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Malattia aterosclerotica e rene continuum cardiorenale Francesco Rapisarda Prof. Aggregato di Nefrologia Università degli Studi di Catania.

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Presentazione sul tema: "Malattia aterosclerotica e rene continuum cardiorenale Francesco Rapisarda Prof. Aggregato di Nefrologia Università degli Studi di Catania."— Transcript della presentazione:

1 Malattia aterosclerotica e rene continuum cardiorenale Francesco Rapisarda Prof. Aggregato di Nefrologia Università degli Studi di Catania

2 Processo puramente metabolico Paradigma dellaterosclerosi Infiammazione (alterazione dominante)

3 Monocita- Macrofago 1972 Risposta alla teoria del danno aterosclerotico La teoria del danno aterosclerotico, tiene conto dei fattori danneggianti lendotelio con perdita delle proprietà fisiologiche

4 Disfunzione endoteliale Aumentata adesività dellendotelio ai leucociti ed alle piastrine Aumentata sintesi di molecole vasoattive (citochine e fattori di crescita) Migrazione dei macrofagi che inglobano il colesterolo ed i lipidi e diventano cellule schiumose Il cappio fibroso ricopre il core lipidico

5 Processo infiammatorio arteria normale attivazione endoteliale progressione strie lipidiche ateroma intramurale maturo complicanze rottura cappa fibrosa placca fibrosa/ calcifica erosione endoteliale STENOSITROMBOSI RIMODELLAMENTO

6 Per cortesia di Frederick J Schoen, PhD, MD Rottura della placca aterosclerotica e trombosi 1 mm Capsula fibrosa Nucleo lipidico Trombo

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8 Stato Protrombotico Alterato tono vasomotore Disfunzione Endoteliale Stato Proinfiammatorio Proliferazione parete arteriosa Origine e progressione Aterosclerosi Attivazione-rottura Placca Trombosi e vasospasmo cerebrovascolari Ipertensione Altri Fumo Diabete Omocisteina LDL ossidate Stress Ossidativo Fattori di rischio vascolari, disfunzione endoteliale, manifestazioni cliniche

9 Il NKF Task Force sulle Malattie Cardiovascolari raccomanda che i pazienti con I.R.C. dovrebbero essere considerati come la categoria a più alto rischio. La Task Force identifica lipertensione cardiovascolare e lipertrofia ventricolare sinistra come la principale condizione di intervento nellI.R.C.

10 Prevalenza di ipertrofia ventricolare sinistra nella popolazione generale, Pazienti ipertesi e pazienti con ESRD in emodialisi Pop. generale Ipertesi Emodialisi (Foley) Emodialisi (Genova)

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12 American Heart Association 2003 …….. Ingresso della funzione renale nel calcolo del rischio cardio-vascolare

13 FUMO IPERTENSIONE ARTERIOSA LVH OMOCISTEINA DISLIPIDEMIA OBESITA I R C ADMA INFIAMMAZIONE

14 La Malattia Renale Cronica Accelera Il processo di Aterosclerosi

15 Perché il numero di pazienti dializzati è di gran lunga inferiore a quello dei pazienti con IRC predialitica ? Mortalità Elevata sin dalle prime fasi dellIRC !!!

16 La morte cardiovascolare prematura e NON linsufficienza renale cronica è levento più probabile ……… Solo i più fortunati tra i pazienti con una alterazione della funzione renale raggiungeranno la dialisi

17 Zimmermann & Wanner KI 1999 Yeun J & Kaysen R AJKD 2000;35: 469 Numero di placche aterosclerotiche quartili CRP Zoccali & CREED Investigators, NDT 1998 NDT 1998 X 5X 5 In pazienti con ESRD levidenza di un processo microinfiammatorio è associato ad aterosclerosi In questi pazienti la PCR sierica rappresenta un forte predittore di eventi cardiovascolari

18 Il target della Pcr per il trattamento della malattia cardiovascolare

19 Il potenziale aterogenico della PCR può essere differente in uremia? Il nativo pentamerico PCR (nPCR) è determinabile nel siero ed ha entrambi effetti pro- ed anti-infiammatori Il monomerico PCR (mPCR) si lega ai tessuti ed ha un predominante effetto pro-infiammatorio. La dissociazione tra nPCR ed M-PCR è determinata da alterazioni del pH, urea e dellomeostasi del calcio.

20 Uremici in trattamento conservativo % Stenvinkel 1999 Trattamento dialitico Infiammazione 32% biocompatibilitycontamination Fattori differenti dal trattamento dialitico sembrano essere più significativi per spiegare linfiammazione in ESRD IL-6pg/ml20100 Normal range Basale Dialisi Post-dialisi Caglar K, KI 62; 1408, % Almeno 20 volte più alto (+2000% !!) Laumento indotto tramite dialisi è giusto una frazione molto piccola del problema

21 Molteplici effetti dellIL-6 nellaterogenesi

22 Possono le variazioni genetiche spiegare variazioni nei risultati clinici in pazienti con ESRD ?

23 Quanto influiscono i fattori di rischio tradizionali e non tradizionali sul rischio cardiovascolare e sulla infiammazione ?

24 Iperparatiroidismo, alto Ca x P Omocisteina Infezioni Fattori endogeni che alterano la funzione endoteliale (ADMA) Fattori specifici della ESRD Fattori di rischio emergenti Ipercolesterolemia Ipertensione Diabete

25 Lipertensione è un complesso fenotipo Fattori che possono determinare ipertensione nellESRD Iperattività del sistema renina-angiotensinaIperattività del sistema renina-angiotensina Iperattività del sistema simpaticoIperattività del sistema simpatico Sovraccarico cronico di volumeSovraccarico cronico di volume Effetti proinfiammatori e Growht-promoting

26 Danno dorgano ed eventi clinici nellipertensione Ipertensione Disfunzione endoteliale (ATS) Ipertrofia & fibrosi vascolare Disfunzione endoteliale (ATS) Ipertrofia & fibrosi vascolare Vasculopatie GFR, creatininemia, microalbuminuria, proteinuria, insufficienza renale GFR, creatininemia, microalbuminuria, proteinuria, insufficienza renale Ipertrofia del ventricolo sinistro, rimodellamento, fibrosi, infarto, scompenso Ipertrofia del ventricolo sinistro, rimodellamento, fibrosi, infarto, scompenso GFR = tasso di filtrazione glomerulare

27 Risk Factors Diabetes Hypertension Risk Factors Diabetes Hypertension Myocardial Infarction Myocardial Infarction Congestive Heart Failure Congestive Heart Failure Death Continuum cardiovascolare Continuum cardiovascolare Ventricular Dilation Ventricular Dilation Remodelling Atherosclerosis and LVH Atherosclerosis and LVH

28 ANTIHYPERTENSIVE DRUGS Diuretics Guanethidine Reserpine 1960 Methyldopa Clonidine Prazosin -blockers -blockers 1970 Ca++-antagonists ACEinhibitors ACEinhibitors Angiotensin II receptors antagonist Angiotensin II receptors antagonist

29 Criteri di scelta della terapia antipertensiva: Normalizzazione della pressione arteriosa con una terapia tollerata dal paziente Utilizzo di farmaci efficaci sul danno dorgano Valutazione del profilo clinico del paziente (ad es. profilo metabolico) Valutazione delle patologie associate La prevenzione delle malattie cardiovascolari nel paziente iperteso La prevenzione delle malattie cardiovascolari nel paziente iperteso

30 Alcune classi di farmaci mostrano un effetto sui meccanismi di malattia, sul danno dorgano e sugli eventi clinici che è indipendente dalla riduzione della pressione arteriosa.

31 Il sistema renina-angiotensina Il sistema renina-angiotensina

32 Sistema-renina-angiotensina-aldosterone Angiotensinogeno Vie non-ACE (e.g., chimasi) Vasocostrizione Proliferazione cellulare Ritenzione di Na/H 2 O Attivazione simpatica Aldosterone Vasocostrizione Proliferazione cellulare Ritenzione di Na/H 2 O Attivazione simpatica Aldosterone renina Angiotensina I Angiotensina II ACE Bradichinina Frammenti inattivi Frammenti inattivi Vasodilatazione Inibizione della proliferazione Chinine Vasodilatazione Inibizione della proliferazione Chinine AT2 AT1

33 AngiotensinIIAngiotensinII Abnormal vasoconstriction Activate SNS Aldosterone Vasopressin Collagen Contractility PAI-1/ thrombosis Platelet aggregation Superoxide production Endothelin Vascular smooth muscle growth Myocyte growth Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637–645. Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637–645. Pathophysiologic Effects of Angiotensin II

34 Angiotensin II Direct and indirect effects in target-organ damage Angiotensin II Death Glomerular filtration rate Glomerular filtration rateProteinuria/albuminuriaGlomerulosclerosis Aldosterone release Aldosterone release Renal failure LVHFibrosis Remodelling Apoptosis Vasoconstriction Vascular hypertrophy Endothelial dysfunction Atherosclerosis Stroke HypertensionThrombosis Arrhythmia Heart failure MI AT 1 receptor Vascular remodelling

35 Vlahakos DV., JASN 1997; 8:1764 <1 ng.ml.h ng.ml.h -1 >4 ng.ml.h -1 LVMI (g/m 2 ) Attività Reninica Plasmatica Effetti independenti da BP Topi transgenici che sovresprimono angiotensinogeno e renina umana Theuer J. BMC Cardiovascular Disorders :3 LVH Angiotensina II Pro-infiammatori, fattori di crescita Un processo simile è presente nellESRD Più alto è la PRA maggiore è la massa LV

36 Ruolo Aterogeno dellAngiotensina II I processi infiammatori hanno un ruolo centrale nella patogenesi dell aterosclerosi. l Angiotensina II ha una potente azione proinfiammatoria. Livelli elevati di Angiotensina II sono osservati in una gran parte di ipertesi essenziali.

37 Risk Factors Diabetes Hypertension Risk Factors Diabetes Hypertension Myocardial Infarction Myocardial Infarction Congestive Heart Failure Congestive Heart Failure Death Continuum cardiovascolare Continuum cardiovascolare Ventricular Dilation Ventricular Dilation Remodelling Atherosclerosis and LVH Atherosclerosis and LVH

38 Blocco dei recettori AT1 nel continuum cardiovascolare Wassmann S et al. Eur Heart J Suppl Coronaropatia Dilatazione/ rimodellamento Scompenso toracico terminale Disfunzione endoteliale Aterosclerosi Rottura della placca Infarto miocardico Scompenso Fattori di rischio Ipertensione Iperlipidemia Diabete SARTANI

39 Terapia antipertensiva e ipertrofia ventricolare sinistra Riduzione della massa ventricolare sinistra (%) Diuretici Klingbeil et al. Am J Med * Beta-bloccantiCalcio antagonisti ACE inibitoriAntagonisti dei recettori dellangiotensina II * * * p < 0,05 vs Beta-bloccanti

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41 ARBs and CYP 450 metabolism ARB Substrates for Cytochrom P450 CYP1A2 CYP2C9 CYP3A4 ARB substrates Losartan Losartan Losartan Irbesartan Irbesartan Irbesartan Valsartan* Candesartan* * low affinity Telmisartan : No CYP 450 dependent metabolites Unger et al, Drug Safety 2003; 26(10) :

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43 Longest half-life of ARBs Insurmountable blockade of AT 1 -receptor High level of tissue penetration –Lipophilicity –Highest volume of distribution of ARBs Slow rate of dissociation from the receptor Effect maintained over 24 hours with single dose, including the risky early morning hours Excellent tolerability Wienen W., Cardiovasc Drug Rev 2000;18: Neutel JM., Adv Ther 1998;15: Pharmacokinetics

44 Longest Half-Life of ARBs Elimination half-life

45 VII.Metabolic syndrome: Telmisartan is a unique selective partial PPAR- agonist

46 PPAR- ɣ agonists: The Glitazones PPAR- stands for: Peroxisome Proliferator-Activated Receptor- agonists PPAR is a therapeutic target for: Insulin resistance, metabolic syndrome and diabetes Reducing insulin resistance Improving cholesterol parameters Pleiotropic effects Cause of fluid retention and weight increase Roberts et al; Current Opinion in Lipidology 2003; 14 : A. Voors; Tijdschr Cardiol 2004; 16 :

47 S.C. Benson, T.W. Kurtz et al, Hypertension 2004; 43 : 1-10 Telmisartan is a unique angiotensin 2 receptor antagonist with PPAR- modulating activity 4 Binding sites 3 out of 4 Binding sites

48 Ipercolesterolemia Ipertensione ESRD Diabetici Insulino resistenza AGEs accumulation antedating ESRD

49 INSULIN RESISTANCE METABOLIC SYNDROME Adiposity and physical inactivity physical inactivity Low birth weightAge Lipatrophy Chronic low gradeinflammation Endothelialdysfunction Procoagulatorystate Dyslipidemia Genetics Hypertension Type 2 diabetes Glucosetoxicity CARDIO-/MACRO-VASCULAR DISEASE

50 Costellazione di fattori di rischio Complicanze cliniche/subcliniche Invalidità Morte ? X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 (anni …) X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 (anni …) Pattern lipidico aterogenico Obesità centrale Diabete mellito di tipo 2 Ipertensionearteriosa n…..Resistenza insulinica insulinica

51 La longevità è una questione vascolare- Un uomo è vecchio in rapporto alle sue arterie Marcata discrepanza tra letà vascolare e quella cronologica nel paziente uremico 1974

52 Condizioni cliniche particolari: la Sindrome Metabolica

53 Evolution of definition of metabolic syndrome ATP III- definition 3 or more: 1. Abdominal obesity Men > 102 cm Women > 88 cm 2. Triglycerides 150 mg/dl 3. HDL Cholesterol Men < 40 mg/dl Women < 50 mg/dl 4. Arterial blood pressure 130 / 85 mmHg or treated for HT 5. Glycaemia 110 mg/dl IDF (14/04/2005) Abdominal obesity + 2 or more Abdominal obesity Men 94 cm Women 80 cm 1. Triglycerides 150 mg/dl or treated for cholesterol 2. HDL Cholesterol Men < 40 mg/dl Women < 50 mg/dl or treated for cholesterol 3. Arterial blood pressure 130 / 85 mmHg or treated for HT 4. Glycaemia 100 mg/dl or established type 2 diabetes April 2005

54 The 4 musketeers European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2003; 10 : S1-S78 = +/- metabolic syndrome

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56 Increase of obesity* in the US BRFSS, 1985 Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10. * BMI 30, or ~13,6 kg overweight in women measuring 164,5 cm

57 Increase of obesity* in the US BRFSS, 1990 Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10. * BMI 30, or ~13,6 kg overweight in women measuring 164,5 cm

58 Increase of obesity* in the US BRFSS, 1996 Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10. * BMI 30, or ~13,6 kg overweight in women measuring 164,5 cm)

59 Increase of obesity* in the US BRFSS, 2001 Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10. * BMI 30, or ~13,6 kg overweight in women measuring 164,5 cm)

60 Obesity in Europe

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62 Pacchetti di sigarette Per anno CV - CV + Jungers 1997 Italia Fumatori nella popolazione generale % USAFrancia 23%40%29% Fumatori nei dializzati Ziedel A. et al., LPSPHA Non fumatori Fumatori asintomatici, apparentemente sani IL1 IL6 TNF Il fumo è un potente stimolo ossidativo

63 Iperparatiroidismo, elevato prodotto Ca x P Fattori tipici della ESRD

64 Le calcificazioni delle arterie predicono la mortalità

65 Varie Cause di Calcificazioni Vascolari

66 Ganesh SK JASN 12: 2131, 2001 RR Tutte le cause di mortalità mortalità per CV Mortalità PO vs Ca x P Ca x Pcalcificazioni 21 % 45 % P sierico >6,5 mgdl

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68 Tintut Y Circulation 2002; 105; 650 Fosfatasi alcalina come espessione dellattività osteoclastica nei vasi days Coltura dei macrofagi - monociti Principali inibitori delle calcificazioni vascolari: Infiammazione & calcificazione % months Ketteler M Blood Purification 2002 Ketteler M Blood Purification 2002 fetuina fetuina g/l g/l g/l CV mortalità

69 LAmbiente Uremico può Promuovere le Calcificazioni Vascolari attraverso la via dellInfiammazione

70 Fattori Genetici Influenzano il Rischio di Calcificazioni Vascolari

71 LInfluenza del polimorfismoThr256Ser (C G ) nei risultati in ESRD

72 Fattori Genetici Responsabili dei Livelli Circolanti di Fetuina-A

73 Omocisteina Infezioni Fattori endogeni che alterano la funzione endoteliale (ADMA) Fattori di rischio emergenti

74 Isolamento negli individui affettiIsolamento negli individui affetti Modello animale.Modello animale. Il batterio dovrebbe essere presente nellospite prima della comparsa della malattiaIl batterio dovrebbe essere presente nellospite prima della comparsa della malattia Eradicazione = cura Eradicazione = cura Virus : Cytomegalovirus, Herpes Batteri: Helicobacter Pylori, Chlamydia Pneumoniae Infection AND cardiovascular AND risk 1112 hits Evidenza non conclusiva che le infezioni siano responsabili del rischio cardiovascolare della popolazione generale Test di verifica della prova di Virchow

75 Vasculotossicità: produzione di citochine - disfunzione endoteliale Ipercolesterolemia Iperparatiroidismo, elevato prodotto Ca x P Fattori tipici della ESRD Omocisteina Infezioni Fattori di rischio emergenti Ipertensione Diabete Ridotta vasculoprotezione: fattori endogeni che interferiscono con la funzione endoteliale (ADMA)

76 Quale VIA intraprendere riguardo al trattamento?

77 Potenziali strategie farmacologiche per prevenire laterosclerosi precoce nella malattia renale cronica STATINE ACE-inibitori PPAR- attivatori TOCOFEROLI ACETILCISTEINA SEVELAMER VITAMINA D

78 Quando iniziare la prevenzione e la terapia della malattia CV in IRC ? della malattia CV in IRC ?

79 Quando iniziare la prevenzione e la terapia della malattia CV in IRC ? della malattia CV in IRC ? Sin dalle fasi iniziali !!!

80 Rieducazione alimentare Particolare enfasi allapporto di sale Nei soggetti con insufficienza renale così identificati… aggredire prima di tutto i fattori di rischio tradizionali!... Terapie specificamente orientate a rallentare levoluzione delle malattie renali rallentare levoluzione delle malattie renali e lalto rischio CV ad esse associato

81 Grazie


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