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UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA Dipartimento di Medicina Interna Cattedra di Medicina Interna Laboratorio di Medicina Molecolare Centro per lAterosclerosi.

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Presentazione sul tema: "UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA Dipartimento di Medicina Interna Cattedra di Medicina Interna Laboratorio di Medicina Molecolare Centro per lAterosclerosi."— Transcript della presentazione:

1 UNIVERSITÀ DI ROMA TOR VERGATA Dipartimento di Medicina Interna Cattedra di Medicina Interna Laboratorio di Medicina Molecolare Centro per lAterosclerosi - Policlinico Tor Vergata P AOLO S BRACCIA Obesità

2 EPIDEMIOLOGIA

3 La maggior parte dei pazienti obesi non segue alcuna dieta. La maggior parte di quelli che la segue non dimagrisce. La maggior parte di quelli che dimagrisce riacquista il peso perduto. Stunkard, 1956

4 Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 1985 Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.

5 Source: Behavioral Risk Factor Surveillance System, CDC. Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 2005 (*BMI 30, or ~ 30 lbs overweight for 5 4 person) No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% 30%

6 The Italian Cardiovascular Epidemiological Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-92S 50% 18% 24% 34% 22% 37% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% SovrappesoObesitàObesità addominale Uomini (n=4908)Donne (n= 4804) EPIDEMIOLOGIA DELLOBESITÀ IN ITALIA

7 ASPETTI PATOGENETICI E FISIOPATOLOGICI

8 OBESITÀ SECONDARIE AD ENDOCRINOPATIE - Sn. di Cushing - Ipotiroidismo OBESITÀ SECONDARIE A LESIONI IPOTALAMICHE - (p. es. craniofaringioma) OBESITÀ SINDROMICHE - Sindrome di Prader – Willi - Sindrome di Laurence-Moon-Biedl - Sindrome di Alström - Sindrome di Carpenter - Sindrome di Cohen - Sindrome di Blount OBESITÀ MONOGENICHE - Mutazioni del gene della leptina - Mutazioni del gene del recettore della leptina Mutazioni del gene della pro-ormone convertasi 1 e del gene della proopiomelanocortina).

9 OBESITÀ FATTORI GENETICI FATTORI AMBIENTALI Correlazione altamente significativa tra BMI di coppie di gemelli monozigoti, vs. scarsa correlazione tra BMI di coppie di gemelli dizigoti, indipendentemente dallessere cresciuti o meno insieme. Stunkard et al, N Engl J Med, 1990 Iperalimentazione in coppie di gemelli monozigoti: Incremento ponderale intra-coppia simile; Incremento ponderale inter-coppia dissimile; Bouchard et al, N Engl J Med, 1990 Il metabolismo basale è un tratto familiare (Indiani Pima) Bogardus et al, N Engl J Med, > 74 laurea o diploma scuola media elementari Prevalenza di obesità Anni ISTAT, 2001 FATTORI SOCIO-CULTURALI ANNI GENOTIPO ECONOMO 50 ANNI

10 società di raccoglitori e cacciatori di gruppo abbondanza carestia abbondanza carestia abbondanza thrifty genotype o genotipo risparmiatore abbondanza società moderna sopravvivenza obesità diabete mellito ipertensione dislipemia mortalità CV ipotesi del thrifty genotype

11 Somewhere, something went terribly wrong!

12 Indiani Pima dellArizona

13 Alimentazione La frequenza di consumo di patatine fritte e carni grasse predice lo sviluppo successivo di obesità. La frequenza di consumo di patatine fritte e carni grasse predice lo sviluppo successivo di obesità. French et al., Int J Obes 1994

14 India Bray & Popkin, 1998 Prevalenza di sovrappeso ed obesità in relazione al consumo di grassi % grassi nella dieta R2 =0.78 P < Cina Congo Filippine Marocco Russia Brasile Cuba Malesia Australia USA Italia Nuova Caledonia Kuwait Tunisia Mauritius % Pakistan Haiti

15 GLI ITALIANI E LATTIVITÀ FISICA ISTAT, ,4 18,1 72, RegolareSaltuariaMai %

16 TEMPO PASSATO QUOTIDIANAMENTE ALLA TV DA RAGAZZI 6-14 ANNI ISTAT, ,5 21,8 20, ore3-4 ore> 4 ore %

17 kcal/die Introiti (kcal/die)obesità kcal % FAO report, 1996 CONSUMI CALORICI vs INCIDENZA DI OBESITÀ (USA) FAO report, 1996 obesità

18 Immagine corporea

19 Energy Store Lipid Buffer

20 ATTIVITÀ FISICA SPONTANEA

21 Two-thirds of the increases in total daily energy expenditure was due to increased nonexercise activity thermogenesis (NEAT), which is associated with fidgeting, maintenance of posture, and other physical activities; Two-thirds of the increases in total daily energy expenditure was due to increased nonexercise activity thermogenesis (NEAT), which is associated with fidgeting, maintenance of posture, and other physical activities; Changes in NEAT accounted for the 10-fold differences in fat storage that occurred and directly predicted resistance to fat gain with overfeeding. Changes in NEAT accounted for the 10-fold differences in fat storage that occurred and directly predicted resistance to fat gain with overfeeding. Science 283: (1999)

22 0100 Attualità: gli ultimi 10 anni...

23 0100 Attualità: gli ultimi 10 anni... Obesità monogeniche murine (ob/ob, db/db, fat/fat, tubby, agouti). Topi transgenici iperesprimenti una data proteina (ubiquitariamente o in modo tessuto-specifico). Topi KO per una data proteina (totale o tessuto-specifico). Obesità monogeniche umane (OB, OB-R, POMC, PC1, MC4-R)

24 Centro della fame e della sazietà. Fattori: olfattivi visivi emotivi cognitivi Metabolismo Basale Termogenesi Attività Fisica OMEOSTASI ENERGETICA Scorte energetiche = introito calorico - spesa energetica

25 LEPTINA OPPIOIDI GHRH SOMATOSTATINA SEGNALI AFFERENTI GLUCOCORTICOIDI ANDROGENI CCK GLP-1 BOMBESINA GLUCOSIO SEGNALI AFFERENTI NORADRENALINA ADRENALINA ESTROGENI INSULINA O P P U R E NPY MCH CRH GLP-1 SEGNALI EFFERENTI

26 - + Regolazione della fame e della sazietà Meccanismi a LUNGO TERMINE Insulina - Leptina -

27 - + Regolazione della fame e della sazietà Meccanismi a LUNGO TERMINE Insulina - Leptina - db/db Leptina OB-Rb ob/ob Leptina OB-Rb + Ipogonadismo Obesità + Diabete Recettore Insulinico I topi KO per il recettore insulinico a livello neuronale sono iperfagici e obesi. Bruning et al, Science, 2000

28 TEORIA DELLADIPOSTATO ?

29 ob/ob db/db ESPERIMENTI DI PARABIOSI ob/ob db/db Coleman et al, Am J Physiol, 1969

30 La leptina è un ormone secreto dagli adipociti in modo proporzionale ai depositi di grasso, che a livello dellipotalamo inibisce lappetito e stimola la spesa energetica. Nei soggetti obesi, tranne rarissime eccezioni di pazienti con mutazioni del gene, i livelli circolanti di leptina sono elevati e si correlano con lindice di massa corporea. LEPTINA

31 LEPTINO-RESISTENZA

32 REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ Segnali a LUNGO TERMINE Segnali a BREVE TERMINE Leptina Stimoli meccanici CCK, Ghrelin, bombesina, GLP1, glucagone, amilina.

33 REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ Segnali a LUNGO TERMINE Segnali a BREVE TERMINE Leptina Stimoli meccanici CCK, Ghrelin, bombesina, GLP1, glucagone, amilina. CCK, Ghrelin,

34 CCK COLECISTOCHININA Total Intake * Meal Size * Meal Frequency Moran TH, Nutrition, 2000 CCK Salina

35 Ghrelin Nel 1996 è stato clonato il recettore per i Growth hormone secretagogues (GHS-R) Nel 1999 è stato identificato il ligando endogeno: un peptide di 28 a.a. denominato Ghrelin. Ghrelin è prodotto da cellule endocrine gastriche. Nel 2000 viene dimostrata la sua azione oressizzante.

36 IPOTALAMO Nucleo Arcuato Meccanismi Effettori Barriera Emato-encefalica POMC ( MSH) CART NPY AgRP Leptina OB-R Stimoli oressizzanti Stimoli anoressizzanti TRH MCH GABA altri NPY-R MC4-R Il topo Agouti esprime in modo ectopico a livello ipotalamico una proteina normalmente espressa a livello cutaneo. Il blocco dei MC4-R provoca obesità. AgRP AgRP: Agouti-related peptide Forma monogenica causata da una mutazione del gene della POMC e caratterizzata da obesità grave e precoce, insufficienza surrenalica e pigmentazione rossiccia dei capelli. POMC ( MSH) Forma di obesità monogenica causata da una mutazione del gene della Pro-ormone convertasi 1, che a sua volta causa anche un deficit di sintesi della POMC, e caratterizzata da molteplici alterazioni endocrinologiche. Ipofisi: TSH altro Simpatico Parasimpatico MCH-R MC4-R CART-R Corteccia Ipotalamo Aree olfattorie TRH-R MC4-R Il 4-5% dei pazienti con obesità morbigena presenta mutazioni del MC4-R. MC4-R: Recettore melanocortinico 4°

37 Aree tattili olfattive visive Area gustativa primaria Area gustativa secondaria Nucleo del tratto solitario Nucleo Paraventr. Ipotalamo Laterale Nucleo Arcuato Sistema nervoso simpatico 5HT NA DA Nucleo Arcuato

38 Infusioni intra-cerebro-ventricolari di MSH ad un dosaggio inferiore a quello necessario per inibire lappetito si sono mostrate in grado di stimolare la captazione insulino-mediata di glucosio e di sopprimerne la produzione epatica. Regolazione del bilancio energetico/sensibilità insulinica Obici et al, J Clin Invest, 2001

39 ev icv c MUSCOLO DENERVATO deossiglucosio % del controllo * Kamohara et al, Nature, 1997 * ev icv c Leptina EFFETTI DELLA LEPTINA SULLA CAPTAZIONE DI GLUCOSIO

40 AZIONI EXTRA-IPOTALAMICHE DELLA LEPTINA? Il recettore attivo della leptina (OB-Rb) è espresso in molti tessuti. La leptina sempre più si sta rivelando un ormone pleiotropico. Mediante iperespressione tessuto-specifica (fegato, beta-cellule) del recettore della leptina in topi fa/fa (totalmente privi di recettori funzionanti) è stata dimostrata unazione anti-steatosica e, in generale, anti-lipotossica della leptina. Leptina Riproduzione Turn over osseo Ematopoiesi Risposta immune Angiogenesi Pressione arteriosa

41 Cohen et al, J Clin Invest, 2001 Recettore leptinico I topi KO per il recettore della leptina selettivamente a livello neuronale sono obesi e mostrano caratteristiche simili ai topi ob/ob, inclusa la steatosi epatica. Recettore leptinico I topi KO per il recettore della leptina selettivamente a livello epatico sono normali e non hanno steatosi epatica.

42 Recettore leptinico LEPTINA Lattività anti-steatosica si evidenzia solo in condizioni di marcata iperleptinemia, quale si riscontra nei topi fa/fa, sia pure con iperespressione epatica del recettore leptinico. LEPTINA Recettore leptinico Nel topo con sola delezione del recettore epatico della leptina i livelli dellormone sono comparabili a quelli di topi di controllo

43 Effetto anti-steatosico anti-lipotossico IPOTESI LEPTINA ?

44 Metabolismo Basale Termogenesi Attività Fisica SPESA ENERGETICA

45 + + Leptina Tono simpatico Termogenesi Cibo Stress Freddo Brivido-dipendente Cicli Futili Digestione e metabolismo dei nutrienti UCP1 Cicli Futili

46 Cervello Fegato Rene Cuore Polmone UCP2UCP3 Iperfagici Magri UCP3 Non Ipotermici Non Obesi UCP2

47 BILANCIO ENERGETICO POSITIVO BILANCIO ENERGETICO NEGATIVO Numero: Stimoli pro-adipogenici Volume : lipogenesi Numero: Stimoli anti-adipogenici Volume : lipolisi

48 PPAR ADD1/SREBP1 C/EBP e C/EBP PREADIPOCITIADIPOCITI MATURI GLITAZONICI

49 ADIPOCITA IPERTROFICO TNF- FFA RESISTINA (?) ADIPONECTINA (?)

50 ADIPOCITA IPERTROFICO Effetto adipotossico ? FFA LIPOTOSSICITÀLIPOTOSSICITÀ


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