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Metabolismo Rappresenta il consumo energetico di un individuo Consumo energetico = consumo di base (a riposo) + consumo necessario per le attività quotidiane.

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1 Metabolismo Rappresenta il consumo energetico di un individuo Consumo energetico = consumo di base (a riposo) + consumo necessario per le attività quotidiane Il fabbisogno energetico viene soddisfatto dallenergia che viene liberata dalla metabolizzazione dei legami chimici dei glicidi, lipidi, protidi assunti giornalmente In caso di necessità, lorganismo utilizza le sostanze che sono immagazzinate sotto forma di riserva, mobilizzandole e metabolizzandole

2 Condizioni di sazietà e di digiuno A seconda del tempo trascorso dallultima introduzione degli alimenti, possiamo distinguere due condizioni: –Stato di sazietà o di assorbimento = periodo successivo al pasto: gli alimenti vengono assorbiti, usati, accumulati –Stato di digiuno o postassorbimento = i nutrienti non sono più presenti in circolo: lorganismo utilizza le riserve accumulate

3 Stato di digiuno o fase catabolica Tutti i depositi (grassi, zuccheri, proteine) vengono ridotti allo scopo di mantenere la concentrazione ematica di glucosio entro valori sufficienti ad apportare energia al SNC Fonte principale ma poco duratura Il muscolo manca dellenzima necessario a trasformare il glucosio-6- P in glucosio, quindi forma piruvato (condizioni aerobie) o lattato (c. anaerobie) che invia al fegato

4 Adattamenti dellorganismo al digiuno prolungato Riduzione del 15-20% della spesa energetica totale Riduzione del consumo di glucosio Aumento dellutilizzo dei corpi chetonici nel SNC Riduzione della gluconeogenesi Riduzione della degradazione proteica a gr/die Riduzione del peso di c.a 300 gr/die (2/3 a carico dei grassi e 1/3 a carico delle proteine)

5 Destino dei nutrienti in condizioni di sazietà (fase anabolica) Il destino principale dei carboidrati che vengono assorbiti principalmente come glucosio: –Subito metabolizzati e lenergia liberata viene intrappolata tramite le vie aerobie in legami ad alta energia (ATP,…) Delle proteine assorbite principalmente come aminoacidi: –Utilizzati per la sintesi delle proteine, componenti necessari alla crescita e mantenimento di cellule e tessuti Dei lipidi, assorbiti principalmente come trigliceridi: –Accumulati come glicogeno e lipidi

6 Assorbiti come Energia Importanti nel digiuno Interdipendenza del metabolismo dei diversi nutrienti

7 Le vie biochimiche per la produzione di energia si intersecano in vari punti, in ciascuno dei quali gli enzimi vengono controllati

8 La regolazione di tutte le vie metaboliche che portano agli adattamenti necessari alle condizioni di digiuno e di sazietà è sotto il controllo endocrino, integrato da un controllo di tipo nervoso

9 Il sistema endocrino Funzione del sistema endocrino è quella di mantenere la stabilità dellambiente interno a fronte di variazioni provenienti dallambiente esterno ( cambiamenti di temperatura, assunzione di elementi nutritivi, ecc.)

10 Relazioni tra sistema nervoso e sistema endocrino Stimoli simili sono capaci di evocare lattività di entrambi i sistemi. Gli ormoni secreti dalle cellule endocrine e trasportati per via ematica sono analoghi ai neurotrasmettitori liberati dai neuroni dopo essere stati trasportati lungo gli assoni. I neurotrasmettitori possono anche stimolare la liberazione di ormoni o agire essi stessi come ormoni. In entrambi i sistemi le risposte vengono mediate da recettori e possono consistere in variazioni sia fisiche sia chimiche.

11 Modalità di distribuzione degli ormoni

12 Meccanismi di segnali endocrini e nervosi Le molecole ormonali vengono trasportate dal sangue in forma libera (ormoni idrosolubili) o legate a proteine plasmatiche (ormoni liposolubili. Le molecole biologicamente attive sono quelle libere e che si liberano dalle proteine trasportatrici. Agiscono solo sulle cellule che hanno i recettori specifici per quellormone (cellule bersaglio). Nelle cellule nervose i neurotrasmettitori sono rilasciati dalle terminazioni assoniche a seguito dellarrivo di impulsi elettrici e si legano ai recettori postsinaptici.

13 Elementi costitutivi del sistema endocrino Ghiandole o sistemi cellulari diffusi Ormoni (sostanze che danno effetti a concentrazioni molto basse e, in genere, a distanza dal luogo di produzione) Tessuti bersaglio (con siti recettoriali specifici per il proprio ormone ospite = complesso ormone-recettore. I due elementi devono presentare un alto grado di complementarietà e possono presentarsi secondo due schemi che rispondono al principio della chiave e della sua serratura o a quello della chiusura lampo a più siti) Prodotti del tessuto bersaglio (che modificano lattività sia di altri organi, sia delle stesse strutture endocrine da cui è partito il messaggio ormonale)

14 Ghiandole e sistemi cellulari Le cellule possono essere raggruppate ed organizzate in ghiandole ( ipofisi, tiroide, paratiroidi, isole di Langherans, corticale e midollare del surrene, epifisi, timo, testicoli, ovaie ) oppure possono essere diffuse ed inserite allinterno delle pareti degli organi o nei tessuti ( nei nuclei sopraottico e paraventricolare dellipotalamo, cellule sparse ipotalamiche, cellule endocrine del sistema gastroenterico, ecc ) Alcune ghiandole sono sotto il controllo del sistema ipotalamo-ipofisario (tiroide, surrene, ghiandole sessuali), altre ne sono indipendenti (paratiroidi, pancreas endocrino)

15 Sedi delle principali ghiandole endocrine

16 Gli ormoni Modificano la velocità dei processi chimici intracellulari Agiscono in concentrazioni minime Hanno breve vita in circolo

17 Ormoni: classificazione Ormoni proteici: (GH, ADH, ecc) costituiti da amminoacidi, sintetizzati nel reticolo endoplasmatico rugoso, derivano da una molecola più lunga (preprormone) Ormoni glicoproteici: (TSH, LH, ecc) simili ai precedenti, vengono sintetizzati per la parte proteica nel reticolo endoplasmatico e poi assemblati con la parte glicidica nellapparato di Golgi Ormoni steroidei: (o. sessuali, aldosterone, ecc) derivati dal colesterolo Ormoni derivati dalle amine: distinti in ormoni derivati dalla tirosina direttamente (ormoni tiroidei) o attraverso la diidrossifenilalanina o Dopa (catecolamine) e derivati dal triptofano (melatonina)

18 Esempi dei vari tipi di ormoni

19 Vie di sintesi degli ormoni steroidei

20 Caratteristiche dei diversi tipi di ormoni Gli ormoni peptidici (proteici e glicoproteici) sono considerati ormoni di tipo I Gli ormoni steroidei sono considerati ormoni di tipo II Gli ormoni amminici sono considerati di tipo intermedio in quanto presentano in parte le caratteristiche del I tipo (sintesi) e in parte quelle del II tipo (liberazione e trasporto)

21 Caratteristiche degli ormoni peptidici, es. insulina Vengono sintetizzati in eccesso ed accumulati in vescicole secretorie Vengono rilasciati per esocitosi Sono idrosolubili e quindi circolano liberamente disciolti nel plasma Hanno emivita breve (da pochi minuti a una o poche ore) Hanno il recettore sulla membrana cellulare Agiscono attivando un sistema di secondi messaggeri nella cellula-bersaglio La cellula bersaglio risponde modificando proteine già esistenti La degradazione avviene tramite peptidasi renali, plasmatiche o tramite enzimi delle cellule bersaglio

22 Caratteristiche degli ormoni steroidei, es. cortisolo Vengono sintetizzati da precursori su domanda Vengono rilasciati per diffusione semplice Sono liposolubili e quindi circolano nel plasma legati a proteine di trasporto (albumina, globuline) Hanno emivita lunga (da poche ore a qualche giorno) Hanno il recettore nel citoplasma o nel nucleo. Alcuni lo hanno sulla membrana cellulare Agiscono attivando nella cellula-bersaglio i geni per la trascrizione e traduzione La cellula bersaglio risponde inducendo la sintesi di nuove proteine La degradazione avviene tramite enzimi epatici per riduzione e coniugazione

23 Le prostaglandine Derivano dallacido arachidonico (liberato dai fosfolipidi di membrana ad opera della fosfolipasi A2) per azione della ciclossigenasi che lo trasforma in precursore delle prostaglandine Sono molecole di segnale ad azione ormon-simile, prodotte da diversi tipi di cellule in vari tessuti dellorganismo Sono liberate rapidamente dopo la sintesi, raggiungono le cellule bersaglio attraverso il sangue ed interagiscono con esse tramite un recettore membranario Le caratteristiche strutturali e il rapido catabolismo limitano i loro effetti in un ristretto raggio dazione, per cui alcuni AA li considerano ormoni paracrini Hanno diverse funzioni, tra cui: partecipano alla regolazione della motilità gastrointestinale, e al trasporto ionico a livello dei tubuli renali, regolano la liberazione di mediatori del SN, possono stimolare la contrazione o il rilasciamento del muscolo liscio, possono facilitare vasodilatazione o vasocostrizione nelle arteriole, sono importanti mediatori dellinfiammazione…..

24 Attività ormonale Lattività delle cellule endocrine è sotto linfluenza di stimoli eccitatori (in rosso) ed inibitori (in blu) di natura ormonale, umorale, nervosa Lormone liberato determina una risposta nella cellula bersaglio Tale risposta regola lattività di biosintesi e secrezione della cellula endocrina con un meccanismo retroattivo, più frequentemente negativo (feedback negativo) Anche la concentrazione plasmatica dellormone libero può agire con un meccanismo a feedback sulla regolazione della stessa cellula endocrina che lo ha prodotto

25 Alterazioni dellattività ormonale A carico della cellula endocrina: es. maggiore o minore secrezione A carico della cellula target: es. variazione di densità dei recettori, variazione di affinità e/o capacità di riconoscere lormone

26 I recettori della cellula target Qualsiasi composto che si leghi ad alta specificità al recettore viene denominato ligando. Se il ligando evoca una risposta fisiologica viene denominato agonista. Se il ligando si lega con alta specificità al recettore ma non evoca alcuna risposta, viene detto antagonista perché occupa i recettori interferendo con lazione degli agonisti

27 La concentrazione di molti recettori può essere regolata Up-regulation: aumento della risposta recettoriale per ipersensibilizzazione Down-regulation: diminuzione della risposta recettoriale per desensibilizzazione dovuta a prolungata esposizione delle cellule target ad alte concentrazioni ematiche ormonali. Per quanto riguarda il numero di recettori sulla membrana plasmatica spesso diminuisce (Down-regulation ) perché il legame con molecole agoniste stimola linternalizzazione dei complessi recettori-agonisti per un processo di endocitosi, seguito al loro trasferimento nei lisosomi e conseguente degradazione. Per quanto concerne i recettori intracellulari il meccanismo è meno chiaro

28 Gli ormoni steroidei: la sintesi Vengono sintetizzati a partire dal colesterolo, che si trova nelle ghiandole endocrine in vacuoli di deposito sotto forma di esteri del colesterolo Gli esteri del colesterolo derivano o dalla sintesi endogena, intracellulare, di colesterolo a partire dallAcetilCoA, o dal colesterolo esogeno che viene trasportato alle cellule dalle lipoproteine ( in particolare le LDL) attraverso il circolo ematico La sintesi avviene nel reticolo endoplasmico liscio e nei mitocondri Gli ormoni steroidei non vengono accumulati, per cui tutti gli ormoni sintetizzati vengono secreti.

29 Gli ormoni steroidei: secrezione Gli ormoni vengono liberati in dosi sempre molto basse (allincirca mol/l) La liberazione degli ormoni può avvenire in maniera acuta (secondo necessità), o con una dinamica su base ritmica (24h, di meno, di più, mensile…) La liberazione avviene per semplice diffusione attraverso la membrana plasmatica

30 Gli ormoni steroidei: il trasporto Il trasporto avviene tramite alcune proteine di trasporto circolanti specifiche o aspecifiche (albumine) Le proteine servono anche a proteggere lormone dallinattivazione Quindi lemivita degli ormoni steroidei è più lunga di quella degli ormoni proteici La presenza delle proteine di trasporto consente una sorta di deposito in circolo Per essere utilizzato lormone deve staccarsi dalla proteina trasportatrice, cioè deve trovarsi in forma libera La forma libera è lunica biologicamente attiva Tra la forma libera e quella legata cè una sorta di equilibrio tale che, man mano che la forma libera viene utilizzata, una quota equivalente viene ceduta dalla proteina trasportatrice

31 Proteine di trasporto circolanti

32 Meccanismo di azione cellulare degli ormoni steroidei Risposte lente

33 Recettori degli ormoni steroidei e tiroidei Gli ormoni steroidei si legano a recettori citoplasmatici, mentre quelli tiroidei raggiungono direttamente il nucleo e si legano a recettori nucleari Lormone steroideo raggiunge il recettore citoplasmatico legato a molecole di accompagnamento (tra le quali le proteine dello shock termico – HSP) Lormone si lega al recettore alla sua estremità C-terminale e ne determina una modifica conformazionale: il complesso ormone-recettore si trasferisce nel nucleo Il complesso ormone-recettore dimerizza Il dimero recettore-ormone va ad attivare sequenze di DNA chiamate elementi di risposta ormonale (HRE) Di norma si ha aumento di trascrizione genica, ma in alcuni casi si può avere una regolazione negativa con repressione della trascrizione Si può avere repressione di trascrizione anche in caso di recettori nucleari che non legano gli ormoni HSP HRE

34 Effetti sullespressione genica e sui possibili modi in cui la funzionalità cellulare può venire modificata

35 Esempio dazione di ormone steroideo: laldosterone Aumenta il trasporto di Na attraverso le cellule cambiando il ritmo di sintesi e quindi la quantità di alcune proteine chiave nella cellula Aumenta il numero dei canali al Na aperti sulla membrana cellulare (non illustrato) Sintesi di proteine della pompa

36 Gli ormoni steroidei: eliminazione Gli ormoni in forma libera svolgono anche unazione di controllo a feed-back sulla ghiandola endocrina che li ha prodotti Gli ormoni steroidei vengono attaccati da enzimi epatici con processi di riduzione e coniugazione Gli ormoni vengono eliminati in parte per via urinaria, ma soprattutto per via fecale, grazie alla bile, dopo essere stati metabolizzati

37 Gli ormoni peptidici

38 Gli ormoni peptidici: la sintesi Gli ormoni proteici derivano da una molecola proteica di maggiori dimensioni detta preproormone. Da questa, per azione enzimatica, vengono staccati alcuni amminoacidi e si forma il proormone. Infine, da questo, sempre per azione enzimatica e distacco di un peptide, si forma lormone

39 Tappe della sintesi degli ormoni peptidici localizzata allestremità N-terminale

40 I proormoni Struttura di alcuni proormoni: La parte blu rappresenta la parte attiva degli ormoni La parte rossa è quella che può far variare le caratteristiche del proormone o dellormone finale: es. la somatostatina può ritrovarsi nella forma 1-14 o 1-28

41 Gli ormoni peptidici: secrezione Uno stimolo aumenta i livelli citosolici di Ca++ e, spesso, di AMPc I granuli secretori vengono allineati e trasportati verso la membrana plasmatica grazie ad un sistema di microtubuli e microfilamenti La membrana dei granuli secretori si fonde con quella della cellula La membrana comune viene lisata, determinando la liberazione dellormone nello spazio interstiziale, per esocitosi Gli ormoni tiroidei non vengono depositati in granuli ben differenziati e lasciano la cellula seguendo il gradiente di concentrazione tra interno ed esterno della membrana cellulare

42 Gli ormoni peptidici: trasporto Circolano nel plasma non legati a proteine specifiche Hanno emivita breve Danno luogo ad effetti rapidi

43 Il legame ormone-recettore Il recettore degli ormoni proteici è localizzato sulla membrana perché la molecola non riesce ad attraversare lo strato fosfolipidico che costituisce la membrana E caratterizzato da alta affinità ed alto grado di specificità, come per gli ormoni steroidei Generalmente un recettore lega il proprio ormone specifico in maniera forte Alcuni recettori possono legare molti altri ormoni con più bassa specificità Il legame modifica la conformazione tridimensionale del recettore Il legame è, di solito, prontamente reversibile

44 I recettori I recettori sono proteine intrinseche di membrana non fissate rigidamente ma con notevole mobilità laterale Generalmente si tratta di glicoproteine con la porzione glicidica rivolta verso lesterno della membrana A seguito di aumento di concentrazione ematica dellormone, si può avere la saturazione dei recettori (risposta massimale dellormone). Successivamente, la risposta non aumenta anche se aumenta la concentrazione dellormone circolante Di norma il recettore modifica la sua conformazione dopo il legame con lormone Può accadere che si abbia una endocitosi dellormone mediata dal recettore Il recettore funge da convertitore di segnali (trasduttore) e attiva molecole che fungono da secondi messaggeri Leffetto è quello di dare molteplici effetti biologici che modificano la funzionalità cellulare

45 Interazione ormone-recettore

46 Le reazioni a cascata Vengono innescate dal legame tra ligando e recettore Tale legame attiva un enzima amplificatore Lenzima amplificatore converte due o più molecole inattive A in forma attiva Le molecole A attivate convertono due o più molecole inattive B in forma attivata e così via fino alla tappa finale in cui il substrato viene convertito nel prodotto finale In tal modo si ottiene lamplificazione del segnale Lamplificazione permette di ottenere un grande effetto con un piccolo segnale e quindi con economizzazione di energia

47 Amplificazione del segnale

48 I recettori di membrana I recettori di membrana, attivati dal ligando, trasferiscono linformazione allinterno della cellula (trasduzione del segnale). Le due modalità più comuni per la trasduzione del segnale sono rappresentate da: (1) apertura di canali ionici di membrana, (2) una proteinchinasi che fosforila le proteine, (3) da proteine di membrana note come proteine G.

49 Le proteinchinasi E il sistema di trasduzione più semplice, in cui una singola proteina transmembranaria funge da recettore (porzione extracellulare) e da enzima amplificatore (porzione intra cellulare) Il legame tra ligando e recettore attiva la porzione proteica intracellulare che trasferisce un gruppo fosfato da un ATP ad una proteina plasmatica attivandola o inibendola Poiché il fosfato viene attaccato ad un residuo di tirosina della proteina, lenzima viene definito tirosinchinasi (questo meccanismo viene usato ad es. dallinsulina)

50 Protein-chinasi e proteine fosforilate Le proteine fosforilate controllano uno o più dei seguenti bersagli: 1) enzimi metabolici, 2) proteine di trasporto, 3) proteine che regolano lattività di geni e la sintesi di proteine, 4) recettori di membrana

51 Le proteine G Vengono così denominate perché tutte richiedono per la loro funzione GDP e GTP (guanosin di- e tri-fosfato) Lattivazione della proteina G si verifica quando essa si lega al GTP. La durata di questa attivazione è breve perché è la stessa attività enzimatica della proteina G a degradare il GTP a GDP Lamplificazione ha luogo perché molte proteine G (fino a 100) sono attivate da ogni complesso ormone-recettore Sono stati individuati più di 300 recettori accoppiati a proteine G

52 Proteine G: meccanismi di azione La proteina G può agire in due modi : 1)apre i canali ionici di membrana, 2)stimola o inibisce un enzima amplificatore presente sul lato citoplasmatico della membrana

53 Proteine G e apertura dei canali ionici I Lapertura dei canali ionici in cellule attive elettricamente determina il cambiamento di concentrazione ionica nella cellula Il movimento di ioni Na e K modifica il potenziale di membrana della cellula e crea un segnale elettrico Il segnale elettrico agisce come II messaggero

54 Proteine G e apertura dei canali ionici II In cellule che non sono attive elettricamente lingresso di ioni può fare iniziare una risposta cellulare di altro tipo. Ad es un certo numero di recettori cellulari è connesso a canali al Ca: gli ioni Ca, una volta entrati nella cellula, agiscono come secondi messaggeri e attivano un certo numero di proteine Ca-dipendenti Il Ca attiva le proteinchinasi come parte della cascata dei secondi messaggeri Viene anche modificata la concentrazione del Ca citoplasmatico che regola il rilascio delle vescicole secretorie e la contrazione muscolare

55 Apertura di canali ionici di membrana

56 Proteine G ed enzimi amplificatori Lattivazione o inibizione degli enzimi amplificatori costituiscono la maggior parte dei meccanismi di trasduzione del segnale Questi enzimi inducono la sintesi dei secondi messaggeri I secondi messaggeri attivano le proteinchinasi sia direttamente, sia tramite il rilascio di ioni Ca dai serbatoi di accumulo

57 Enzimi amplificatori Adenilato ciclasi: catalizza la conversione di ATP in AMPc Guanilato ciclasi: controlla la formazione di GMPc Fosfolipasi C: converte un fosfolipide di membrana in 2 differenti molecole che fungono entrambe da secondi messaggeri

58 Adenilato ciclasi I cambiamenti nellAMPc intracellulare avvengono in pochi secondi dal legame dellormone al recettore. Gli effetti intracellulari dellAMPc sono molto rapidi, quindi lormone produce effetti acuti molto rapidi (es. glucagone, adrenalina, ACTH, LH….)

59 Relazione tra i recettori di membrana e ladenilato ciclasi tramite le proteine G s e G i Esistono due tipi di proteine G, stimolanti ed inibenti (G s e G i ). Se lormone si lega ad un recettore di membrana R s accoppiato ad una proteina G s ladenilato ciclasi viene stimolata e lAMPc aumenta Viceversa il legame di un ormone ad un recettore di membrana R i accoppiato ad una proteina G i inibisce ladenilato ciclasi e lAMPc diminuisce

60 Guanilato ciclasi Alcuni tessuti usano al posto delladenilato ciclasi la guanilato ciclasi Questo enzima amplificatore controlla la formazione di GMPc a partire dal GTP Il GMPc utilizza meccanismi dazione analoghi a quelli dellAMPc

61 La fosfolipasi C E un enzima amplificatore che converte il fosfatidil- inositolo 4,5-bifosfato (PIP 2 ) in inositol trifosfato (IP 3 ) e diacilglicerolo (DG o DAG) che agiscono da secondi messaggeri La fosfolipasi C è accoppiata funzionalmente ai recettori di membrana mediante una proteina G Di questa proteina G è stata identificata solo una forma stimolante. Al momento non sembra che esista una forma di proteina G inibitoria per questo sistema

62 I secondi messaggeri I secondi messaggeri chimici conosciuti sono : AMPc GMPc Diacilglicerolo (DG o DAG) Inositolo trifosfato (IP 3 ) Ioni Ca ++

63 3,5-adenosinmonofosfato ciclico o AMP ciclico (AMPc) E stato uno dei primi secondi messaggeri ad essere scoperto E generato dallATP cellulare mediante lazione dellenzima amplificatore adenilato ciclasi, localizzato sulla superficie interna della membrana cellulare Viene inattivato rapidamente mediante la conversione in AMP, reazione catalizzata da una o più fosfodiesterasi Ogni aumento dellAMPc citoplasmatico sarà di breve durata, permettendo la rapida inattivazione degli effetti da esso mediati

64 Sistema Adenilato ciclasi-AMPc-proteine chinasi LAMPc agisce attivando proteine chinasi AMPc- dipendenti. Queste catalizzano la fosforilazione di poche specifiche proteine cellulari che cambiano la loro attività Il cambiamento di attività si traduce in cambiamenti specifici nella funzione cellulare

65

66 Il Guanosin monofosfato ciclico Il GMPc utilizza meccanismi analoghi a quelli dellAMPc, attivando proteine chinasi GMPc dipendenti che agiscono cambiando le funzioni cellulari

67 Diacilglicerolo (DG o DAG) Inositolo trifosfato (IP 3 ) Il fosfatidil-inositolo è un fosfolipide componente minoritario della membrana plasmatica, localizzato principalmente sulla metà interna del doppio strato Dopo la donazione di due gruppi P allATP, il fosfatidil-inositolo è convertito in fosfatidil-inositolo 4,5-bifosfato (PIP 2 ) Il PIP 2 serve come precursore immediato per la generazione di due secondi messaggeri intracellulari, il diacilglicerolo (DG o DAG) e linositolo trifosfato (IP 3 ) che sembrano agire insieme per regolare molti processi diversi Come già detto, questa reazione è catalizzata dalla fosfolipasi C

68 Formazione e meccanismo dazione di IP 3 e DG

69 Meccanismo dazione di IP 3 L IP 3 causa il rilascio di ioni Calcio dai siti di accumulo nel reticolo endoplasmatico Alza quindi la concentrazione del Calcio citoplasmatico libero Il Calcio, in questo caso, agisce come terzo messaggero, andando ad influenzare diversi processi metabolici cellulari

70 Meccanismo dazione del DG Il DG rimane associato alla membrana Attiva una proteina chinasi di membrana, la chinasi C La chinasi C catalizza la fosforilazione di proteine cellulari specifiche, alterandone lattività Le proteine modificate producono cambiamenti specifici nella funzione cellulare

71 Il Calcio come secondo messaggero Il Calcio può entrare nella cellula a seguito di diversi meccanismi: 1) Tramite canali al calcio voltaggio-dipendenti 2) Tramite canali controllati da un ligando 3) Tramite canali controllati da stimoli meccanici 4) Come già detto, può essere rilasciato dai compartimenti intracellulari ad opera di secondi messaggeri Gli ioni Calcio nel citosol si combinano con proteine citoplasmatiche leganti il Calcio, esercitando vari effetti

72 Effetti del Calcio sulla cellula Il Calcio può legarsi ad alcune proteine plasmatiche ed esercitare effetti diversi: 1) Con la Calmodulina, che si trova in tutte le cellule, modifica lattività di enzimi o lo stato di apertura dei canali ionici 2) Legandosi ad alcune proteine di regolazione (come la troponina) altera la funzione di proteine contrattili o di proteine del citoscheletro come i microtubuli 3) Legandosi ad altri tipi di proteine di regolazione induce lesocitosi di vescicole di secrezione Il Calcio può legarsi direttamente ad un canale ionico alterandone lo stato di apertura (es. canale del K nelle cellule nervose) Lingresso del Calcio in un uovo fertilizzato segna linizio dello sviluppo dellembrione

73 Effetti del Calcio diretti e tramite calmodulina

74 Sintesi degli effetti dello ione Calcio

75 Riassunto dei meccanismi dazione degli ormoni peptidici

76 Lacido arachidonico Lacido arachidonico (ac. grasso a 20 atomi di C) è prodotto dai fosfolipidi di membrana tramite lazione dellenzima fosfolipasi A 2 (PLA 2 ) La PLA 2 è controllata da ormoni e da altri segnali Lac. Arachidonico, una volta formatosi, può agire come secondo messaggero, modificando lattività di canali ionici e di enzimi intracellulari Ma lac. Arachidonico può anche essere convertito in una delle molte classi di sostanze dette eicosanoidi, molecole solubili nei lipidi, in grado di diffondere fuori della cellula comportandosi da sostanze paracrine

77 La cascata dellacido arachidonico

78 I leucotrieni Sono secreti da alcuni tipi di leucociti per azione dellenzima lipoossigenasi sullacido arachidonico Hanno tre doppi legami tra gli atomi di Carbonio Sono coinvolti nella fisiopatologia dellasma e della reazione allergica severa nota come anafilassi Per questo le case farmaceutiche sono da tempo impegnate per sviluppare farmaci in grado di inibire la sintesi o le azioni dei leucotrieni

79 I prostanoidi Sono molecole prodotte dallazione dellenzima cicloossigenasi (COX1 e COX2) sullac. Arachidonico Includono prostaglandine e trombossani Entrambi agiscono su diversi tessuti, inclusi il muscolo liscio, le piastrine, il rene e losso In particolare, come già detto, le prostaglandine sono coinvolte nel sonno, nellinfiammazione, nel dolore e nella febbre Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) come laspirina e libuprofene prevengono linfiammazione inibendo gli enzimi COX e riducendo la sintesi delle prostaglandine Tuttavia, poiché i FANS non sono specifici possono avere effetti collaterali


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