia chirurgica: tipi di intervento Interventi classici Biopsia di lesioni occulte (Mx o ecoguidata) Biopsia di lesioni occulte (Mx o ecoguidata) Biopsia escissionale (tumorectomia) Biopsia escissionale (tumorectomia) Ampia escissione Ampia escissione Quadrantectomia Quadrantectomia Mastectomia totale (semplice) Mastectomia totale (semplice) Mastectomia radicale modificata Mastectomia radicale modificata - sec. Madden - sec. Patey Mastectomia radicale (sec. Halsted) Mastectomia radicale (sec. Halsted) Dissezione radicale dellascella (linfoadenectomia radicale) Dissezione radicale dellascella (linfoadenectomia radicale)

34 Altri interventi Biopsia incisionale Biopsia incisionale Mastectomia sottocutanea Mastectomia sottocutanea Biopsia dei linfonodi ascellari Biopsia dei linfonodi ascellari Biopsia dei linfonodi infraclavicolari Biopsia dei linfonodi infraclavicolari Biopsia dei linfonodi mammari interni Biopsia dei linfonodi mammari interni Dissezione ascellare di I° livello Dissezione ascellare di I° livello Biopsia del linfonodo sentinella Biopsia del linfonodo sentinella Terapia chirurgica: tipi di intervento

35 Controindicano la chirurgia conservativa: Linee guida sulla terapia chirurgica del carcinoma mammario (The Steering Commette on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer, 1998) Fattori che aumentano il rischio di recidiva locale: microcalcificazioni estese (level IV evidence); multicentricità (level IV evidence); margini non indenni (level IV evidence) Fattori che aumentano il rischio di recidiva locale: microcalcificazioni estese (level IV evidence); multicentricità (level IV evidence); margini non indenni (level IV evidence) Controindicazioni assolute alla RT: gravidanza (level I evidence); pregressa irradiazione della mammella (level I evidence) Controindicazioni assolute alla RT: gravidanza (level I evidence); pregressa irradiazione della mammella (level I evidence) Controindicazioni relative alla RT: lupus eritematoso sistemico (level III evidence); sclerodermia (level III evidence) Controindicazioni relative alla RT: lupus eritematoso sistemico (level III evidence); sclerodermia (level III evidence) Disabilità fisiche che che impediscono la somministrazione ottimale della RT (level I evidence) Disabilità fisiche che che impediscono la somministrazione ottimale della RT (level I evidence) Grosso volume tumorale in relazione al volume della mammella Grosso volume tumorale in relazione al volume della mammella Chiara preferenza della paziente per la mastectomia Chiara preferenza della paziente per la mastectomia

36 Tumore localizzato nei quadranti centrali (level III evidence) Tumore localizzato nei quadranti centrali (level III evidence) Coinvolgimento linfonodi ascellari (level I evidence) Coinvolgimento linfonodi ascellari (level I evidence) Presenza di protesi mammarie (level IV evidence) Presenza di protesi mammarie (level IV evidence) Linee guida sulla terapia chirurgica del carcinoma mammario (The Steering Commette on Clinical Practice Guidelines for the Care ad Treatment of Breast Cancer, 1998) Non controindicano la chirurgia conservativa

37 Impatto delle linee guida per il ca mammario sulla pratica clinica: la situazione degli USA Più del 50% delle pz. vengono sottoposte a mastectomia, nonostante il 75% sia eleggibile per chir. conservativa Più del 50% delle pz. vengono sottoposte a mastectomia, nonostante il 75% sia eleggibile per chir. conservativa Le preferenze delle pz. non giustificano la % di mastectomie: >80% delle pz. eleggibili opterebbe per la chirurgia conservativa Le preferenze delle pz. non giustificano la % di mastectomie: >80% delle pz. eleggibili opterebbe per la chirurgia conservativa Per il 22% dei chirurghi la sopravvivenza al I° stadio è superiore dopo mastectomia vs chir. conservativa Per il 22% dei chirurghi la sopravvivenza al I° stadio è superiore dopo mastectomia vs chir. conservativa Il 43% delle ragioni mediche citate come controindicazioni alla chir. conservativa oggi non sono più ritenute tali Il 43% delle ragioni mediche citate come controindicazioni alla chir. conservativa oggi non sono più ritenute tali Il 51% delle ragioni addotte dalle pz. in favore della mastectomia derivano da uninformazione non corretta Il 51% delle ragioni addotte dalle pz. in favore della mastectomia derivano da uninformazione non corretta

38 Factors responsible for the underutilization of breast conserving therapy pz. operate per ca mammario nel pz. operate per ca mammario nel 1994 solo il 44% delle pz. al I-II° stadio sottoposte a chirurgia conservativa solo il 44% delle pz. al I-II° stadio sottoposte a chirurgia conservativa RT eseguita solo dal 78% delle pz. sottoposte a chir. conservativa RT eseguita solo dal 78% delle pz. sottoposte a chir. conservativa chir. conservativa adottata preferenzialmente in pz. con tumori a caratteristiche più favorevoli (T1, N0, istotipi ben differenziati), sebbene ciò non sia previsto dalle linee guida chir. conservativa adottata preferenzialmente in pz. con tumori a caratteristiche più favorevoli (T1, N0, istotipi ben differenziati), sebbene ciò non sia previsto dalle linee guida Lerrata interpretazione delle linee guida è la ragione principale per la bassa % di interventi conservativi negli USA Morrow M, et al. ASCO Proceedings 1998; 379

39 A) Indicazioni alla chirurgia mammaria conservativa - diametro tumorale massimo - quadrante centrale - tipo istologico - multifocalità B) Ampiezza della resezione chirurgica - tumorectomia vs quadrantectomia - estesa componente intraduttale C) Ruolo della radioterapia complementare - postmenopausa- dose - tumori piccoli- boost Terapia Chirurgica: aree di ricerca clinica

40 D) Ruolo linfoadenectomia - pazienti >70 anni di età - tumori <0.5-1 cm di diametro D)Chemioterapia preoperatoria - chirurgia conservativa in tumori T2-T3 E)Linfonodo sentinella - accuratezza diagnostica D)Trattamento delle recidive locali - mastectomia vs riescissione - terapia sistemica Terapia Chirurgica: aree di ricerca clinica

41 Carcinoma della mammella: linee guida per la chirurgia TchirurgiaRT < 1 cm^Tumorectomia + *DA/°LFS su mammella 1 3 cm 1 a opzione : Tumorectomia + DA/LFS 1 3 cm 1 a opzione : Tumorectomia + DA/LFS 2 a opzione: Quadrantectomia + DA/LFS > 3 cm 1 a opzione: Chemio preop. x 3 Qua + DA su mammella Chemio postop. 2 a opzione: mastect. rad. modif. 2 a opzione: mastect. rad. modif. ^ asportazione di almeno 1 cm di tessuto sano peritumorale * dissezione ascellare ° linfonodo sentinella ° linfonodo sentinella su mammella Gyn Onc TO

42 La linfadenectomia ascellare nel ca mammario La linfadenectomia è stata a lungo considerata un intervento di stadiazione irrinunciabile La linfadenectomia è stata a lungo considerata un intervento di stadiazione irrinunciabile questa opinione è oggi messa in dubbio dalla migliore conoscenza dellevoluzione biologica del ca mammario e dalle nuove indicazioni ai trattamenti complementari alla terapia chirurgica questa opinione è oggi messa in dubbio dalla migliore conoscenza dellevoluzione biologica del ca mammario e dalle nuove indicazioni ai trattamenti complementari alla terapia chirurgica Gyn Onc TO

43 Stato linfonodale in pazienti affette da carcinoma della mammella T1a Autoreannon° casipz. a linfonodi +% Chontos Whitten Visser Pandelidis Gyn Onc TO

44 N° pz% Nessuna complicanza complicanza regredita entro 3 mesi Complicanze regredite entro 1 anno9433 Complicanze persistenti Totale Gyn Onc TO Complicanze della dissezione ascellare

45 Diagnosi sempre più precoci più tumori N- Diagnosi sempre più precoci più tumori N- La sopravvivenza globale non sembra influenzata dallesecuzione della linfadenectomia La sopravvivenza globale non sembra influenzata dallesecuzione della linfadenectomia Linformazione sullo stato linfonodale talora non modifica la strategia terapeutica postchirurgica Linformazione sullo stato linfonodale talora non modifica la strategia terapeutica postchirurgica La morbilità della dissezione ascellare non è trascurabile La morbilità della dissezione ascellare non è trascurabile La linfadenectomia ascellare PROCONTRO Lo stato dei linfonodi ascellari è il più importante fattore prognostico nel ca mammario Lo stato dei linfonodi ascellari è il più importante fattore prognostico nel ca mammario la linfoadenectomia previene la comparsa di progressioni in sede ascellare la linfoadenectomia previene la comparsa di progressioni in sede ascellare La linfoadenectomia potrebbe impedire la disseminazione della malattia in pazienti a linfonodi positivi La linfoadenectomia potrebbe impedire la disseminazione della malattia in pazienti a linfonodi positivi La conoscenza dello stato linfonodale è indispensabile per valutare lefficacia di nuove terapie La conoscenza dello stato linfonodale è indispensabile per valutare lefficacia di nuove terapie Gyn Onc TO

46 Valutazione clinica del coinvolgimento dei linfonodi ascellari Autorestato clinicostato istologicoparametri diagnostici Pos.Neg.% FisherPos: Accuratezza66 Neg: Sensibilità60 Specificità74 SacrePos: Accuratezza61 Neg: Sensibilità40 Specificità87 PamiloPos: 963 Accuratezza63 Neg: Sensibilità33 Specificità87 Noguchi Pos: Accuratezza78 Neg: Sensibilità59 Specificità90 Modificata da Noguchi, 1996 Gyn Onc TO

47 Valutazione ecografica del coinvolgimento dei linfonodi ascellari Autorestato clinicostato istologicoparametri diagnostici Pos.Neg.% Pos: 20137Accuratezza71 Pamilo Pos: 20137Accuratezza71 Neg: Sensibilità72 Specificità70 Pos: 17161Accuratezza88 Bruneton Pos: 17161Accuratezza88 Neg: 43637Sensibilità73 Specificità97 Pos: 1313 Accuratezza89 Mustonen Pos: 1313 Accuratezza89 Neg: Sensibilità67 Specificità98 Pos: Accuratezza71 Tate Pos: Accuratezza71 Neg: Sensibilità66 Specificità75 Modificata da Noguchi, 1996 Gyn Onc TO

48 Valutazione del coinvolgimento dei linfonodi ascellari mediante mammografia (MX), tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (RM) Autorestato clinicostato istologicoparametri diagnostici Pos.Neg.% Pos: 1376Accuratezza59 Pamilo (MX) Pos: 1376Accuratezza59 Neg: Sensibilità39 Specificità74 Pos: 981Accuratezza55 March (TC) Pos: 981Accuratezza55 Neg: 1183Sensibilità50 Specificità75 Pos: Accuratezza100 Fossel (RM) Pos: Accuratezza100 Neg: 30030Sensibilità100 Specificità100 Modificata da Noguchi, 1996 Gyn Onc TO

49 Valutazione del coinvolgimento dei linfonodi ascellari mediante sampling Autorestato clinicostato istologicoparametri diagnostici Pos.Neg.% Pos: 15150Accuratezza80 Davies Pos: 15150Accuratezza80 Neg: Sensibilità58 Specificità100 Pos: 15150Accuratezza88 Kissin Pos: 15150Accuratezza88 Neg: 30426Sensibilità71 Specificità100 Pos: Accuratezza94 Fisher Pos: Accuratezza94 Neg: 32329Sensibilità86 Specificità100 Pos: 65650Accuratezza92 Noguchi Pos: 65650Accuratezza92 Neg: Sensibilità77 Specificità100 Modificata da Noguchi, 1996 Gyn Onc TO

50 Terapie mediche per limitare formazione di sieroma dopo linfadenectomia Autoren° tipo di drenaggio totale (ml)durata raccolta (gg) pz. agenteA Bp ABp Moore21Fibrina Medl 80Fibrina Vaxman40Fibrina n.s. Oertli 160Ac. Tranex Burak101Trombina----n.s.----n.s. n.s. non significativo; A: pz. Sottoposte a terapia; B: pz. Non sottoposte a terapia Gyn Onc TO

51 Drenaggio del cavo ascellare dopo linfoadenectomia Autoren° Aspirazionedrenaggio pdurata p pz tot. (ml) raccolta (gg) Van Heurn 76spinta vs lieve672 vs vs 5.02 Whitfield 50aspiraz. vs caduta458 vs vs Cameron 40si vs no*2 vs Somers 227si vs no146 vs vs Giai 20si vs no900 vs 960n.s.19.5 vs 20.5n.s n.s. non significativo; * n° pazienti con sieroma, Gyn Onc TO

52 Studi NSABP B04 e CRC Ruolo della dissezione ascellare come cura della malattia Mastectomiasemplice vs Mastectomia + linfadenectomia o RT ascellare UGUALE SOPRAVVIVENZA Gyn Onc TO

53 Ruolo della dissezione ascellare come controllo locale della malattia Dissezione ascellare profilattica al momento della progressione clinica In molti casi è inutile ed espone al rischio di complicanze Espone al rischio di di malattia localmente incontrollabile incontrollabile Gyn Onc TO

54 Ruolo della dissezione ascellare come stadiazione della malattia E possibile selezionare le pazienti in base al loro rischio di recidiva indipendentemente dallo stato linfonodale? E possibile selezionare le pazienti in base al loro rischio di recidiva indipendentemente dallo stato linfonodale? Gyn Onc TO

55 E possibile non eseguire la infoadenectomia in caso di: diametro <1 cm diametro <1 cm istotipo favorevole istotipo favorevole diagnosi con MX di screening diagnosi con MX di screening ER+ in postmenopausa ER+ in postmenopausa pazienti anziane pazienti anziane ? Gyn Onc TO

56 Coinvolgimento linfonodale ascellare in base al grading in tumori <1 cm GradoCasi N-N (97.8%)3 (2.2%) (93.5%)8 (6.5%) (95.1%)2 (4.9%) Tabar, 1995 Gyn Onc TO

57 BREAST CANCER 10 mm Cases Grade Gyn Onc TO

58 BREAST CANCER 10 mm Cases Limphatic invasion Gyn Onc TO

59 La tecnica del linfonodo sentinella Fu inizialmente sviluppata per la stadiazione dei pazienti affetti da melanoma Fu inizialmente sviluppata per la stadiazione dei pazienti affetti da melanoma Consente di identificare intraoperatoriamente il primo linfonodo di drenaggio linfatico del tumore primitivo Consente di identificare intraoperatoriamente il primo linfonodo di drenaggio linfatico del tumore primitivo Offre almeno due potenziali vantaggi Offre almeno due potenziali vantaggi 1.Evitare la linfadenectomia nelle pz. N- 2.Studiare approfonditamente il linfonodo sentinella alla ricerca di foci micrometastatici per selezionare le vere pz. N- Gyn Onc TO

60 Linfoscintigrafia preoperatoria 30 dopo iniezione di 450 µCi di Tc colloidale attorno a un tumore mammario in Q1 dx. Visione laterale del drenaggio linfatico dal tumore al SLN (il braccio alzato sopra il capo è stato evidenziato con un tracciante caldo).

61 Linfoscintigrafia di un tumore localizzato alle ore 7 della mammella dx. Proiezione laterale dx del torace che evidenzia il sito di iniezione (<) ed i SLNs (frecce) nel cavo ascellare dx.

62 Linfoscintigrafia di un tumore localizzato alle ore 7 della mammella dx. Proiezione antero-posteriore del torace che evidenzia il sito di iniezione (<) ed il SLN (freccia) nella catena mammaria interna

63 Localizzazione intraoperatoria attraverso una piccola incisione in sede ascellare dei linfatici afferenti (A) e del linfonodo sentinella (B), dopo iniezione di 3 cc di vital blue dye attorno al tumore primitivo A B

64 Il linfonodo sentinella: studi clinici AutoreAnnoN° pz.MetodoLFS identificato (%)FN (%) Krag1993-R+ C 71 - Giuliano Blue dye664.4 Albertini Blue dye + R+ C 920 Giuliano Blue dye 940 Veronesi R+ C Cox Blue dye + R+ C Cody Blue dye + R+ C Krag R + C 9311 Sandrucci R + C Galimberti R + C Hill Blue dye + R+ C R: radiocolloide; C: gamma camera; Blue dye: colorante blu; LFS: linfonodo sentinella; FN: falsi negativi

65 curva di apprendimento da parte di tutti gli operatori coinvolti curva di apprendimento da parte di tutti gli operatori coinvolti necessità di eseguire la localizzazione del linfonodo prima dellasportazione del tumore primitivo. necessità di eseguire la localizzazione del linfonodo prima dellasportazione del tumore primitivo. Difficile separazione del segnale dei linfonodi della catena mammaria interna da quello peritumorale in tumori localizzati nei quadranti mammari interni Difficile separazione del segnale dei linfonodi della catena mammaria interna da quello peritumorale in tumori localizzati nei quadranti mammari interni accuratezza del metodo inferiore in tumori multicentrici o di diametro > 2 cm accuratezza del metodo inferiore in tumori multicentrici o di diametro > 2 cm Il linfonodo sentinella: aree di ricerca Cautela nellintroduzione di questa nuova tecnica: Falsi negativiterapie adiuvanti inadeguate

66 Programmazione terapeutica: la radioterapia la RT è indicata in tutte le pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per ca infiltrante la RT è indicata in tutte le pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per ca infiltrante lomissione della RT aumenta quasi sempre il rischio di recidiva locale lomissione della RT aumenta quasi sempre il rischio di recidiva locale Il trattamento più comunemente somministrato è una dose di 50 Gy in 25 sedute su tutta la mammella. Se i margini sono coinvolti si somministra un sovradosaggio di Gy sul letto tumorale (boost) Il trattamento più comunemente somministrato è una dose di 50 Gy in 25 sedute su tutta la mammella. Se i margini sono coinvolti si somministra un sovradosaggio di Gy sul letto tumorale (boost) la RT dovrebbe iniziare il prima possibile e comunque non dopo 12 settimane dallintervento la RT dovrebbe iniziare il prima possibile e comunque non dopo 12 settimane dallintervento La sequenza ottimale fra chemio ed RT non è stabilita; la maggior parte dei centri preferisce iniziare con la chemioterapia, anche se spesso i due trattamenti possono essere somministrati contemporaneamente La sequenza ottimale fra chemio ed RT non è stabilita; la maggior parte dei centri preferisce iniziare con la chemioterapia, anche se spesso i due trattamenti possono essere somministrati contemporaneamente

67 Recidive locali in base allimpiego del sovradosaggio sul letto tumorale (boost) Autore N°Diametro/T Recidivep boost + boost - Romestaing cm12/ Bedwinek cm55/ Chu cm Clark 1504T1-T Harris357 5 cm612/ Nobler 161T1-T369/

68 Studi randomizzati di radioterapia dopo mastectomia La RT riduce il rischio di recidiva loco-regionale dopo mastectomia semplice o mastectomia radicale in pazienti a linfonodi positivi Recentemente nelle pazienti a linfonodi positivi una metanalisi e due studi randomizzati hanno dimostrato che la RT conferisce anche un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale

69 Diagnosi mediante: agobiopsia (FNA), core biopsy o biopsia chirurgica (eco o radio-guidate per lesioni occulte) Diagnosi mediante: agobiopsia (FNA), core biopsy o biopsia chirurgica (eco o radio-guidate per lesioni occulte) Escissione dellarea sospetta con un margine di 1 cm di tessuto sano Escissione dellarea sospetta con un margine di 1 cm di tessuto sano RX del pezzo operatorio RX del pezzo operatorio NO esame al istologico o dei recettori ormonali al congelatore NO esame al istologico o dei recettori ormonali al congelatore Esame istologico definitivo che riporti le caratteristiche utili a modulare il trattamento Esame istologico definitivo che riporti le caratteristiche utili a modulare il trattamento Programmazione terapeutica: il carcinoma duttale in situ (CDIS)

70 Le opzioni terapeutiche sono: mastectomia, biopsia escissionale, biopsia escissionale + RT Le opzioni terapeutiche sono: mastectomia, biopsia escissionale, biopsia escissionale + RT Mastectomia: lesioni di dimensioni troppo elevate per consentire un buon risultato estetico con ter. conservativa o persistenza di margini positivi dopo escissione, specialmente in lesioni di alto grado Mastectomia: lesioni di dimensioni troppo elevate per consentire un buon risultato estetico con ter. conservativa o persistenza di margini positivi dopo escissione, specialmente in lesioni di alto grado Biopsia escissionale: deve essere ampia e viene normalmente associata a RT Biopsia escissionale: deve essere ampia e viene normalmente associata a RT La RT può essere omessa per lesioni piccole e di basso grado con margini chirurgici liberi La RT può essere omessa per lesioni piccole e di basso grado con margini chirurgici liberi La dissezione ascellare non è indicata per il CDIS La dissezione ascellare non è indicata per il CDIS Possibile efficacia del tamoxifene nel ridurre i tassi di recidive locali in pz. trattate conservativamente + RT (NSABP B-24) Possibile efficacia del tamoxifene nel ridurre i tassi di recidive locali in pz. trattate conservativamente + RT (NSABP B-24) Programmazione terapeutica: il carcinoma duttale in situ (CDIS)

71 Interventi eseguibili in day surgery Linee guida della Società Italiana di Anestesia, Analgesia, Rianimazione e Terapia Intesiva (SIAARTI) Elettivi Elettivi Di breve-media durata (<2h) Di breve-media durata (<2h) A bassa incidenza di complicanze (emorragia, insufficienza respiratoria) A bassa incidenza di complicanze (emorragia, insufficienza respiratoria) Con decorsi postoperatori semplici e poco dolorosi, idonei ad una gestione domiciliare Con decorsi postoperatori semplici e poco dolorosi, idonei ad una gestione domiciliare

72 Breast diseases amenable to one day surgery Benign Diseases:Fibroadenoma Phyllodes tumour Ductal papilloma/papillomatosis Intracystic papilloma Periareolar/peripheral abscess Lipomas Premalignant diseases:DCIS LCIS Atypical hyperplasia Malignant diseases:Early breast cancer Local recurrence

73 Anestesia locale nella chirurgia mammaria Farmaci: - Mepivacaina (Carbocaina ® ) all1% Tipi di infiltrazione - subdermica, pungendo tangenzialmente con ago da 25 G e bisello rivolto verso il basso - sottocutanea - muscolare Precauzioni - rispettare dosi massime - aspirare prima di iniettare - iniettare lentamente - non iniettare in tessuto infiammato

74 Anestesia locale nella chirurgia ascellare Farmaci: - Mepivacaina (Carbocaina ® ) all 1% Tipi di infiltrazione - Subdermica e sottocutanea - Muscolare (m. pettorali, dorsale, gran dentato, sottoscapolare) - Tronculare Precauzioni - cautela per evitare di perforare i grossi vasi distrettuali (v.v. ascellari, toraco-dorsali, circonflessi della scapola e mammari esterni)

75 Breast surgery and local anaesthesia: our experience A trend toward a wider acceptance of local anaesthesia as the the gold standard for breast surgery has been recently recorded A trend toward a wider acceptance of local anaesthesia as the the gold standard for breast surgery has been recently recorded Since 1997 we have increasingly adopted local anaesthesia in order to improve patient care and reduce hospital costs Since 1997 we have increasingly adopted local anaesthesia in order to improve patient care and reduce hospital costs Type of surgeryNo patients% under local anaesthesia Ductectomy4560 Lumpectomy43055 Local recurrence3760 Nodal biopsy2845 Simple mastectomy3515 Radical mastectomy650 Axillary dissection2981

76 Triplo test positivo (es.clinico, Mx, FNA) Tumorectomia + LFN sentinella in anestesia locale ambulatoriali Linfoscintigrafia Es. istologico definitivo Nessun ulteriore intervento chirurgico se margini bioptici e LNF sentinella negativi Ricovero per dissezione ascellare in anestesia generale se LFN sentinella positivo o altri fattori di rischio Algoritmo terapeutico comprendente la tecnica del LFN sentinella e lanestesia locale per ridurre i tempi di ospedalizzazione

77 Percorso dell'Unità di Senologia Visita clinica programma diagnostico rivalutazione con referti terapia post-chirurgica (chemio, RT...) controlli periodici terapia medica programma terapeutico chirurgia GynOncoTo 99

78 The feasibility of one-day diagnosis in breast care BREAST UNIT Clinical examination by Gynaecologist/Surgeon USMXFNA RadiologistPathologist One day diagnosis It requires: Adequate facilitiesAdequate facilities Dedicated skilled specialistsDedicated skilled specialists OrganisationOrganisation It allows: Real time diagnosesReal time diagnoses Best patient complianceBest patient compliance Low patient anxietyLow patient anxiety Low losses at follow upLow losses at follow up Shortening of the time to treatmentShortening of the time to treatment Best performance of different specialists working as a teamBest performance of different specialists working as a team

79 Biopsie diagnostiche eseguibili ambulatorialmente o in day surgery FNA ABBIMammotome Core biopsy

80 Unità di Senologia Diagnosi di > 50 carcinomi/anno Diagnosi di > 50 carcinomi/anno Requisiti minimi Lattività è di tipo multidisciplinare e deve essere rapida: Lattività è di tipo multidisciplinare e deve essere rapida: lesioni benigne definite in 1 visita, lesioni benigne definite in 1 visita, lesioni maligne in 2 visite lesioni maligne in 2 visite Diagnosi di carcinomi/anno Diagnosi di carcinomi/anno Requisiti adeguati

81 Pz. di 34 aa con nodo palpabile. A (MX): negativa; B (Eco): negativa; Istologia: CDI Limiti delle tecniche diagnostiche dimmagine

82 Proprietà e limiti dellecografia mammaria Pz. con secrezione ematica dal capezzolo. A (MX): negativa; B (Eco): dotto dilatato con lesione intraduttale

83 Giovane pz. con nodo palpabile. A (MX): negativa; B (Eco): area ipoecogna; Istologia: CDI Ø 1 cm Proprietà e limiti dellecografia mammaria

84 Pz. di 40 aa con nodo palpabile. A (MX): negativa; B (Eco): cisti complessa; Istologia: sarcoma indifferenziato Proprietà e limiti dellecografia mammaria

85 Pz. di 38 aa. A (MX): negativa; B (Eco): cisti; Istologia: CDI Proprietà e limiti dellecografia mammaria

86 Biopsia mammaria ecoguidata Vantaggi rispetto alla localizzazione mammografica/in stereotassi: Vantaggi rispetto alla localizzazione mammografica/in stereotassi: - basso costo - non espone a radiazioni - più rapida - più confortevole per la paziente - più agevole per lesioni superficiali - eseguibile in posizione chirurgica Limiti: Limiti: - visibilità ecografica della lesione

87 Ca mammario in gravidanza: incidenza Si considerano convenzionalmente tumori mammari della gravidanza tutti i carcinomi diagnosticati nel corso della gestazione e quelli diagnosticati entro un anno dal termine della stessa Si considerano convenzionalmente tumori mammari della gravidanza tutti i carcinomi diagnosticati nel corso della gestazione e quelli diagnosticati entro un anno dal termine della stessa con unincidenza variabile da 1/3000 a 1/10000 gravidanze, è il tumore più frequentemente riscontrato in gravidanza dopo il carcinoma del collo dellutero con unincidenza variabile da 1/3000 a 1/10000 gravidanze, è il tumore più frequentemente riscontrato in gravidanza dopo il carcinoma del collo dellutero Considerati insieme, questi due tumori rappresentano il 25% delle neoplasie diagnosticate durante la gravidanza Considerati insieme, questi due tumori rappresentano il 25% delle neoplasie diagnosticate durante la gravidanza

88 Con limpiego della schermatura addominale, la dose assorbita dal feto per una MX è virtualmente nulla Con limpiego della schermatura addominale, la dose assorbita dal feto per una MX è virtualmente nulla Tuttavia la MX fornisce uninformazione ridotta e talora persino fuorviante a causa delliperemia e dallaccumulo di liquidi nei tessuti mammari gravidici Tuttavia la MX fornisce uninformazione ridotta e talora persino fuorviante a causa delliperemia e dallaccumulo di liquidi nei tessuti mammari gravidici Ca mammario in gravidanza: la mammografia Dato che la sensibilità non supera il 65%, un referto MX negativo in presenza di un reperto clinico sospetto non deve ritardare lapprofondimento diagnostico della lesione

89 Ca mammario in gravidanza: lecografia Lecografia mammaria viene sempre più spesso impiegata per confermare la presenza di reperti palpatori sospetti Lecografia mammaria viene sempre più spesso impiegata per confermare la presenza di reperti palpatori sospetti E una metodica fondamentale per distinguere i nodi solidi ( fibroadenomi, lipomi, papillomi, tumori) da quelli cistici ( galattoceli, infarti mammari, ascessi, cisti) E una metodica fondamentale per distinguere i nodi solidi ( fibroadenomi, lipomi, papillomi, tumori) da quelli cistici ( galattoceli, infarti mammari, ascessi, cisti) Lieberman, 1994

90 Ca mammario in gravidanza: la biopsia chirurgica La biopsia mammaria a cielo aperto è spesso un tempo diagnostico irrinunciabile - ematomi postchirurgici cura meticolosa dellemostasi - infezioni profilassi antibiotica, sospensione dellallattamento con antiprolattinemici e fasciature compressive In gravidanza e durante lallattamento sono particolarmente frequenti:

91 Ca mammario in gravidanza: la diagnosi cito-istologica preoperatoria La specificità dellesame citologico mediante ago sottile (FNA) è limitata dalle atipie citomorfologiche dei tessuti benigni e dei fibroadenomi tipiche della gravidanza La specificità dellesame citologico mediante ago sottile (FNA) è limitata dalle atipie citomorfologiche dei tessuti benigni e dei fibroadenomi tipiche della gravidanza Migliori risultati sono ottenibili con lesame istologico di frustoli di tessuto (core biopsy) Migliori risultati sono ottenibili con lesame istologico di frustoli di tessuto (core biopsy) Particolarmente promettenti appaiono nuove metodiche di micro-biopsia (Mammotome ). Particolarmente promettenti appaiono nuove metodiche di micro-biopsia (Mammotome ).

92 Ca mammario in gravidanza: la stadiazione prechirurgica Le procedure di stadiazione devono essere modificate per limitare al massimo i rischi per il feto Le procedure di stadiazione devono essere modificate per limitare al massimo i rischi per il feto Lepoca gestazionale sembra essere un fattore più critico rispetto alla dose totale di radiazioni assorbita Lepoca gestazionale sembra essere un fattore più critico rispetto alla dose totale di radiazioni assorbita I maggiori danni si verificano nel primo trimestre e sono rappresentati prevalentemente dalla microcefalia I maggiori danni si verificano nel primo trimestre e sono rappresentati prevalentemente dalla microcefalia Dosi > 100 cGy producono anomalie fetali nel 100% dei casi, mentre per dosi 100 cGy producono anomalie fetali nel 100% dei casi, mentre per dosi < 10 cGy la probabilità di danno fetale è molto bassa Barnavon, 1990

93 Ca mammario in gravidanza: la stadiazione prechirurgica Scintigrafia ossea (0.1 cGy) : Scintigrafia ossea (0.1 cGy) : RX torace (0.008 cGy) : RX torace (0.008 cGy) : Ecografia epatica: Ecografia epatica: Risonanza magnetica: Risonanza magnetica: non indicata sicurasicura probabilmente sicura

94 Studi caso-controllo sulla prognosi di pazienti affette da carcinoma mammario in gravidanza Pz. gravidePz. non gravidep Nugent n.s. Tretli <0.05 Petrek n.s Lamattina <0.05 AutoreAnnoN° pzSopravvivenza a 5 anni (%) Le pazienti gravide hanno in una sopravvivenza simile alle pazienti non gravide confrontabili per età e stadio tumorale

95 Ca mammario in gravidanza: prognosi Non sembrano esistere importanti differenze biologiche tra il carcinoma mammario insorto in gravidanza ed al di fuori di essa La minor sopravvivenza tra le pz. gravide riscontrata negli studi meno recenti sarebbe da attribuirsi ad uno stadio mediamente più avanzato alla diagnosi Il ritardo diagnostico di un ca mammario in gravidanza sembra incrementare la probabilità di disseminazione linfonodale dell1.8% in un mese, del 5.2% in 3 mesi e del 10.2% in 6 mesi Nettleton, 1996

96 Ca mammario in gravidanza: laborto terapeutico Fino agli anni 60 veniva ampiamente praticato Fino agli anni 60 veniva ampiamente praticato Successivamente comparvero studi in cui la prognosi era simile o addirittura peggiore rispetto a quella delle pazienti che avevano portato a termine la gravidanza (Nugent, 1985, Clark, 1989) Successivamente comparvero studi in cui la prognosi era simile o addirittura peggiore rispetto a quella delle pazienti che avevano portato a termine la gravidanza (Nugent, 1985, Clark, 1989) Attualmente viene ancora consigliato solo in casi selezionati e le variabili che influenzano tale decisione sono: Attualmente viene ancora consigliato solo in casi selezionati e le variabili che influenzano tale decisione sono: - epoca di gravidanza- stato dei recettori ormonali - stadio di malattia- desiderio di conservare il seno - VOLONTA DELLA PAZIENTE

97 Ca mammario in gravidanza: chirurgia e radioterapia La terapia chirurgica classica per il carcinoma della mammella in gravidanza è rappresentata dalla mastectomia radicale modificata La terapia chirurgica classica per il carcinoma della mammella in gravidanza è rappresentata dalla mastectomia radicale modificata Limpiego della chirurgia mammaria conservativa è limitato da: Limpiego della chirurgia mammaria conservativa è limitato da: - rischio di danni fetali della radioterapia - rischio di recidiva locale se la radioterapia viene posticipata dopo lespletamento del parto

98 Ca mammario in gravidanza: rischi della radioterapia per il feto Per una radioterapia convenzionale sulla mammella (5000 cGy), la quantità di radiazioni assorbita dal feto aumenta nel corso della gravidanza da 10 cGy a 200 cGy Per una radioterapia convenzionale sulla mammella (5000 cGy), la quantità di radiazioni assorbita dal feto aumenta nel corso della gravidanza da 10 cGy a 200 cGy Gli effetti teratogenetici dipendono dalletà gestazionale: Gli effetti teratogenetici dipendono dalletà gestazionale: - fase embrionale effetto del tipo tutto o nulla - 1° trimestre malformazioni - 2° trimestre microcefalia - sempre il rischio di neoplasie dellinfanzia

99 Ca mammario in gravidanza: rischi della radioterapia dilazionata La mammella in gravidanza subisce modificazioni anatomiche potenzialmente in grado di influenzare le probabilità di disseminazione tumorale La mammella in gravidanza subisce modificazioni anatomiche potenzialmente in grado di influenzare le probabilità di disseminazione tumorale Tuttavia, non esistono studi circa leffetto di un rinvio della radioterapia a dopo lespletamento del parto sulla prognosi delle pazienti gravide Tuttavia, non esistono studi circa leffetto di un rinvio della radioterapia a dopo lespletamento del parto sulla prognosi delle pazienti gravide Le informazioni devono essere quindi desunte da studi condotti per valutare la sequenza ottimale fra radioterapia e chemioterapia postoperatoria in pz. non gravide Le informazioni devono essere quindi desunte da studi condotti per valutare la sequenza ottimale fra radioterapia e chemioterapia postoperatoria in pz. non gravide

100 Effetto dellintervallo di tempo intercorrente fra chirurgia e radioterapia sulle recidive locali da ca mammario AutoreIntervalloN° Recidive N° Recidive p (settimane) se RT prima (%)se RT dopo (%) Slotman, /329 (2.4%)14/231 (6.1%)0.05 Meek, /247 (0.4)1/63 (1.6)n.s. Hartsell, /42 (2.4)6/42 (14.3)0.05 Leonard, /108 (3.7)8/157 (5.0)n.s Buchholz, /48 (2.0%)14/57 (24.0%)0.004 n.s. non significativo; RT: radioterapia La chirurgia conservativa aumenta il rischio di recidive locali qualora linizio della radioterapia venga posticipato di un periodo superiore a 2-3 mesi

101 Ca mammario in gravidanza: la chemioterapia La potenziale teratogenicità dei farmaci antiblastici su cellule rapidamente proliferanti come quelle dei tessuti fetali è implicita nel loro meccanismo dazione La potenziale teratogenicità dei farmaci antiblastici su cellule rapidamente proliferanti come quelle dei tessuti fetali è implicita nel loro meccanismo dazione Sebbene il rischio di malformazioni fetali appaia confinato al 1° trimestre di gestazione, esistono altri potenziali effetti negativi come laborto, il ritardo di crescita intrauterino, il parto pretermine ed il basso peso alla nascita Sebbene il rischio di malformazioni fetali appaia confinato al 1° trimestre di gestazione, esistono altri potenziali effetti negativi come laborto, il ritardo di crescita intrauterino, il parto pretermine ed il basso peso alla nascita La frequenza di altri problemi ad esordio tardivo come la sterilità, il ritardo dello sviluppo psicomotorio, il rischio carcinogenetico e quello teratogenetico nella seconda generazione, è in gran parte sconosciuta La frequenza di altri problemi ad esordio tardivo come la sterilità, il ritardo dello sviluppo psicomotorio, il rischio carcinogenetico e quello teratogenetico nella seconda generazione, è in gran parte sconosciuta

102 Carcinoma mammario sporadico vs ereditario: implicazioni cliniche Prognosi Prognosi Terapia chirurgica Terapia chirurgica Terapia radiante Terapia radiante Terapia medica Terapia medica Prevenzione Prevenzione Peggiore? (G3, ER -, p53 +) rischio recidive locali? rischio tumori radioindotti? rischio tumori radioindotti? Chemio-ormonosensibilità? Sorveglianza? Chemioprevenzione? Chirurgia profilattica?

103 70-90% 57% 37% Penetranza delle mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA Anno di pubblicazione degli studi Penetranza alletà di 70 aa Easton et al: famiglie altamente selezionate per ca mammella e ovaio per ca mammella e ovaio Struewing et al: BRCA1 e BRCA2 founder mutations tra Ebrei Ashkenazi (185delAG, 5382insC, 6147delT): Thorlacius et al: BRCA2 funder mutation in Islanda (999del5)

104 Alta Bassa Prevalenza delle mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA Anno di pubblicazione degli studi Prevalenza Narod et al: 50% delle famiglie ad alto rischio Szabo et al: 39% delle famiglie ad alto rischio Shattuck Eidens et al: 12.8% famiglie ad alto rischio Couch et al.: 16% famiglie ad alto rischio

105 La conoscenza dello stato dei geni BRCA è in grado di modificare latteggiamento terapeutico? alto rischio di nuovi ca primitivi in entrambe le mammelle alto rischio di nuovi ca primitivi in entrambe le mammelle potenziale aumentata suscettibilità al rischio oncogeno delle RX potenziale aumentata suscettibilità al rischio oncogeno delle RX La sicurezza della chirurgia mammaria conservativa nei tumori BRCA+ è stata discussa in base a: potenziale maggior rischio di recidiva locale potenziale maggior rischio di recidiva locale

106 Rischio di recidiva locale simile o inferiore in pazienti con familiarità di I° grado vs pazienti prive di familiarità (OR 0.71; 95% IC ) Rischio di recidiva locale simile o inferiore in pazienti con familiarità di I° grado vs pazienti prive di familiarità (OR 0.71; 95% IC ) Sopravvivenza libera da recidiva locale simile in ca BRCA+ vs ca sporadici: 99% vs 96% (95% IC: vs 94-99%) Sopravvivenza libera da recidiva locale simile in ca BRCA+ vs ca sporadici: 99% vs 96% (95% IC: vs 94-99%) Ca mammella ereditario: recidive locali dopo chirurgia conservativa Brekelmans CTM, EJC 1999 Pierce L, ASCO 1999 AutoreAnnoFUN° pz.Fam. pos.Fam. neg.P Solin19968 aa17113%19%0.16 Israeli %23%ns Smitt19975 aa1536%8%ns

107 Sorveglianza della mammella nelle donne BRCA+ Autoesame del seno a cominciare dalla vita adulta, esame clinico ogni mesi, mammografia annuale a partire dai anni Autoesame del seno a cominciare dalla vita adulta, esame clinico ogni mesi, mammografia annuale a partire dai anni Laspetto MX del ca mammario e la densità mammaria in portatrici BRCA sono simili a quelli della popolazione generale (Helvie MA, AJR 1997) e lefficacia dello screening mammografico non è provata nelle donne giovani Laspetto MX del ca mammario e la densità mammaria in portatrici BRCA sono simili a quelli della popolazione generale (Helvie MA, AJR 1997) e lefficacia dello screening mammografico non è provata nelle donne giovani Lesposizione a radiazioni in giovane età è associata con il maggior rischio di carcinoma mammario radio-indotto Lesposizione a radiazioni in giovane età è associata con il maggior rischio di carcinoma mammario radio-indotto Esiste un maggior rischio di tumori radio-indotti in individui con particolare predisposione su base genetica (ad es. portatori di mutazioni del gene AT) Esiste un maggior rischio di tumori radio-indotti in individui con particolare predisposione su base genetica (ad es. portatori di mutazioni del gene AT) Cancer Genetics Studies Consortium (CGSC) Raccomandazioni attuali Limiti e rischi French Ad Hoc Commette

108 Comparison between US and French guidelines on women prone to breast cancer and ovarian cancer (The Lancet, 1999) InterventionUSAFrance Breast self-examinationRecommendedNot recommended (training on request) Breast examination by a physician Recommended, Recommended by age 20, 2 by age 25-35, 1 to 2 times/yr to 3 times/yr Mammography Suggested by age Recommended by age 30 Clinical examination for ovarian ca Not considered Recommended Ovarian ca screening by US Recommended Recommended Ovarian ca screening with CA125 Recommended Research only Prostate ca screening in male relative No position No position Colorectal cancer screening Same as in general population No position Prophylactic mastectomy Informed consent sufficient Informed consent insufficient Prophylactic oophorectomy Informed consent sufficient Informed consent insufficient Hormone replacement therapy No position No contraindication Hormonal contraception No position No contraindication Chemoprevention (tamoxifen) No position Research only Diet Counselling No position Tobacco Counselling No position

109 Mastectomia profilattica: due studi di analisi decisionale Una donna di 30 anni con una mutazione di BRCA guadagna da 2.9 a 5.3 anni di vita a seconda del suo rischio cumulativo di cancro Una donna di 30 anni con una mutazione di BRCA guadagna da 2.9 a 5.3 anni di vita a seconda del suo rischio cumulativo di cancro Una donna di 30 anni con una mutazione di BRCA guadagna da 2.8 a 3.4 anni di vita a seconda del suo rischio cumulativo di cancro Una donna di 30 anni con una mutazione di BRCA guadagna da 2.8 a 3.4 anni di vita a seconda del suo rischio cumulativo di cancro Schrag D, N Engl J Med 1997 Grann VR, J Clin Oncol 1998 I risultati sono assai simili a dispetto delle diverse stime di rischio di sviluppare un tumore corrette per età utilizzate nei due studi

110 Efficacia della mastectomia profilattica bilaterale in donne con familiarità positiva per ca mammario Studio retrospettivo su 639 donne con familiarità positiva per ca mammario operate tra il 1960 and 1993, con una mediana di follow up di 14 anni Hartmann LC, N Engl J Med 1999 Gruppo a rischio moderato riduzione del rischio di ca mammario del 89.5% Gruppo ad alto rischio riduzione del rischio di ca mammario del 92% Tutti i casi di ca mammario si sono sviluppati in donne sottoposte a mastectomia sottocutanea (7 / 575 vs. 0 / 64, p = 0.38)

111 Tumore al seno: presente e futuro Chirurgo senologo (ginecologo, chirurgo generale) Radiologo Fisiatra Radioterapista Oncologo Medico Chirurgo Plastico Psicologo Medico Nucleare Genetista Biologo Molecolare Interdisciplinarietà Oggi Domani Specialità dorgano Gyn Onc TO


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