Carcinoma della Mammella

Carcinoma della Mammella
Fondazione Confalonieri Ragonese Presidente: Prof. G. Mandruzzato Scuola Post-Universitaria di Ginecologia Oncologica Direttore Scientifico: Prof G. De Palo Piero Sismondi Cattedra di Ginecologia Oncologica Università di Torino Osp. Mauriziano Umberto I° di Torino e IRCC di Candiolo (TO) Carcinoma della Mammella Carcinoma della mammella

Incidenza di carcinoma mammario negli Stati Uniti: il Ca mammario è la neoplasia più frequente ed ha un tasso di mortalità che solo negli ultimi 15 anni risulta essere in diminuzione.

Incidenza del carcinoma mammario nei diversi Paesi
Nazione Incidenza/100000 USA, Los Angeles-San Francisco (bianchi) 77,3 - 87,0 USA, Los Angeles-San Francisco (negri) 59,1 - 66,4 USA, San Francisco (giapponesi) 48,9 USA, San Francisco (cinesi) 43,7 CANADA, Ontario-British Columbia 64,7 - 66,7 SVIZZERA 66,9 DANIMARCA 63,1 INGHILTERRA 61,3 NUOVA ZELANDA (Non Maori-Maori) 57,7 - 59,5 ITALIA 58,4 AUSTRALIA, New South Wales-Queensland 53,1 - 55,7 FINLANDIA 44,7 SPAGNA 38,7 GIAPPONE, Miyagi-Osaka 18,6 - 19,7 CINA 19,1 Il cancro mammario è la più frequente neoplasia femminile con più di nuovi casi diagnosticati ogni anno nel mondo. L'incidenza del cancro mammario è in aumento in quasi tutti i Paesi. Sulla base di questi dati la probabilità che una donna si ammali di carcinoma mammario nell'arco della vita, espressa come incidenza cumulativa da 0 a 74 anni, è circa del 6%.Tra il 1991 ed il 1995 la mortalità per carcinoma della mammella negli Stati Uniti è diminuita del 6.5%. Il decremento è stato del 9.3 % fra le donne al di sotto dei 65 anni e del 2.8% fra le donne al di sopra dei 65 anni. Anche negli altri Paesi industrializzati si sta verificando questo declino della mortalità che è verosimilmente determinato dall'aumento di tumori diagnosticati in fase precoce e dalla diffusione delle ormono e chemioterapie.

Fattori di rischio per il carcinoma della mammella
Fattori di rischio Rilevanza a) Indicatori demografici e sociologici Età +++ Sesso femminile +++ Popolazioni occidentali ++ Classi sociali agiate + b) Fattori fisiologici e riproduttivi Familiarità ++ Menarca precoce + Menopausa tardiva + Nulliparità + Primigravidanza tardiva + Mancato allattamento +? Aborto indotto +? Obesità in menopausa +? Ambiente intrauterino +? c) Fattori ambientali Radiazioni ionizzanti + Sedentarietà + Contraccettivi orali +? Terapie ormonali in menopausa +? Dieta ricca di grassi +? Dieta povera di fibre e vegetali +? Alcool +? Fumo +? Esistono notevoli differenze di incidenza della malattia nei diversi Paesi che non possono essere imputate esclusivamente a fattori genetici.

Quali donne sono a rischio per il ca mammario?
Dal momento che: 1. Il rischio di sviluppare un ca mammario nel corso della vita è del 12.5% (1 su 8 donne) 2. I fattori di rischio riconosciuti: hanno scarso interesse pratico per la singola paziente sono presenti solo nel 20% dei casi The major risk factor for breast cancer is aging. Women with a history of one breast cancer are at increased risk for a second primary breast cancer. Additional risk factors include a family history of breast cancer in a mother and/or sister, proliferative benign breast disease, particularly atypical hyperplasia, radiologically dense breasts or calcifications, early age at menarche, and late age at first birth. A model for estimating individual risk over time based on using the risk factors of age, age at menarche and first birth, family history and breast biopsies is being used in clinical research or as part of health risk counseling and management. Studies conducted with this risk model suggest that it is most applicable to women aged 40 years or older who receive regular mammography. Non esistono donne NON a rischio

Strategie per la prevenzione del carcinoma mammario
E’ necessario sviluppare misure di prevenzione poiché sebbene la prognosi del ca mammario sia migliorata negli ultimi anni alla diagnosi il 5-15%delle pz. sono M1 ed il 40% sono N1 il 25-30% delle pz. in stadio N0 M0 sviluppano una recidiva La misure di screening risultano di notevole efficacia, ma vanno incrementate poiché il 10% circa delle pazienti presenta una metastasi a distanza e nel 40% si ha un coinvolgimento linfonodale alla diagnosi.

Prevenzione del carcinoma mammario
Non esistono misure di prevenzione sicuramente efficaci E’ possibile limitare l’esposizione a fattori di rischio Le donne a maggior rischio possono essere candidate a misure preventive di tipo medico e chirurgico Misure medico-chirurgiche preventive come ad esempio la mastectomia profilattica o la chemioprevenzione con tamoxifene sono sono metodiche valutabili nell’ottica di migliorare la sopravvivenza in pazienti ad alto rischio. La riduzione dell’esposizione a fattori di rischio risulta spesso di difficile applicazione, specie in donne in premenopausa.

Fattori di rischio: variabili riproduttive
Menarca e menopausa Il numero di cicli ovulatori nel corso della vita è una semplice misura del rischio di ca mammario attribuibile ai fattori riproduttivi Il menarca precoce e la menopausa tardiva incrementano il rischio del 30-50% L’ovariectomia prima dei 40 aa riduce il rischio del 60-70% Tra i maggiori fattori di rischio possiamo annoverare gli anni di esposizione agli estrogeni durante la vita.

Fattori di rischio: variabili riproduttive
Gravidanza La gravidanza prima dei 20 anni diminuisce sensibilmente il rischio di ca mammario La nulliparità e la gravidanza dopo i 30 anni sono associate con un raddoppiamento del rischio Gli eventi abortivi non conferiscono una riduzione del rischio La “maturazione” del tessuto mammario indotta dalla gravidanza risulta essere un fattore protettivo tanto maggiore quanto prima questo si verifica.

Prevenzione del carcinoma mammario: cambiamenti dello stile di vita
Dieta: metanalisi studi caso-controllo:  R di ca mammario con  grassi studi di coorte: non correlazione del R con consumo di grassi non dimostrata efficacia del cambiamento dieta nel  il rischio Obesità: associata, in modo variabile, con  R di ca mammario non dimostrato che  il peso possa  il rischio Fumo: possibile, ma non dimostrato,  R di ca mammario Alcool: generalmente associato con  R ca mammario, ma correlazione inversa nel Framingham cardiovascular study L’aumentata produzione di estrogeni da parte dell’aromatasi contenuta nel tessuto adiposo sembra essere associata con il maggior rischio di sviluppare una neoplasia mammaria da parte delle pazienti obese. Questa correlazione non è applicabile con l’ assunzione di grassi nella dieta.

Prevenzione del carcinoma mammario: cambiamenti dello stile di vita
Esercizio fisico:  esercizio riduce il R di ca mammario nella maggior parte degli studi, ma correlazione inversa nel Framingham cardiovascular study Terapie ormonali: i contraccettivi orali aumentano il RR fino a 10 anni dalla sospensione una HRT di durata superiore ai 5 aa aumenta il RR fino a 5 anni dalla sospensione Radiazioni: alte dosi in giovane età (ad es. per linfoma di Hodgkin) aumentano significativamente il R basse dosi ripetute come quelle della Mx non aumentano significativamente il R Tra le donne che a 50 anni si dedicano con costanza a un esercizio fisico di marcata intensità è riscontrabile una riduzione statiscicamente significativa del rischio di carcinoma mammario invasivo dell’11% (P=0,04) (McTiernan, JAMA 2003).

Modelli per la valutazione del rischio di carcinoma mammario
Il modello di Gail utilizza una serie di variabili per stimare il rischio individuale (età, razza, età al menarca, età al 1° nato vivo, n° di biopsie, iperplasie atipiche, n° di parenti di 1° grado con ca mammella) Questo modello è stato validato nel recente studio di chemioprevezione NSABP P-1, ma non è applicabile in diversi gruppi di donne (< 20 aa, non screening Mx, minoranze etniche, pregressi ca, BRCA+) Uno dei modelli realizzati per stimare il rischio di sviluppare in futuro una neoplasia mammaria è rappresentato dal modella di Gail.

Modifiche dello stile di vita per tutte le donne Opzioni per le donne ad alto rischio controllare il peso non fumare assumere poco alcol esercizio fisico evitare radiazioni ionizzanti non necessarie Chemioprevenzione tamoxifene raloxifene retinoidi Chirurgia profilattica mastectomia ovariectomia Fumo, alcol, dieta non regolata e scarso esercizio fisico sono fattori che influenzano l’evoluzione della patologia nella normale popolazione femminile. La riduzione di tessuto mammario o della stimolazine strogenica sono stategie usate nelle pazienti ad alto rischio.

Esistono dati a supporto dell’efficacia nella prevenzione del ca mammario solo per: la mastectomia profilattica (massima protezione, ma importanti effetti fisiologici e psicologici negativi) la chemioprevenzione con tamoxifene (protezione minore, rischio endometriale, ma miglioramento di profilo lipidico e densità ossea) Strategie preventive di provata efficacia: la mastectomia profilattica e la terapia antiormonale con Tamoxifene.

Terapia Chirurgica: Storia
Gli antichi Egizi (2500 B.C.), per controllare localmente i tumori mammari impiegavano la cauterizzazione Galeno ( A.D.) attribuiva l’origine del tumore mammario ad una sorta di “melanconia morbosa” e consigliava diete specifiche Per tutto il Medio Evo ( A.D.), esorcismi e applicazioni topiche di varie sostanze erano i presidi più utilizzati Durante il Rinascimento, Andreas Vesalius ( ), nel trattato "De Humani corporis fabrica” propose la mastectomia e la legatura dei vasi sanguigni Storia della chirurgia mammaria. Inizialmente le terapie chirurgiche erano per lo più legate al controllo locale e della patologia. L’evoluzione, eccetto la parentesi medioevale, poggia le proprie basi sulla terapia localmente radicale volta all’eradicazione del tessuto neoplastico. La prima documentazione di casi di carcinoma mammario risale ai tempi degli Egizi (2500 B.C.) che erano soliti cauterizzare i tessuti malati. La dottrina di Galeno ( A.D.), che dominò in seguito fino a tutto il Medio Evo, attribuiva questo tumore ad una sorta di “melanconia morbosa” e prevedeva come cura l’assunzione di particolari diete. Tuttavia esorcismi e applicazioni topiche di varie sostanze erano i presidi più utilizzati dal popolo. Durante il Rinascimento, un anatomista fiammingo di nome Andreas Vesalius, contestando le teorie di Aristotele e Galeno nel trattato "De Humani corporis fabrica” propose la mastectomia e la legatura dei vasi sanguigni come terapia per il carcinoma mammario

Terapia Chirurgica: Storia
LeDran ( ) fu il primo a riconoscere che il tumore mammario poteva diffondersi ai linfonodi ascellari e che questo fatto si associava con una prognosi peggiore. Alla fine dell’800 la maggior parte delle mastectomie radicali venivano eseguite per tumori localmente avanzati. Presso John Hopkins Hospital la sopravvivenza a 10 anni era solo del 12%, con un tasso di recidive locali del 30 % Fu LeDran ( ) a riconoscere che il tumore mammario poteva diffondersi ai linfonodi ascellari e che questo fatto si associava con una prognosi peggiore. Le statistiche di quegli anni riportano alti tassi di recidive locali, a dispetto dello sforzo di asportazione della mammella e dei linfonodi regionali.

Terapia Chirurgica: da Halsted ai nostri giorni
La storia del carcinoma mammario è costellata di numerose “rivoluzioni concettuali” Dai tempi in cui il carcinoma della mammella era considerato una malattia inesorabilmente fatale, sono stati compiuti progressi importanti. A partire dal 1920, nel giro di 30 anni i tassi di sopravvivenza sono aumentati dal 10% al 50% e da allora questa percentuale è andata progressivamente crescendo La storia del carcinoma mammario è costellata di numerose “rivoluzioni concettuali” che hanno influenzato profondamente i trattamenti proposti nel corso degli anni per questa malattia. A partire dalla fine del diciannovesimo secolo, quando il carcinoma della mammella era considerato una malattia inesorabilmente fatale, sono stati compiuti progressi importanti.

Il carcinoma mammario è una malattia a carattere
Halsted, 1890 Il carcinoma mammario è una malattia a carattere loco-regionale per una lunga fase Diagnosi tempestiva Escissione completa La prima svolta decisiva si deve ad Halsted che nel 1890 si fece promotore dell’idea secondo cui il tumore mammario era curabile se asportato precocemente, in quanto malattia a carattere loco-regionale per una lunga fase. Questo messaggio ebbe il grande merito di spronare i medici ad affinare le tecniche di diagnosi precoce e di sensibilizzare le donne circa l’importanza della prevenzione in campo oncologico. Cura definitiva

Razionale degli interventi chirurgici demolitivi
La diffusione tumorale avviene esclusivamente per via linfatica Asportazione di tutte le principali vie di drenaggio linfatico della regione mammaria Inoltre, poiché la teoria di Halsted prevedeva che la diffusione tumorale avvenisse esclusivamente per via linfatica, verso la metà di questo secolo si andarono affermando interventi sempre più demolitivi con lo scopo di asportare tutte le principali vie di drenaggio della regione mammaria Era l’epoca delle mastectomie radicali con asportazione dei muscoli pettorali e di tutte le sedi linfonodali compresa la catena mammaria interna. Mastectomie radicali con asportazione dei muscoli pettorali e di tutte le sedi linfonodali

Verso una chirurgia meno demolitiva
La teoria halstediana veniva da più parti confutata per il riscontro clinico del fallimento delle terapie chirurgiche radicali Introduzione delle mastectomie con conservazione dei muscoli pettorali Madden JL. Modified radical mastectomy. Surg Gynecol Obstet 1965 Dec;121(6): Patey DH. A review of 146 cases of carcinoma of the breast operated on between 1930 and Br J Cancer 1967 Jun;21(2): Si deve a Patey e poi a Madden l’introduzione delle mastectomie radicali modificate che permisero di conseguire un risultato estetico accettabile, pur garantendo la stessa prognosi di interventi più demolitivi Nel frattempo, la teoria halstediana di disseminazione tumorale veniva da più parti confutata sulla base del riscontro clinico del fallimento delle terapie chirurgiche più radicali. Inoltre, poiché cominciava a farsi largo l’idea che il tumore della mammella fosse una malattia sistemica già al momento del suo esordio clinico, il razionale di eseguire terapie locali demolitive fu messo ad un certo punto in discussione.

Gli interventi chirurgici conservativi
Presso il Guy’s Hospital di Londra fu confrontata la prognosi di pazienti sottoposte a mastectomia radicale più radioterapia ampia resezione del tumore senza linfoadenectomia più radioterapia su mammella e linfonodi loco-regionali Vs riscontrando un preoccupante aumento della mortalità fra le pazienti sottoposte a chirurgia conservativa Il primo approccio sperimentale alla chirurgia mammaria conservativa si deve ad un gruppo di chirurghi inglesi del Guy’s Hospital che confrontarono la prognosi conferita dalla mastectomia totale più linfoadenectomia seguita dalla radioterapia, con quella dell’ampia resezione del tumore senza linfoadenectomia seguita dalla radioterapia sulla mammella e sui linfonodi loco-regionali. La maggior mortalità riscontrata nel gruppo di pazienti trattate conservativamente, da imputare alla inadeguatezza delle dosi radioterapiche impiegate (32Gy), raffreddò gli entusiasmi dei sostenitori delle terapie conservative. Atkins H, Hayward JL, Klugman DJ et al. Treatment of early breast cancer: a report after 10 years of clinical trial. Br Med J 1972; 2:

Gli interventi chirurgici conservativi
Veronesi et al dimostrarono che la prognosi di pazienti con tumori di diametro inferiore a 2 cm sottoposte a: QUA + DA + RT a dosi adeguate (60 Gy) mastectomia secondo Halsted Vs era equivalente Pertanto il fallimento dello studio inglese era da imputarsi ad una dose radiante inadeguata Fu il gruppo guidato dal Professor Veronesi ad impedire che questa strada venisse abbandonata. Essi infatti riuscirono a dimostrare che la prognosi di pazienti con tumori di diametro inferiore a 2 cm sottoposte a quadrantectomia più dissezione ascellare e ad una dose radiante adeguata (60 Gy) era equivalente a quella di pazienti sottoposte alla mastectomia secondo Halsted. Veronesi U, Saccozzi R, Del Vecchio M et al. Comparing radical mastectomy with quadrantectomy, axillary dissection and radiotherapy in patients with small cancers of the breast. N Engl J Med 1981; 305: 6-11.

Rischio di recidive locali dopo terapia conservativa della mammella per età alla diagnosi
Età (anni) Recidive locali % < 35 9/ / > 45 6/ Totali 21/ In effetti, le recidive locali della malattia sono riscontrabili, nella nostra casistica, solo nel 4,4 % dei casi, con una frequenza maggiore nelle pazienti che hanno sviluppato la neoplasia in età giovanile. Sismondi et al, 1995 Gyn Onc TO

EVOLUZIONE DELLA CHIRURGIA DEL CARCINOMA MAMMARIO
Mastectomia radicale 1890 1960 Mastectomia radicale Modificata 1980 QUA + DA + RT 1985 WLE + DA + RT Le nuove frontiere della chirurgia mammaria si rivolgono, quando consentito, verso la massima conservazione possibile di parenchima mammario e il minimo traumatismo ascellare. 1995 WLE + LFN sentinella ± DA + RT

EVOLUZIONE DELLA TERAPIA DEL CARCINOMA MAMMARIO
Terapie Mediche Chirurgia PASSATO Mastectomia radicale Nessuna Chirurgia conservativa Terapia adiuvante PRESENTE Di pari passo con l’evoluzione delle tecniche chirurgiche l’oncologia medica ha affinato le proprie armi con farmaci e schemi di chemioterapia che da preventive post-chirurgiche sono divenute in alcuni casi pre-chirurgiche e citoriduttive. FUTURO Terapia neoadiuvante? Nessuna?

Programmazione terapeutica
STADIAZIONE DELLA MALATTIA Accertamenti pre-chirurgici - Anamnesi - Esame obiettivo e stadiazione TNM - RX torace - Ecografia epatica - Scintigrafia ossea - Es. ematochimici e marcatori serici L'accurata valutazione dell'estensione della malattia e dei possibili fattori in grado di influenzare la prognosi è indispensabile per stabilire la strategia terapeutica ottimale nel singolo caso clinico. Circa il 40% delle pazienti con carcinoma mammario esordiscono con un semplice nodulo mammario, di piccole dimensioni e generalmente mobile. Non è però raro osservare casi asintomatici di malattia localmente avanzata con fissazione o ulcerazione della cute, erosione delle coste, linfoadenopatia ascellare massiva o retrazione del capezzolo, della cute o della mammella.

La classificazione clinica TNM
T: Tumore primitivo TX: Tumore primitivo non definibile T0: Tumore primitivo non evidenziabile Tis: Carcinoma in situ T1: Tumore di diametro  2cm T1mic: Microinvasione  0.1 cm T1a: Tumore di diametro > 0.1 e  0.5 cm T1b: Tumore di diametro > 0.5 e  1 cm T1c: Tumore di diametro > 1 e  2 cm T2: Tumore di diametro > 2 e  5 cm Classificazione TNM: Il T

T3: Tumore di diametro > 5 cm T4: Tumore di qualsiasi diametro con estensione diretta alla parete toracica o alla cute T4a: Estensione alla parete toracica T4b: Edema o ulcerazione o noduli satelliti sulla cute della medesima mammella T4c: T4a + T4b T4d: Carcinoma infiammatorio Classificazione TNM: il T

N: Linfonodi regionali NX: Linfonodi regionali non valutabili N0: Linfonodi regionali liberi da metastasi N1: Metastasi in linfonodi ascellari omolaterali mobili N2: Metastasi in linfonodi regionali omolaterali fissi N3: Metastasi in linfonodi infraclaveari o mammari interni omolaterali Classificazione TNM: l’invasione linfoghiandolare

M: metastasi a distanza MX: Metastasi non accertabili M0: Metastasi a distanza assenti M1: Metastasi a distanza presenti Classificazione TNM: le localizzazioni secondarie

Programmazione terapeutica
STADIAZIONE DELLA MALATTIA Accertamenti post-chirurgici - Classificazione patologica pTNM - Classificazione istopatologica (istotipo, grading, invasione vasi linfatici ed ematici, margini chirurgici, EIC) - Fattori predittivi (ER, PgR, c-erbB-2, p53?) - Fattori prognostici (ploidia, TLI, Ki67, VEGF, EGF, IGF, etc.) Le dimensioni della lesione primitiva, il tipo ed il grado istologico, l'invasione linfatica o vascolare e, soprattutto, le condizioni dei linfonodi regionali sono tutti fattori cruciali per la valutazione prognostica della paziente con carcinoma della mammella. L'individuazione di fattori prognostici che caratterizzano il tumore può essere di aiuto per definire la categoria di rischio dei singoli casi, per confrontare differenti programmi terapeutici, per predire l'efficacia della terapia e per modulare le terapie precauzionali.

Terapia chirurgica: tipi di intervento
Interventi classici Biopsia di lesioni occulte (Mx o ecoguidata) Biopsia escissionale (tumorectomia) Ampia escissione Quadrantectomia Mastectomia totale (semplice) Mastectomia radicale modificata - sec. Madden - sec. Patey Mastectomia radicale (sec. Halsted) Dissezione radicale dell’ascella (linfoadenectomia radicale) La biopsia: il tumore deve essere asportato insieme ad un margine di tessuto macroscopicamente sano di 1 cm, criterio adottato dal Breast Cancer Collaborative Group dell’EORTC per definire l’ampia escissione del tumore (lumpectomy/wide excision).

Terapia chirurgica: tipi di intervento
Altri interventi Biopsia incisionale Mastectomia sottocutanea Biopsia dei linfonodi ascellari Biopsia dei linfonodi infraclavicolari Biopsia dei linfonodi mammari interni Dissezione ascellare di I° livello Biopsia del linfonodo sentinella La biopsia guidata: l’approfondimento diagnostico di lesioni non palpabili prevede l’esecuzione di una agobiopsia su guida mammografica ed ecografica o di una verifica bioptica previo posizionamento di un repere metallico o di una traccia di carbone. L’impiego di un repere nell’asportazione di lesioni non palpabili è indispensabile per evitare il sacrificio di un’eccessiva quantità di tessuto mammario. Oltre alla biopsia mammaria le tecniche chirurgiche sono ampliate dalla mastectomia sottocutanea, dalla biopsia del linfonodo sentinella e dall’asportazione dei linfonodi ascellari o mammari interni, qualora interessati.

Controindicano la chirurgia conservativa:
Linee guida sulla terapia chirurgica del carcinoma mammario (The Steering Commette on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer, 1998) Controindicano la chirurgia conservativa: Fattori che aumentano il rischio di recidiva locale: microcalcificazioni estese (level IV evidence); multicentricità (level IV evidence); margini non indenni (level IV evidence) Controindicazioni assolute alla RT: gravidanza (level I evidence); pregressa irradiazione della mammella (level I evidence) Controindicazioni relative alla RT: lupus eritematoso sistemico (level III evidence); sclerodermia (level III evidence) Disabilità fisiche che che impediscono la somministrazione ottimale della RT (level I evidence) Grosso volume tumorale in relazione al volume della mammella Chiara preferenza della paziente per la mastectomia Controindicazioni alla chirurgia conservativa. Impossibilità di un trattamento esteticamente valido. Segnali di alterazioni diffuse del parenchima. Patologie sistemiche che escludono la radiotrattabilità.

Tumore localizzato nei quadranti centrali (level III evidence)
Linee guida sulla terapia chirurgica del carcinoma mammario (The Steering Commette on Clinical Practice Guidelines for the Care ad Treatment of Breast Cancer, 1998) Non controindicano la chirurgia conservativa Tumore localizzato nei quadranti centrali (level III evidence) Coinvolgimento linfonodi ascellari (level I evidence) Presenza di protesi mammarie (level IV evidence) Non sono controindicazioni alla chirurgia conservativa.

Impatto delle linee guida per il ca mammario sulla pratica clinica: la situazione degli USA
Più del 50% delle pz. vengono sottoposte a mastectomia, nonostante il 75% sia eleggibile per chir. conservativa Le preferenze delle pz. non giustificano la % di mastectomie: >80% delle pz. eleggibili opterebbe per la chirurgia conservativa Per il 22% dei chirurghi la sopravvivenza al I° stadio è superiore dopo mastectomia vs chir. conservativa Il 43% delle ragioni mediche citate come controindicazioni alla chir. conservativa oggi non sono più ritenute tali Il 51% delle ragioni addotte dalle pz. in favore della mastectomia derivano da un’informazione non corretta A dispetto della dimostrata equivalenza in termini di prognosi, del limitato numero di controindicazioni e della preferenza delle donne per gli interventi conservativi nei confronti della mastectomia, in molti Paesi la quota di mastectomie supera invece il 50% del totale.

Morrow M, et al. ASCO Proceedings 1998; 379
Factors responsible for the underutilization of breast conserving therapy Morrow M, et al. ASCO Proceedings 1998; 379 pz. operate per ca mammario nel 1994 solo il 44% delle pz. al I-II° stadio sottoposte a chirurgia conservativa RT eseguita solo dal 78% delle pz. sottoposte a chir. conservativa chir. conservativa adottata preferenzialmente in pz. con tumori a caratteristiche più favorevoli (T1, N0, istotipi ben differenziati), sebbene ciò non sia previsto dalle linee guida L’errata interpretazione delle linee guida è la ragione principale per la bassa % di interventi conservativi negli USA Le terapie conservative continuano ad essere utilizzate prevalentemente per tumori con le caratteristiche più favorevoli, a dispetto del fatto che età, prognosi e istotipo tumorale non debbano essere impiegati per selezionare il tipo di terapia locale.

Terapia Chirurgica: aree di ricerca clinica
A) Indicazioni alla chirurgia mammaria conservativa - diametro tumorale massimo - quadrante centrale - tipo istologico - multifocalità B) Ampiezza della resezione chirurgica - tumorectomia vs quadrantectomia - estesa componente intraduttale C) Ruolo della radioterapia complementare - postmenopausa - dose - tumori piccoli - boost Con l’introduzione delle terapie conservative sono emersi molti nuovi punti interrogativi inerenti alle indicazioni, all’ampiezza della resezione chirurgica, al ruolo della radioterapia complementare ed al trattamento delle recidive locali.

Terapia Chirurgica: aree di ricerca clinica
D) Ruolo linfoadenectomia - pazienti >70 anni di età - tumori <0.5-1 cm di diametro D) Chemioterapia preoperatoria - chirurgia conservativa in tumori T2-T3 E) Linfonodo sentinella - accuratezza diagnostica D) Trattamento delle recidive locali - mastectomia vs riescissione - terapia sistemica La necessità di conciliare le esigenze di radicalità chirurgica con un buon risultato estetico ha dato impulso sia all’impiego della chemioterapia preoperatoria, che sembra consentire la conservazione del seno in pazienti inizialmente candidate alla mastectomia, sia all’affinamento delle tecniche di chirurgia plastica.

Carcinoma della mammella: linee guida per la chirurgia
T chirurgia RT < 1 cm ^Tumorectomia + *DA/°LFS su mammella  1  3 cm 1a opzione: Tumorectomia + DA/LFS 2a opzione: Quadrantectomia + DA/LFS > 3 cm 1a opzione: Chemio preop. x 3 Qua + DA su mammella Chemio postop. 2a opzione: mastect. rad. modif. ^ asportazione di almeno 1 cm di tessuto sano peritumorale * dissezione ascellare ° linfonodo sentinella su mammella Linee guida per l’approccio ad una neoplasia mammaria mammaria. Gyn Onc TO

La linfadenectomia ascellare nel ca mammario
La linfadenectomia è stata a lungo considerata un intervento di stadiazione irrinunciabile questa opinione è oggi messa in dubbio dalla migliore conoscenza dell’evoluzione biologica del ca mammario e dalle nuove indicazioni ai trattamenti complementari alla terapia chirurgica Le nuovo teorie, proposte ad esempio dal Prof. Baum, vedono la neoplasia mammaria come sistemica sin dal fasi precoci. Questo propone il dibattito sull’utilità o meno di interventi stadiativi di forte impatto. Gyn Onc TO

Stato linfonodale in pazienti affette da carcinoma della mammella T1a
Autore anno n° casi pz. a linfonodi + % Chontos Whitten Visser Pandelidis La frequenza di coinvolgimento ascellare è circa del 30% nei tumori di dimensioni inferiori ai 2 cm e del 60% in quelli di dimensioni comprese tra 2-5 cm. Numerosi autori, riportano che in tumori di diametro < 0.5 cm la positività linfonodale è inferiore al 5% Gyn Onc TO

Complicanze della dissezione ascellare
N° pz % Nessuna complicanza 60 21 1 complicanza regredita entro 3 mesi Complicanze regredite entro 1 anno 94 33 Complicanze persistenti Totale La morbilità della dissezione ascellare non è trascurabile, come evidenziato dalle complicanze precoci e persistenti riscontrate in questa serie di 284 pazienti operate presso il nostro Istituto. Gyn Onc TO

La linfadenectomia ascellare
PRO CONTRO Lo stato dei linfonodi ascellari è il più importante fattore prognostico nel ca mammario la linfoadenectomia previene la comparsa di progressioni in sede ascellare La linfoadenectomia potrebbe impedire la disseminazione della malattia in pazienti a linfonodi positivi La conoscenza dello stato linfonodale è indispensabile per valutare l’efficacia di nuove terapie Diagnosi sempre più precoci più tumori N- La sopravvivenza globale non sembra influenzata dall’esecuzione della linfadenectomia L’informazione sullo stato linfonodale talora non modifica la strategia terapeutica postchirurgica La morbilità della dissezione ascellare non è trascurabile La dissezione dei linfonodi ascellari. Pro e contro. Gyn Onc TO

Valutazione clinica del coinvolgimento dei linfonodi ascellari
Autore stato clinico stato istologico parametri diagnostici Pos. Neg. % Fisher Pos: Accuratezza 66 Neg: Sensibilità 60 Specificità 74 Sacre Pos: Accuratezza 61 Neg: Sensibilità 40 Specificità 87 Pamilo Pos: Accuratezza 63 Neg: Sensibilità 33 Noguchi Pos: Accuratezza 78 Neg: Sensibilità 59 Specificità 90 L’esame clinico dell’ascella non è un metodo accurato per la valutazione del coinvolgimento metastatico linfonodale. Il tasso di falsi negativi è vicino al 30% in diverse casistiche ed il numero di esami clinici ascellari falsamente positivi diminuisce con l’aumentare del numero di linfonodi invasi. Gyn Onc TO Modificata da Noguchi, 1996

Valutazione ecografica del coinvolgimento dei linfonodi ascellari
Autore stato clinico stato istologico parametri diagnostici Pos. Neg. % Pamilo Pos: Accuratezza 71 Neg: Sensibilità 72 Specificità 70 Bruneton Pos: Accuratezza 88 Neg: Sensibilità 73 Specificità 97 Mustonen Pos: Accuratezza 89 Neg: Sensibilità 67 Specificità 98 Tate Pos: Accuratezza 71 Neg: Sensibilità 66 Specificità 75 L’accuratezza dell’esame ultrasonografico è di gran lunga superiore. Gyn Onc TO Modificata da Noguchi, 1996

Valutazione del coinvolgimento dei linfonodi ascellari mediante mammografia (MX), tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (RM) Autore stato clinico stato istologico parametri diagnostici Pos. Neg. % Pamilo (MX) Pos: Accuratezza 59 Neg: Sensibilità 39 Specificità 74 March (TC) Pos: Accuratezza 55 Neg: Sensibilità 50 Specificità 75 Fossel (RM) Pos: Accuratezza 100 Neg: Sensibilità 100 Specificità 100 Non esistono caratteristiche radiologiche ed ecografiche che consentano di distinguere con sicurezza i linfonodi metastatici da quelli reattivi. Maggiori speranze vengono riposte nell’impiego della risonanza magnetica (RM) che ha consentito risulati incoraggianti in alcuni studi preliminari Gyn Onc TO Modificata da Noguchi, 1996

Valutazione del coinvolgimento dei linfonodi ascellari mediante “sampling”
Autore stato clinico stato istologico parametri diagnostici Pos. Neg. % Davies Pos: Accuratezza 80 Neg: Sensibilità 58 Specificità 100 Kissin Pos: Accuratezza 88 Neg: Sensibilità 71 Fisher Pos: Accuratezza 94 Neg: Sensibilità 86 Noguchi Pos: Accuratezza 92 Neg: Sensibilità 77 La sensibilità diagnostica che si ottiene asportando 3-4 linfonodi nel primo livello o “nodal sampling” varia dal 71 all’86% nelle diverse casistiche La dissezione parziale dell’ascella consente nella migliore delle ipotesi una valutazione qualitativa e non quantitativa dello stato linfonodale Gyn Onc TO Modificata da Noguchi, 1996

Terapie mediche per limitare formazione di sieroma dopo linfadenectomia
Autore n° tipo di drenaggio totale (ml) durata raccolta (gg) pz. agente A B p A B p Moore 21 Fibrina Medl 80 Fibrina Vaxman 40 Fibrina n.s. Oertli 160 Ac. Tranex Burak 101 Trombina n.s n.s. n.s. non significativo; A: pz. Sottoposte a terapia; B: pz. Non sottoposte a terapia Per quanto riguarda l’applicazione nella cavità ascellare di agenti procoagulanti o antifibrinolitici al fine di ridurre la formazione di sieroma, gli studi presenti in letteratura hanno dato esiti discordanti Gyn Onc TO

Drenaggio del cavo ascellare dopo linfoadenectomia
Autore n° Aspirazione drenaggio p durata p pz tot. (ml) raccolta (gg) Van Heurn 76 spinta vs lieve 672 vs vs 5 .02 Whitfield 50 aspiraz. vs caduta 458 vs vs Cameron 40 si vs no *2 vs Somers 227 si vs no 146 vs vs Giai 20 si vs no 900 vs 960 n.s vs 20.5 n.s n.s. non significativo; * n° pazienti con sieroma, I nostri risultati suggeriscono che l'impiego del drenaggio nel cavo ascellare non è in grado di prevenire la formazione di sieroma, nè di ridurre la produzione totale di liquido linfatico. Inoltre, le pazienti con il drenaggio vanno incontro ad un prolungamento dei tempi di degenza non richiesto dal tipo di intervento subito. Gyn Onc TO

Ruolo della dissezione ascellare come cura della malattia
Studi NSABP B04 e CRC Mastectomia semplice Mastectomia + linfadenectomia o RT ascellare vs Negli studi più importanti, non è stato dimostrato alcun vantaggio di sopravvivenza a favore delle pazienti sottoposte a linfadenectomia radicale UGUALE SOPRAVVIVENZA Gyn Onc TO

Ruolo della dissezione ascellare come controllo locale della malattia
al momento della progressione clinica profilattica In molti casi è inutile ed espone al rischio di complicanze Espone al rischio di di malattia localmente incontrollabile Per quanto riguarda il controllo locale dell’ascella, non è sempre facile stabilire se sia meglio agire profilatticamente o attendere la comparsa dell’adenopatia Gyn Onc TO

Ruolo della dissezione ascellare come stadiazione della malattia
E’ possibile selezionare le pazienti in base al loro rischio di recidiva indipendentemente dallo stato linfonodale? Lo stato linfonodale è il più importante fattore prognostico. Tuttavia, l’informazione fornita da altre variabili come l’età, il grado tumorale, gli indici di proliferazione cellulare ed altri marcatori biologici potrebbero consentire di selezionare le pazienti in base al loro rischio di recidiva indipendentemente dallo stato linfonodale Gyn Onc TO

E’ possibile non eseguire la infoadenectomia in caso di:
diametro <1 cm istotipo favorevole diagnosi con MX di screening ER+ in postmenopausa pazienti anziane ? Quando la dissezione ascellare è eventualmente omissibile? Sono attualmente in corso numerosi studi per valutare la possibilità di omettere la dissezione ascellare nei seguenti casi: Gyn Onc TO

Coinvolgimento linfonodale ascellare in base al grading in tumori <1 cm
Grado Casi N- N+ (97.8%) 3 (2.2%) (93.5%) 8 (6.5%) (95.1%) 2 (4.9%) Il gruppo di Tabar, in una serie di quasi 300 tumori della mammella di diametro inferiore al centimetro, ha riscontrato una percentuale di coinvolgimento linfonodale costantemente bassa (<7%)indipendentemente dalle altre variabili prognostiche. Tabar, 1995 Gyn Onc TO

BREAST CANCER  10 mm Cases Grade Gyn Onc TO
Al contrario, in una serie di pazienti oltre i 50 anni, con tumori di diametro inferiore a 1 cm operate nel nostro Istituto, abbiamo riscontrato che la percentuale di coinvolgimento ascellare è significativamente superiore: nei tumori di grado 3. Grade Gyn Onc TO

BREAST CANCER  10 mm Cases Limphatic invasion Gyn Onc TO
la percentuale di coinvolgimento ascellare è significativamente superiore anche in caso di invasione linfatica peritumorale. Gyn Onc TO Limphatic invasion

La tecnica del linfonodo sentinella
Fu inizialmente sviluppata per la stadiazione dei pazienti affetti da melanoma Consente di identificare intraoperatoriamente il primo linfonodo di drenaggio linfatico del tumore primitivo Offre almeno due potenziali vantaggi 1. Evitare la linfadenectomia nelle pz. N- Tra le nuove metodiche volte a ridurre il traumatismo chirurgico in pazienti che non necessitano una radicalità estrema ritroviamo la biopsia del Linfonodo Sentinella. 2. Studiare approfonditamente il linfonodo sentinella alla ricerca di foci micrometastatici per selezionare le “vere” pz. N- Gyn Onc TO

La metodica di localizzazione può essere la linfoscintigrafia mammaria.
Linfoscintigrafia preoperatoria 30’ dopo iniezione di 450 µCi di Tc colloidale attorno a un tumore mammario in Q1 dx. Visione laterale del drenaggio linfatico dal tumore al SLN (il braccio alzato sopra il capo è stato evidenziato con un tracciante “caldo”).

Se le vie di drenaggio linfatiche si sdoppiano evidenziando due linfonodi, questi sono entrambi definiti Sentinella. Linfoscintigrafia di un tumore localizzato alle ore 7 della mammella dx. Proiezione laterale dx del torace che evidenzia il sito di iniezione (<) ed i SLNs (frecce) nel cavo ascellare dx.

Questo è il più della volte localizzato a livello ascellare, ma sono possibili altre varianti.
Linfoscintigrafia di un tumore localizzato alle ore 7 della mammella dx. Proiezione antero-posteriore del torace che evidenzia il sito di iniezione (<) ed il SLN (freccia) nella catena mammaria interna

B A Metodiche identificative intraoperatorie: il Patent Blue. Localizzazione intraoperatoria attraverso una piccola incisione in sede ascellare dei linfatici afferenti (A) e del linfonodo sentinella (B), dopo iniezione di 3 cc di vital blue dye attorno al tumore primitivo

Il linfonodo sentinella: studi clinici
Autore Anno N° pz. Metodo LFS identificato (%) FN (%) Krag R+C Giuliano Blue dye Albertini Blue dye + R+C 92 0 Giuliano Blue dye 94 0 Veronesi R+C Cox Blue dye + R+C Cody Blue dye + R+C Krag R + C Sandrucci R + C Galimberti R + C Hill Blue dye + R+C Operatori esperti sono in grado di riscontrare linfonodo sentinella in oltre il 90% dei casi e ottengono una concordanza di risultati sullo stato ascellare valutato mediante linfoadenectomia radicale che raggiunge il 100%. R: radiocolloide;  C: gamma camera; Blue dye: colorante blu; LFS: linfonodo sentinella; FN: falsi negativi

Il linfonodo sentinella: aree di ricerca
curva di apprendimento da parte di tutti gli operatori coinvolti necessità di eseguire la localizzazione del linfonodo prima dell’asportazione del tumore primitivo. Difficile separazione del segnale dei linfonodi della catena mammaria interna da quello peritumorale in tumori localizzati nei quadranti mammari interni accuratezza del metodo inferiore in tumori multicentrici o di diametro > 2 cm La metodica necessita di una serie di interventi sotto la guida e supervisione di un Tutor esperto. Cautela nell’introduzione di questa nuova tecnica: Falsi negativi terapie adiuvanti inadeguate

Programmazione terapeutica: la radioterapia
la RT è indicata in tutte le pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per ca infiltrante l’omissione della RT aumenta quasi sempre il rischio di recidiva locale Il trattamento più comunemente somministrato è una dose di 50 Gy in 25 sedute su tutta la mammella. Se i margini sono coinvolti si somministra un sovradosaggio di Gy sul letto tumorale (boost) la RT dovrebbe iniziare il prima possibile e comunque non dopo 12 settimane dall’intervento La sequenza ottimale fra chemio ed RT non è stabilita; la maggior parte dei centri preferisce iniziare con la chemioterapia, anche se spesso i due trattamenti possono essere somministrati contemporaneamente Gli studi istopatologici di Holland su materiale di mastectomia hanno dimostrato che soltanto nel 40% delle mammelle la malattia è confinata al nodo primitivo, mentre nel rimanente 60% esistono focolai di carcinoma in situ od invasivo oltre i limiti della malattia clinicamente evidente.

Recidive locali in base all’impiego del sovradosaggio sul letto tumorale (boost)
Autore N° Diametro/T Recidive p boost + boost - Romestaing 384  3 cm 1 2 / Bedwinek  5 cm 5 5 / Chu  5 cm Clark T1-T Harris 357  5 cm / Nobler 161 T1-T / I più importanti studi che hanno paragonato i tassi di recidiva in pazienti trattate con e senza boost dimostrano una lieve riduzione del tasso di recidive nelle pazienti sottoposte a boost, che raggiunge però la significatività solo in 2 casi.

Studi randomizzati di radioterapia dopo mastectomia
La RT riduce il rischio di recidiva loco-regionale dopo mastectomia semplice o mastectomia radicale in pazienti a linfonodi positivi Recentemente nelle pazienti a linfonodi positivi una metanalisi e due studi randomizzati hanno dimostrato che la RT conferisce anche un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale La RT riduce sostanzialmente il rischio di recidiva loco-regionale dopo mastectomia semplice o mastectomia radicale in assenza di terapia sistemica In pazienti N+ il tasso di recidive locali dopo mastectomia radicale + terapia sistemica, con la RT si riduce dal 20-40% al 5-10%

Programmazione terapeutica: il carcinoma duttale in situ (CDIS)
Diagnosi mediante: agobiopsia (FNA), “core biopsy” o biopsia chirurgica (eco o radio-guidate per lesioni occulte) Escissione dell’area sospetta con un margine di 1 cm di tessuto sano RX del pezzo operatorio NO esame al istologico o dei recettori ormonali al congelatore Esame istologico definitivo che riporti le caratteristiche utili a modulare il trattamento La maggior parte dei casi di CDIS vengono identificati in donne asintomatiche mediante esame mammografico di controllo; più raramente il CDIS si associa alla presenza di un nodulo clinicamente evidente, a mastodinia focale o a secrezione mono o pluriduttale del capezzolo.

Programmazione terapeutica: il carcinoma duttale in situ (CDIS)
Le opzioni terapeutiche sono: mastectomia, biopsia escissionale, biopsia escissionale + RT Mastectomia: lesioni di dimensioni troppo elevate per consentire un buon risultato estetico con ter. conservativa o persistenza di margini positivi dopo escissione, specialmente in lesioni di alto grado Biopsia escissionale: deve essere ampia e viene normalmente associata a RT La RT può essere omessa per lesioni piccole e di basso grado con margini chirurgici liberi La dissezione ascellare non è indicata per il CDIS Possibile efficacia del tamoxifene nel ridurre i tassi di recidive locali in pz. trattate conservativamente + RT (NSABP B-24) La mastectomia totale garantisce la guarigione nella quasi totalità dei casi, infatti nelle casistiche più recenti l'incidenza di recidive dopo mastectomia è inferiore al 5%. La dissezione ascellare non è ritenuta necessaria, anche in presenza di focolai di microinvasione, poichè l'interessamento linfonodale riguarda solamente circa l'1% dei casi.

Interventi eseguibili in day surgery Linee guida della Società Italiana di Anestesia, Analgesia, Rianimazione e Terapia Intesiva (SIAARTI) Elettivi Di breve-media durata (<2h) A bassa incidenza di complicanze (emorragia, insufficienza respiratoria) Con decorsi postoperatori semplici e poco dolorosi, idonei ad una gestione domiciliare Nell’ ottica di ridurre il disagio per le pazienti, l’esecuzione di alcuni interventi in regime di Day Surgery si dimostra notevolmente efficace.

Breast diseases amenable to one day surgery
Benign Diseases: Fibroadenoma Phyllodes tumour Ductal papilloma/papillomatosis Intracystic papilloma Periareolar/peripheral abscess Lipomas Premalignant diseases: DCIS LCIS Atypical hyperplasia Malignant diseases: Early breast cancer Local recurrence Le patologie trattabili nella “Chirurgia di Giorno” sono molteplici.

Anestesia locale nella chirurgia mammaria
Farmaci: - Mepivacaina (Carbocaina®) all’1% Tipi di infiltrazione - subdermica, pungendo tangenzialmente con ago da 25 G e bisello rivolto verso il basso - sottocutanea - muscolare Precauzioni - rispettare dosi massime - aspirare prima di iniettare - iniettare lentamente - non iniettare in tessuto infiammato Escissione chirurgica in anestesia locale. Modalità di infiltrazione.

Anestesia locale nella chirurgia ascellare
Farmaci: - Mepivacaina (Carbocaina®) all’ 1% Tipi di infiltrazione - Subdermica e sottocutanea - Muscolare (m. pettorali, dorsale, gran dentato, sottoscapolare) - Tronculare Precauzioni - cautela per evitare di perforare i grossi vasi distrettuali (v.v. ascellari, toraco-dorsali, circonflessi della scapola e mammari esterni) Escissione chirurgica in anestesia locale. Tipi di anestesia.

Breast surgery and local anaesthesia: our experience
A trend toward a wider acceptance of local anaesthesia as the the gold standard for breast surgery has been recently recorded Since 1997 we have increasingly adopted local anaesthesia in order to improve patient care and reduce hospital costs Type of surgery No patients % under local anaesthesia Ductectomy 45 60 Lumpectomy Local recurrence 37 60 Nodal biopsy 28 45 Simple mastectomy 35 15 Radical mastectomy 65 0 Axillary dissection 298 1 Chirurgia in regime di Day Surgery, percentuale di interveniti effettuati in anestesia locale.

Triplo test positivo (es.clinico, Mx, FNA)
Algoritmo terapeutico comprendente la tecnica del LFN sentinella e l’anestesia locale per ridurre i tempi di ospedalizzazione Triplo test positivo (es.clinico, Mx, FNA) Ricovero per dissezione ascellare in anestesia generale se LFN sentinella positivo o altri fattori di rischio Linfoscintigrafia Es. istologico definitivo Tumorectomia + LFN sentinella in anestesia locale ambulatoriali Algoritmo terapeutico. Nessun ulteriore intervento chirurgico se margini bioptici e LNF sentinella negativi

Percorso dell'Unità di Senologia
Visita clinica controlli periodici programma diagnostico terapia post-chirurgica (chemio, RT...) rivalutazione con referti chirurgia Il percorso diagnostico senologico. programma terapeutico terapia medica controlli periodici GynOncoTo ‘99

The feasibility of one-day diagnosis in breast care
It requires: Adequate facilities Dedicated skilled specialists Organisation It allows: Real time diagnoses Best patient compliance Low patient anxiety Low losses at follow up Shortening of the time to treatment Best performance of different specialists working as a team BREAST UNIT Clinical examination by Gynaecologist/Surgeon US MX FNA Radiologist Pathologist La diagnostica effettuata in tempi brevi è effettuabile solo in centri dotati di Radiologi e Patologi dedicati disponibili in tempo reale. One day diagnosis

Biopsie diagnostiche eseguibili ambulatorialmente o in day surgery
FNA Core biopsy La diagnosi accurata è eseguibile mediante differenti metodiche, a seconda del tipo di patologia. Mammotome ABBI

Unità di Senologia Diagnosi di > 50 carcinomi/anno Requisiti minimi
Requisiti adeguati Diagnosi di carcinomi/anno L’attività è di tipo multidisciplinare e deve essere rapida: lesioni benigne definite in 1 visita, lesioni maligne in 2 visite La qualità di queste unità multidisciplinari è valutabile quindi, anche in base alla rapidità diagnostica.

Limiti delle tecniche diagnostiche d’immagine
Qualora l'esame clinico o una singola indagine strumentale rivelino segni di "sospetto" è indicato eseguire biopsia mammaria, seguita da esame istologico. Pz. di 34 aa con nodo palpabile. A (MX): negativa; B (Eco): negativa; Istologia: CDI

Proprietà e limiti dell’ecografia mammaria
Gli esami strumentali risultano appropriati a seconda della patologia e delle caratteristiche della consistenza della ghiandola analizzata. Pz. con secrezione ematica dal capezzolo. A (MX): negativa; B (Eco): dotto dilatato con lesione intraduttale

Proprietà e limiti dell’ecografia mammaria. Paziente giovane con seno di difficile interpretazione mammografica. Giovane pz. con nodo palpabile. A (MX): negativa; B (Eco): area ipoecogna; Istologia: CDI Ø 1 cm

Proprietà e limiti dell’ecografia mammaria. La densità mammaria non permette una diagnosi radiologica adeguata. Pz. di 40 aa con nodo palpabile. A (MX): negativa; B (Eco): cisti complessa; Istologia: sarcoma indifferenziato

Proprietà e limiti dell’ecografia mammaria. pur non avendo tutte le caratteristiche Pz. di 38 aa. A (MX): negativa; B (Eco): cisti; Istologia: CDI

Biopsia mammaria ecoguidata
Vantaggi rispetto alla localizzazione mammografica/in stereotassi: - basso costo - non espone a radiazioni - più rapida - più confortevole per la paziente - più agevole per lesioni superficiali - eseguibile in “posizione chirurgica” Limiti: - visibilità ecografica della lesione L'ecotomografia è la metodica fondamentale, da preferire laddove possibile alla più complessa stereotassi mammografica, nella esecuzione delle agobiopsie mirate.

Ca mammario in gravidanza: incidenza
Si considerano convenzionalmente tumori mammari della gravidanza tutti i carcinomi diagnosticati nel corso della gestazione e quelli diagnosticati entro un anno dal termine della stessa con un’incidenza variabile da 1/3000 a 1/10000 gravidanze, è il tumore più frequentemente riscontrato in gravidanza dopo il carcinoma del collo dell’utero Considerati insieme, questi due tumori rappresentano il 25% delle neoplasie diagnosticate durante la gravidanza Neoplasie mammarie in gravidanza.

Ca mammario in gravidanza: la mammografia
Con l’impiego della schermatura addominale, la dose assorbita dal feto per una MX è virtualmente nulla Tuttavia la MX fornisce un’informazione ridotta e talora persino fuorviante a causa dell’iperemia e dall’accumulo di liquidi nei tessuti mammari gravidici Dato che la sensibilità non supera il 65%, un referto MX negativo in presenza di un reperto clinico sospetto non deve ritardare l’approfondimento diagnostico della lesione Neoplasie mammarie in gravidanza. Tecniche diagnostiche.

Ca mammario in gravidanza: l’ecografia
L’ecografia mammaria viene sempre più spesso impiegata per confermare la presenza di reperti palpatori sospetti E’ una metodica fondamentale per distinguere i nodi solidi (fibroadenomi, lipomi, papillomi, tumori) da quelli cistici (galattoceli, infarti mammari, ascessi, cisti) Neoplasie mammarie in gravidanza. L’ecografia e la diagnosi. Lieberman, 1994

Ca mammario in gravidanza: la biopsia chirurgica
La biopsia mammaria “ a cielo aperto” è spesso un tempo diagnostico irrinunciabile In gravidanza e durante l’allattamento sono particolarmente frequenti: Neoplasie mammarie in gravidanza. Biopsia chirurgica, precauzioni nell’effettuazione. - ematomi postchirurgici  cura meticolosa dell’emostasi - infezioni  profilassi antibiotica, sospensione dell’allattamento con antiprolattinemici e fasciature compressive

Ca mammario in gravidanza: la diagnosi cito-istologica preoperatoria
La specificità dell’esame citologico mediante ago sottile (FNA) è limitata dalle atipie citomorfologiche dei tessuti benigni e dei fibroadenomi tipiche della gravidanza Migliori risultati sono ottenibili con l’esame istologico di frustoli di tessuto (core biopsy) Particolarmente promettenti appaiono nuove metodiche di micro-biopsia (Mammotome). Neoplasie mammarie in gravidanza. La diagnosi citologica risulta difficoltosa per le atipie cellulari fisiologicamente presenti.

Ca mammario in gravidanza: la stadiazione prechirurgica
Le procedure di stadiazione devono essere modificate per limitare al massimo i rischi per il feto L’epoca gestazionale sembra essere un fattore più critico rispetto alla dose totale di radiazioni assorbita I maggiori danni si verificano nel primo trimestre e sono rappresentati prevalentemente dalla microcefalia Dosi > 100 cGy producono anomalie fetali nel 100% dei casi, mentre per dosi < 10 cGy la probabilità di danno fetale è molto bassa Neoplasie mammarie in gravidanza. Stadiazione prechirurgica: tecniche libere da rischio per il feto. Barnavon, 1990

Ca mammario in gravidanza: la stadiazione prechirurgica
Scintigrafia ossea (0.1 cGy): RX torace (0.008 cGy): Ecografia epatica: Risonanza magnetica: non indicata sicura probabilmente sicura Neoplasie mammarie in gravidanza. Non tutte le metodiche stadiative sono utilizzabili.

Studi caso-controllo sulla prognosi di pazienti affette da carcinoma mammario in gravidanza
Autore Anno N° pz Sopravvivenza a 5 anni (%) Pz. gravide Pz. non gravide p Nugent n.s. Tretli <0.05 Petrek n.s Lamattina <0.05 La sopravvivenza delle pazienti affette da neoplasia mammaria in gravidanza è quasi sovrapponibile a quella delle pazienti non in gravidanza. Le pazienti gravide hanno in una sopravvivenza simile alle pazienti non gravide confrontabili per età e stadio tumorale

Ca mammario in gravidanza: prognosi
Non sembrano esistere importanti differenze biologiche tra il carcinoma mammario insorto in gravidanza ed al di fuori di essa La minor sopravvivenza tra le pz. gravide riscontrata negli studi meno recenti sarebbe da attribuirsi ad uno stadio mediamente più avanzato alla diagnosi Il ritardo diagnostico di un ca mammario in gravidanza sembra incrementare la probabilità di disseminazione linfonodale dell’1.8% in un mese, del 5.2% in 3 mesi e del 10.2% in 6 mesi La prognosi è sovrapponibile a quella delle neoplasie insorte al di fuori della gravidanza. Nettleton, 1996

Ca mammario in gravidanza: l’aborto terapeutico
Fino agli anni ’60 veniva ampiamente praticato Successivamente comparvero studi in cui la prognosi era simile o addirittura peggiore rispetto a quella delle pazienti che avevano portato a termine la gravidanza (Nugent, 1985, Clark, 1989) Attualmente viene ancora consigliato solo in casi selezionati e le variabili che influenzano tale decisione sono: - epoca di gravidanza - stato dei recettori ormonali - stadio di malattia - desiderio di conservare il seno L’aborto terapeutico è consigliabile esclusivamente nelle gravidanze in sadio iniziale per pazienti affette da una patologia localmente avanzata. - VOLONTA’ DELLA PAZIENTE

Ca mammario in gravidanza: chirurgia e radioterapia
La terapia chirurgica classica per il carcinoma della mammella in gravidanza è rappresentata dalla mastectomia radicale modificata L’impiego della chirurgia mammaria conservativa è limitato da: - rischio di danni fetali della radioterapia - rischio di recidiva locale se la radioterapia viene posticipata dopo l’espletamento del parto Chirurgia radicale vs chirurgia conservativa.

Ca mammario in gravidanza: rischi della radioterapia per il feto
Per una radioterapia convenzionale sulla mammella (5000 cGy), la quantità di radiazioni assorbita dal feto aumenta nel corso della gravidanza da 10 cGy a  200 cGy Gli effetti teratogenetici dipendono dall’età gestazionale: - fase embrionale  effetto del tipo “tutto o nulla” - 1° trimestre  malformazioni - 2° trimestre  microcefalia - sempre   il rischio di neoplasie dell’infanzia In caso di chirurgia conservativa il passo successivo è la radioterapia, non scevra da rischi per il feto.

Ca mammario in gravidanza: rischi della radioterapia dilazionata
La mammella in gravidanza subisce modificazioni anatomiche potenzialmente in grado di influenzare le probabilità di disseminazione tumorale Tuttavia, non esistono studi circa l’effetto di un rinvio della radioterapia a dopo l’espletamento del parto sulla prognosi delle pazienti gravide Le informazioni devono essere quindi desunte da studi condotti per valutare la sequenza ottimale fra radioterapia e chemioterapia postoperatoria in pz. non gravide Chirurgia conservativa e radioterapia. La radioterapia dilazionata potrebbe risultare una soluzione accettabile nell’ottica di non danneggiare il feto.

Effetto dell’intervallo di tempo intercorrente fra chirurgia e radioterapia sulle recidive locali da ca mammario Autore Intervallo N° Recidive N° Recidive p (settimane) se RT prima (%) se RT dopo (%) Slotman, /329 (2.4%) 14/231 (6.1%) 0.05 Meek, /247 (0.4) 1/63 (1.6) n.s. Hartsell, /42 (2.4) 6/42 (14.3) 0.05 Leonard, /108 (3.7) 8/157 (5.0) n.s Buchholz, /48 (2.0%) 14/57 (24.0%) 0.004 n.s. non significativo; RT: radioterapia La valutazione circa l’eventuale dilazione temporale della radioterapia è da effettuarsi in funzione dell’ età gestazionale. La chirurgia conservativa aumenta il rischio di recidive locali qualora l’inizio della radioterapia venga posticipato di un periodo superiore a 2-3 mesi

Ca mammario in gravidanza: la chemioterapia
La potenziale teratogenicità dei farmaci antiblastici su cellule rapidamente proliferanti come quelle dei tessuti fetali è implicita nel loro meccanismo d’azione Sebbene il rischio di malformazioni fetali appaia confinato al 1° trimestre di gestazione, esistono altri potenziali effetti negativi come l’aborto, il ritardo di crescita intrauterino, il parto pretermine ed il basso peso alla nascita La frequenza di altri problemi ad esordio tardivo come la sterilità, il ritardo dello sviluppo psicomotorio, il rischio carcinogenetico e quello teratogenetico nella seconda generazione, è in gran parte sconosciuta Carcinoma mammario in gravidanza: la chemioterapia e i danni fetali.

Carcinoma mammario sporadico vs ereditario: implicazioni cliniche
Prognosi Terapia chirurgica Terapia radiante Terapia medica Prevenzione Peggiore? (G3, ER -, p53 +) rischio recidive locali? rischio tumori radioindotti? Chemio-ormonosensibilità? La maggior parte delle neoplasie mammarie insorge in pazienti con familiarità negativa. Le neoplasie ereditarie risultano particolarmente aggressive. Sorveglianza? Chemioprevenzione? Chirurgia profilattica?

Penetranza delle mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2
Easton et al: famiglie altamente selezionate per ca mammella e ovaio 70-90% Struewing et al: BRCA1 e BRCA2 founder mutations tra Ebrei Ashkenazi (185delAG, 5382insC, 6147delT): 57% Penetranza all’età di 70 aa Thorlacius et al: BRCA2 funder mutation in Islanda (999del5) Le neoplasie mammarie ereditarie: i geni BRCA 1 e BRCA 2. 37% 1995 1997 1999 Anno di pubblicazione degli studi

Prevalenza delle mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2
Narod et al: 50% delle famiglie ad alto rischio Alta Szabo et al: 39% delle famiglie ad alto rischio Prevalenza Couch et al.: 16% famiglie ad alto rischio Shattuck Eidens et al: 12.8% famiglie ad alto rischio Le neoplasie mammarie ereditarie: i geni BRCA 1 e BRCA 2. Bassa 1991 1997 1999 Anno di pubblicazione degli studi

La conoscenza dello stato dei geni BRCA è in grado di modificare l’atteggiamento terapeutico?
La sicurezza della chirurgia mammaria conservativa nei tumori BRCA+ è stata discussa in base a: alto rischio di nuovi ca primitivi in entrambe le mammelle La chirurgia conservativa nelle pazienti portatrici di mutazioni nei geni BRCA è discussa per il loro rischio elevato di recidiva o di sviluppo di un nuovo tumore e per la maggior suscettibilità all’induzione di nuovi tumori grazie alla radioterapia. potenziale maggior rischio di recidiva locale potenziale aumentata suscettibilità al rischio oncogeno delle RX

Ca mammella ereditario: recidive locali dopo chirurgia conservativa
Autore Anno FU N° pz. Fam. pos. Fam. neg. P Solin aa % 19% 0.16 Israeli % 23% ns Smitt aa 153 6% 8% ns Rischio di recidiva locale simile o inferiore in pazienti con familiarità di I° grado vs pazienti prive di familiarità (OR 0.71; 95% IC ) Sopravvivenza libera da recidiva locale simile in ca BRCA+ vs ca sporadici: 99% vs 96% (95% IC: vs 94-99%) I dati disponibili sembrerebbero attribuire un ugual rischio alle due categorie di pazienti. Brekelmans CTM , EJC 1999 Pierce L , ASCO 1999

Sorveglianza della mammella nelle donne BRCA+
Raccomandazioni attuali Autoesame del seno a cominciare dalla vita adulta, esame clinico ogni 6-12 mesi, mammografia annuale a partire dai anni L’aspetto MX del ca mammario e la densità mammaria in portatrici BRCA sono simili a quelli della popolazione generale (Helvie MA, AJR 1997) e l’efficacia dello screening mammografico non è provata nelle donne giovani L’esposizione a radiazioni in giovane età è associata con il maggior rischio di carcinoma mammario radio-indotto Esiste un maggior rischio di tumori radio-indotti in individui con particolare predisposione su base genetica (ad es. portatori di mutazioni del gene AT) French Ad Hoc Commette Cancer Genetics Studies Consortium (CGSC) Limiti e rischi Le raccomandazioni per donne portatrici di mutazioni sono un AES mensile, la visita senologica semestrale e una mammografia annuale a partire da

Comparison between US and French guidelines on women prone to breast cancer and ovarian cancer (The Lancet, 1999) Intervention USA France Breast self-examination Recommended Not recommended (training on request) Breast examination by a physician Recommended, Recommended by age 20, 2 by age 25-35, 1 to 2 times/yr to 3 times/yr Mammography Suggested by age Recommended by age 30 Clinical examination for ovarian ca Not considered Recommended Ovarian ca screening by US Recommended Recommended Ovarian ca screening with CA125 Recommended Research only Prostate ca screening in male relative No position No position Colorectal cancer screening Same as in general population No position Prophylactic mastectomy Informed consent sufficient Informed consent insufficient Prophylactic oophorectomy Informed consent sufficient Informed consent insufficient Hormone replacement therapy No position No contraindication Hormonal contraception No position No contraindication Chemoprevention (tamoxifen) No position Research only Diet Counselling No position Tobacco Counselling No position Linee guida statunitensi e francesi. La mastectomia e l’ovariectomia profilattiche sono in entrambe i casi consigliate, previa una adeguata spiegazione di rischi e benefici.

Mastectomia profilattica: due studi di analisi decisionale
Una donna di 30 anni con una mutazione di BRCA guadagna da 2.9 a 5.3 anni di vita a seconda del suo rischio cumulativo di cancro Una donna di 30 anni con una mutazione di BRCA guadagna da 2.8 a 3.4 anni di vita a seconda del suo rischio cumulativo di cancro Schrag D, N Engl J Med 1997 Grann VR, J Clin Oncol 1998 La mastectomia profilattica determina sicuramente una riduzione di rischio di sviluppare neoplasie mammarie, anche se l’azzeramento del tessuto mammario è impossibile. I risultati sono assai simili a dispetto delle diverse stime di rischio di sviluppare un tumore corrette per età utilizzate nei due studi

Efficacia della mastectomia profilattica bilaterale in donne con familiarità positiva per ca mammario Studio retrospettivo su 639 donne con familiarità positiva per ca mammario operate tra il 1960 and 1993, con una mediana di follow up di 14 anni Gruppo a rischio moderato riduzione del rischio di ca mammario del 89.5% Gruppo ad alto rischio riduzione del rischio di ca mammario del 92% Tutti i casi di ca mammario si sono sviluppati in donne sottoposte a mastectomia sottocutanea (7 / 575 vs. 0 / 64, p = 0.38) Per questo motivo il rischio viene nettamente ridotto, ma non può essere azzerato, specialmente nel caso di conservazione dell’areola. Hartmann LC, N Engl J Med 1999

Tumore al seno: presente e futuro
Chirurgo senologo (ginecologo, chirurgo generale) Radiologo Radioterapista Oggi Oncologo Medico Interdisciplinarietà Chirurgo Plastico Fisiatra Biologo Molecolare Genetista Medico Nucleare Psicologo Diagnostica per immagini, anatomia patologica, chirurgia demolitiva e ricostruttiva, radio e chemioterapia. La cura delle neoplasie mammaria è un’attività multidisciplinare in ogni sua fase. Domani Specialità d’organo Gyn Onc TO

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