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Il Razionale dellUtilizzo della Plasmaferesi Selettiva nellIpoacusia Improvvisa Dott. Nicola Romano Dott. Gianpaolo Russi U.O. di Medicina Trasfusionale.

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1 Il Razionale dellUtilizzo della Plasmaferesi Selettiva nellIpoacusia Improvvisa Dott. Nicola Romano Dott. Gianpaolo Russi U.O. di Medicina Trasfusionale e Immunoematologia (Dir. Dott. Paolo Rivasi) Az. Ospedaliera Arcispedale S.Maria Nuova di Reggio Emilia

2 Vascolarizzazione Larteria labirintica, emette un ramo cocleare ed un ramo vestibolo-cocleare ed uno vestibolare. Le arteriole raggiungono i loro territori terminali attraverso la scala vestibolare e la lamina spirale ossea primaria (Benninghoff & Goerttler)

3 Perdita improvvisa dellUdito (Sudden Sensorineural Hearing Loss) Le alterazioni vascolari del microcircolo sono tra le probabili cause della SSHL È spesso presente aumento di fibrinogeno, LDL-C con alterazione della viscosità plasmatica e dellaggregazione eritrocitaria.

4 Il Sangue Il Sangue Il sangue è un tessuto fluido caratterizzato da un flusso laminare, la cui rappresentazione grafica si presenta in forma ogivale, con gli strati più interni che scorrono più veloci rispetto a quelli marginali, sino ad arrivare alla condizione limite, di uno strato parietale quasi immobile rispetto al rimanente tessuto in movimento

5 Emoreologia E la scienza che studia in vitro le proprietà del flusso sanguigno e le alterazioni dei suoi componenti Flusso = Pa – Pv/Resistenza Flusso = Pa – Pv/Resistenza Un aumento della viscosità del sangue, comporta un aumento della resistenza al flusso e quindi una riduzione dello stesso flusso

6 Fattori che possono aumentare la viscosità del sangue Aumento della viscosità del plasma Aumento della viscosità del plasma Aumento del numero dei globuli rossi Aumento del numero dei globuli rossi Aumentata aggregabilità dei globuli rossi Aumentata aggregabilità dei globuli rossi Diminuzione della deformabilità dei globuli rossi Diminuzione della deformabilità dei globuli rossi

7 Iperviscosità plasmatiche La viscosità plasmatica varia al variare della concentrazione di alcune proteine, in particolare del fibrinogeno in relazione al suo elevato peso molecolare Iperfibrinogenemie Iperfibrinogenemie Waldeström Waldeström Collagenopatie Collagenopatie Crioglobulinemie Crioglobulinemie Mieloma multiplo Mieloma multiplo Nel mieloma multiplo la viscosità è normalmente più alta rispetto a quella dei controlli normali, ma è spesso compensata dallanemia (ematocrito ridotto)

8 Iperviscosità da aumentata concentrazione dei globuli rossi Policitemia vera Policitemia vera Poliglobulie secondarie Poliglobulie secondarie In tutti i pazienti con policitemia vera, con o senza terapia citoriduttiva è consigliabile mantenere il valore dell Hct al di sotto del 45% per ridurre al minimo il rischio tromboembolico In tutti i pazienti con policitemia vera, con o senza terapia citoriduttiva è consigliabile mantenere il valore dell Hct al di sotto del 45% per ridurre al minimo il rischio tromboembolico

9 Iperviscosità da anormalità cellulari Sferocitosi Anemie falciformi LeucemieEmoglobinopatie

10 Iperviscosità secondarie Diabete Diabete Neoplasie Neoplasie Fumo Fumo Disidratazione Disidratazione Shock ipovolemico Shock ipovolemico Ipertensione Ipertensione Iperdislipidemie Iperdislipidemie

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12 Northwich Park Heart Study 1986 Framingham 1987 Goteborg 1987 Procam 1987 Caerphilly-Speedwell 1991 Questi studi hanno confermato lassociazione statistica significativa tra alti livelli di fibrinogeno e trombosi arteriose. Tale associazione è stata confermata per il F. VII nel primo studio e per la viscosità nellultimo studio Questi studi hanno confermato lassociazione statistica significativa tra alti livelli di fibrinogeno e trombosi arteriose. Tale associazione è stata confermata per il F. VII nel primo studio e per la viscosità nellultimo studio

13 Suckfull M. Heparin-induced Extracorporeal Low Density Lipoprotein Precipitation Apheresis: A New Therapeutic Concept in the Treatment of the Sudden hearing Loss. Therapeutics Apheresis 5(5): Suckfull M. Heparin-induced Extracorporeal Low Density Lipoprotein Precipitation Apheresis: A New Therapeutic Concept in the Treatment of the Sudden hearing Loss. Therapeutics Apheresis 5(5): Studio Randomizzato Pilota: Studio Randomizzato Pilota: 20 Pazienti trattati entro 5 giorni dallinsorgenza della sintomatologia con 1 seduta di LDL-Aferesi (sistema HELP) presentavano un recupero migliore delludito rispetto a 10 pazienti trattati con prednisolone e destrani per 10 giorni

14 Pure-tone thresholds: miglioramento nel gruppo trattato con LDL-Aferesi dopo 48 ore (p<0,034), e dopo 6 settimane

15 Cosè laferesi Rimozione dal sangue intero in circolazione extracorporea di: Cellule (globuli rossi, cellule della serie bianca, piastrine): citoaferesi o citodeplezione Plasma: Plasmaferesi o plasma-exchange La rimozione di plasma ne rende necessaria la sostituzione con soluzioni di elettroliti o colloidi o con plasma da donatore Singoli componenti plasmatici: plasmaferesi selettiva

16 Vantaggi clinici dellaferesi selettiva Rimozione selettiva delle proteine patogene Rimozione selettiva delle proteine patogene Recupero elevato delle proteine fisiologiche Recupero elevato delle proteine fisiologiche Possibilità di ottimizzare lefficacia clinica del trattamento processando volumi ematici e plasmatici adeguati e ripetuti senza dover utilizzare liquidi di sostituzione con minimizzazione delle reazioni avverse Possibilità di ottimizzare lefficacia clinica del trattamento processando volumi ematici e plasmatici adeguati e ripetuti senza dover utilizzare liquidi di sostituzione con minimizzazione delle reazioni avverse

17 PLASMAFERESI SELETTIVA Rimozione selettiva di singoli componenti plasmatici patogeni o in eccesso: Autoanticorpi,Immunocomplessi, Molecole di adesione, Citochine e mediatori della flogosi, LDL-C,Lp(a),Fibrinogeno

18 Mod. da Torloni MD Ingresso Plasma Uscita Plasma verso il paziente YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY Filtrazione a Cascata Albumina, IgA, IgG Pori = micron IgM, LDL-C, Fibrinogeno

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21 LIPOSORBER LA-15MA-03 LDL-AFERESI: Adsorbimento con destrano solfato

22 Legame covalenti del Destrano Solfato a microsfere di cellulosa Interazione elettrostatica tra le ApoB cariche positivamente e le catene di Destrano solfato cariche negativamente Rigenerazione della colonna utilizzando una soluzione di NaCl 0,7 molare Adsorbimento con destrano solfato

23 LDL-AFERESI: SISTEMA H.E.L.P. H.E.L.P. deriva dallinglese Heparin induced Extracorporeal LDL Precipitation H.E.L.P. deriva dallinglese Heparin induced Extracorporeal LDL Precipitation Metodica selettiva in cui LDL-C, Lp(a) e Fibrinogeno vengono eliminati mediante precipitazione indotta da eparina a pH 5,12 Metodica selettiva in cui LDL-C, Lp(a) e Fibrinogeno vengono eliminati mediante precipitazione indotta da eparina a pH 5,12 Plasma Plasmat Futura

24 Parte cellulare Paziente Sangue intero Aggiunta al Plasma di Buffer con Eparina a pH 4.85 Precipitazione di LDL-C e Fibrinogeno a pH 5.12 Filtrazione LDL-C e Fibrinogeno Plasma senza LDL Precipitazione LDL e Fibrinogeno Separazione Plasma Dialisi e Ultrafiltrazione Adsorbimento eparina H2OH2O H eparin induced E xtracorporeal L DL and Fibrinogen P recipitation Plasma a pH fisiologico LDL-AFERESI: SISTEMA H.E.L.P.

25 pH Tampone acetato % Precipitato Condizioni teoriche ,844,24,44,64,855,25,45,65,866,2 LDLFibrinogenoLp(a)HDL

26 Accessi Vascolari Vene Periferiche Utilizzo di aghi di calibro adeguato (16-18G) per mantenere flussi soddisfacenti. Tono muscolare adeguato Vene Periferiche Utilizzo di aghi di calibro adeguato (16-18G) per mantenere flussi soddisfacenti. Tono muscolare adeguato –Antecubitali del braccio –Altre vene superficiali purchè di calibro adeguato Vene Centrali CVC a doppio lume con possibilità di flusso adeguato con lunghezza tale da consentire in fase di prelievo il corretto mescolamento tra sangue ed anticoagulante e da evitare fenomeni di ricircolo e struttura che eviti il collasso con flussi elevati Vene Centrali CVC a doppio lume con possibilità di flusso adeguato con lunghezza tale da consentire in fase di prelievo il corretto mescolamento tra sangue ed anticoagulante e da evitare fenomeni di ricircolo e struttura che eviti il collasso con flussi elevati –Succlavia; Femorale; Giugulare interna

27 ANTICOAGULANTI ACIDO CITRICO (ACD-A) Blocca la cascata coagulativa Ca ++ -dipendente Blocca la cascata coagulativa Ca ++ -dipendente Si usa con un rapporto tra 1:10 e 1:14 Si usa con un rapporto tra 1:10 e 1:14 Rischio di ipocalcemia dovuta a: Rischio di ipocalcemia dovuta a: –Rimozione del calcio plasmatico –Impiego di albumina o plasma (ricco di citrato) come liquido di sostituzione Qualora si verifichi ipocalcemia vanno somministrati ev 10 ml di Ca gluconato Qualora si verifichi ipocalcemia vanno somministrati ev 10 ml di Ca gluconatoEPARINA Potenzia lattività dellantitrombina III Potenzia lattività dellantitrombina III Si utilizza solo nelle procedure terapeutiche Si utilizza solo nelle procedure terapeutiche Dosaggi bassi (0.5-2 UI/ml) sufficienti a prevenire la coagulazione del circuito extracorporeo Dosaggi bassi (0.5-2 UI/ml) sufficienti a prevenire la coagulazione del circuito extracorporeo Rischi di emorragie e reazioni allergiche, trombocitopenia, osteoporosi ed alopecia Rischi di emorragie e reazioni allergiche, trombocitopenia, osteoporosi ed alopecia 1 mg di Eparina (5000 UI) viene neutralizzato da 1 mg di Protamina (5 ml 1%) 1 mg di Eparina (5000 UI) viene neutralizzato da 1 mg di Protamina (5 ml 1%)

28 COMPLICANZE Correlate alla patologia del PAZIENTE Correlate allAFERESI Dovute ai liquidi di sostituzione Sovraccarico, ARDS, Edema Allergie, Ipocalcemia,Infezioni Da deplezione proteica e cellulare: Rischi di sanguinamento, infezioni Farmacocinetica alterata Dovute ai materiali ed alle tecniche Embolie, emolisi, ematomi, Reazioni anafilattiche

29 LDL-AFERESI: Effetti collaterali Olbricht, nel 92, ha descritto 2 casi di reazione anafilattoide in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti a LDL- aferesi con colonne al Destrano Solfato Olbricht, nel 92, ha descritto 2 casi di reazione anafilattoide in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti a LDL- aferesi con colonne al Destrano Solfato La reazione era dovuta ad un aumento della concentrazione ematica di bradichinina. La reazione era dovuta ad un aumento della concentrazione ematica di bradichinina. Questa aumenta in presenza di polianioni, ma viene catabolizzata nel sangue dalle chininasi. Questa aumenta in presenza di polianioni, ma viene catabolizzata nel sangue dalle chininasi. Poiché questultima è simile allenzima che catalizza la conversione dellAngiotensina II, viene inibita nella sua azione dagli ACE-Inibitori con aumento dei livelli ematici di bradichinina Poiché questultima è simile allenzima che catalizza la conversione dellAngiotensina II, viene inibita nella sua azione dagli ACE-Inibitori con aumento dei livelli ematici di bradichinina Va quindi sospesa la somministrazione di farmaci ipotensivi ACE-inibitori durante LDL-Aferesi con colonne al destrano solfato. Va quindi sospesa la somministrazione di farmaci ipotensivi ACE-inibitori durante LDL-Aferesi con colonne al destrano solfato.

30 Piastrinopenia da eparina Complicanza clinicamente importante per comparsa di trombosi venose/arteriose Complicanza clinicamente importante per comparsa di trombosi venose/arteriose Dovuta a comparsa di IgG dirette verso il complesso eparina-PF 4 Dovuta a comparsa di IgG dirette verso il complesso eparina-PF 4 Rischio di HIT Rischio di HIT UFH bovina > UFH porcina > LMWH UFH bovina > UFH porcina > LMWH

31 Quando sospettare? Riduzione del numero delle piastrine di almeno il 50% o numero di piastrine < se: < se: Eparina in corso o entro 2 settimane Comparsa di trombosi o necrosi cutanea con eparina in corso o entro 2 settimane

32 Tossicità da citrato Forme lievi: parestesie periferiche ed irrequietezza Forme lievi: parestesie periferiche ed irrequietezza Forme gravi: aritmie Forme gravi: aritmie

33 Effetto di una singola HELP-aferesi sullomeostasi vascolare Metabolismo lipidico CoagulazioneEmoreologia Colesterolo totale - 52% Fibrinogeno - 56% Viscosità plasmatica - 14% LDL- Colesterolo - 56% Trombina - 55% Aggregabilità eritrocitaria - 60% HDL- Colesterolo + 14% Fattore V - 57% Aggregabilità piastrinica - 56% VLDL- Colesterolo - 52% Fattore VII - 35% Ossigenazione muscolare periferica + 43% Lp(a) - 52% vWF - 56% Riserva di flusso coronarico + 14% Trigliceridi - 50% AT III - 25% Reattività cerebrale al CO % LDL-Aferesi e omeostasi vascolare Jaeger B.R.: Therapeutic Apheresis 5(3): , 2001

34 LDL-Aferesi: Effetti Pleiotropici Modificazione di dimensioni e densità (J Lipid Res 41:727, 2000) e dellossidabilità delle LDL (Atherosclerosis 126: 305, 1996). Modificazione di dimensioni e densità (J Lipid Res 41:727, 2000) e dellossidabilità delle LDL (Atherosclerosis 126: 305, 1996). Aumento della vasodilatazione endotelio-dipendente (Circulation 95: 76, 1997). Aumento della vasodilatazione endotelio-dipendente (Circulation 95: 76, 1997). Riduzione della viscosità e dellaggregabilità eritrocitaria (Ther Apher 5:372, 2001). Riduzione della viscosità e dellaggregabilità eritrocitaria (Ther Apher 5:372, 2001). Riduzione delle molecole di adesione (VCAM, ICAM) (J Clin Apher 17: 38, 2002). Riduzione delle molecole di adesione (VCAM, ICAM) (J Clin Apher 17: 38, 2002). Riduzione della PCR e dei fattori proinfiammatori (Atherosclerosis 158:495, 2001). Riduzione della PCR e dei fattori proinfiammatori (Atherosclerosis 158:495, 2001). Riduzione del tissue factor e dei fattori procoagulativi (Atherosclerosis 175:145, 2004). Riduzione del tissue factor e dei fattori procoagulativi (Atherosclerosis 175:145, 2004).

35 Quale razionale per la plasmaferesi selettiva? Microcircolo LDL-C Ripristina lautoregolazione e le capacita vasomotorie del microcircolo influenzando la sintesi di NO endoteliale Lp(a) abbassa il rischio tromboembolico Fibrinogeno Diminuisce la viscosità plasmatica e laggregazione eritrocitaria migliorando lemorelogia e abbassando il rischio tromboembolico Molecole Adesione Evita lattivazione endoteliale con alterazione dellemoreologia Emoreologia Funzione Endoteliale

36 Trattamento della SHL con HELP-Aferesi Permette rimozione selettiva e contemporanea di LDL-C, Fibrinogeno e Lp(a). Permette rimozione selettiva e contemporanea di LDL-C, Fibrinogeno e Lp(a). Seduta unica con trattamento aferetico di un volume plasmatico ( ml di plasma). Seduta unica con trattamento aferetico di un volume plasmatico ( ml di plasma). Doppio accesso venoso con aghi fistola da 17G Doppio accesso venoso con aghi fistola da 17G Anticoagulazione con Eparina Anticoagulazione con Eparina Durata della procedura: circa minuti Durata della procedura: circa minuti

37 Trattamento HELP a lunga durata (4 litri) Modifica del menù Imposta parametri per permettere un trattamento HELP a lunga durata Modifica del menù Imposta parametri per permettere un trattamento HELP a lunga durata ( end-point 4 litri ) ( end-point 4 litri ) Modifiche disposable: Modifiche disposable: –Raggiunti i 3 litri viene sostituita una sacca di dialisato esausto con una sacca nuova –Viene sostituita la sacca di scarto piena con una vuota –E necessario sostituire anche il buffer acetato Indicazioni Indicazioni –Pazienti di peso elevato –Pazienti con valori iniziali di LDL-C elevati –Necessità di immediato effetto emoreologico (Sudden Hearing Loss) –Compliance e richieste specifiche del paziente (ferie, impegni di lavoro)

38 LDL-Aferesi e Farmaci Sinergia dazione con aumento dellindice terapeutico sia farmacologico che aferetico Sinergia dazione con aumento dellindice terapeutico sia farmacologico che aferetico Sincronizzazione delle due opzioni terapeutiche per ottenere un effetto additivo con diminuizione dei dosaggi farmacologici e distanziamento delle sedute aferetiche Sincronizzazione delle due opzioni terapeutiche per ottenere un effetto additivo con diminuizione dei dosaggi farmacologici e distanziamento delle sedute aferetiche

39 LDL-Aferesi: Conclusioni Terapia di prima scelta, supportata da evidenze scientifiche, nel trattamento delle forme di Ipercolesterolemie Familiari Omozigote e nelle forme Eterozigoti Refrattarie alla terapia tradizionale. Terapia di prima scelta, supportata da evidenze scientifiche, nel trattamento delle forme di Ipercolesterolemie Familiari Omozigote e nelle forme Eterozigoti Refrattarie alla terapia tradizionale. Le evidenze scientifiche sugli effetti metabolici ed emoreologici della LDL-Aferesi aprono nuove prospettive terapeutiche. Le evidenze scientifiche sugli effetti metabolici ed emoreologici della LDL-Aferesi aprono nuove prospettive terapeutiche. Procedura terapeutica ad alto impatto tecnico- professionale ed organizzativo che necessita di: Procedura terapeutica ad alto impatto tecnico- professionale ed organizzativo che necessita di: Personale addestrato con strumentazione e locali adeguati; Personale addestrato con strumentazione e locali adeguati; Collaborazione multi-disciplinare; Collaborazione multi-disciplinare;

40 Solo in pazienti ben selezionati e studiati si può essere più aggressivi nella terapia delle ipoacusie improvvise Solo in pazienti ben selezionati e studiati si può essere più aggressivi nella terapia delle ipoacusie improvvise

41 SCUSATEMI SE VI HO ANNOIATO


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