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APPUNTI DI CHIMICA FARMACEUTICA PER BIOTECNOLOGIE Prof. Antonello Mai Dip. Studi Farmaceutici Università La Sapienza Roma

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Presentazione sul tema: "APPUNTI DI CHIMICA FARMACEUTICA PER BIOTECNOLOGIE Prof. Antonello Mai Dip. Studi Farmaceutici Università La Sapienza Roma"— Transcript della presentazione:

1 APPUNTI DI CHIMICA FARMACEUTICA PER BIOTECNOLOGIE Prof. Antonello Mai Dip. Studi Farmaceutici Università La Sapienza Roma

2 Scoperta del LEAD COMPOUND SCREENING: Estensivo Random HTS Intermedi e sottoprodotti di sintesi VALORIZZAZIONE DI INFORMAZIONI BIOLOGICHE: Studio medicine indigene Studio effetti biologici Studio effetti secondari dei farmaci Scoperta fortuita da prodotti industriali APPROCCIO RAZIONALE: Conoscenza eziologia della malattia Conoscenza target computer-aided drug design

3 SCREENING 1.Estensivo: piccolo numero di molecole su uno studio farmacologico completo FENOTIAZINE BENZODIAZEPINE Es. sintetizzate per errore e saggiate con s. estensivo dopo 5 anni attività neurolettica scoperta da s. estensivo condotto su antistaminici sedativi

4 TAXOLO (Paclitaxel)(antitumorale) PIRENZEPINA (antiulcera) 2.Random: gran numero di molecole su target (e attività) mirate Es. Antibiotici Ciclosporina A (polipeptide ciclico screenato come potenziale antibiotico e scoperto ad attività immunosoppressiva) NEVIRAPINA (anti-AIDS)

5 3.High Throughput Screening (HTS) automatizzato: moltissime molecole su diversi sistemi biologici (soprattutto enzimi) ASPERLICINA (inibitore CCK)INDOLIL-CARBOSSIAMIDI LOVASTATINA (ipolipidemizzante) Es.

6 4.Intermedi o sottoprodotti di sintesi: Es.: CLORDIAZEPOSSIDO (ansiolitico) CLORDIAZEPOSSIDO

7 tiosemicarbazoni (promettente attività antimicobatterica) ISONIAZIDE (antitubercolare), Es. SULFATIADIAZOLI SULFATIAZOLI (antibatterici) 2-amminotiadiazoli

8 piridin-4- carbossialdeide idrazide isonicotinica etile isonicotinato acido isonicotinico 4-metilpiridina VALORIZZAZIONE DI INFORMAZIONE BIOLOGICA 1.Studio di medicine indigene: AC. SALICILICO CHININA, CHINIDINA

9 2.Studio degli effetti biologici: Es. 1: trifoglio essiccato ---> emorragia letale allo stomaco Es. 2: Penicillina Pasteur (1878): antagonismo tra 2 ceppi di microorganismi Roux-Duchesne (1897): Contributo allo studio della competizione vitale tra microorganismi: antagonismo tra muffe e microbi Fleming (1928) Chain-Florey 1940: da studi sul LISOZIMA, antibiotico antimicrobico che era creduto attivo contro le ulcere duodenali CUMARINA BENZIL- PENICILLINA DICUMAROLO

10 3.Studio di effetti secondari dei farmaci Es. 1 MOSTARDA AZOTATA -BLOCCANTI (coronarodilatatori) ---> (antiipertensivi) Aggressivo chimico nella Ia Guerra Mondiale in Europa ---> distrugge i globuli bianchi analogo ciclico Es. 2

11 COMPOSTO 1 antiipertensivo ad attività vasodilatatrice periferica diretta: no -bloccante COMPOSTO volte più potente CROMAKALIM 3 volte più potente attivatore canali del K sulla fibrocellula muscol. liscia delle arterie ipopolarizz. ---> vasodilat. CLONIDINA -agonista pre-sinaptico ===> antiipertensivo -agonista da usarsi come vasocostrittore nasale o nel sapone da barba: Es. 3

12 INI (ISONIAZIDE) antitubercolare ---> solleva lumore: IDRAZIDI ANTI-MAO IPRONIAZIDE (antidepressivo) ISOCARBOSSIAZIDE (antidepresivo) Es. 4

13 CLORPROMAZINA (neurolettico) IMIPRAMINA (antidepressivo triciclico) PROMETAZINA (antiistaminico) ---> (sedativo) PROMAZINA antiistaminico/sedativo Es. 5

14 SULFANILAMIDESULFAMIDICI antibatterici eff. collater.: diuretici, ipoglicemizzanti TOLBUTAMIDE (ipoglicemizzante) ACETAZOLAMIDE (diuretico) Es. 6

15 4. Scoperta fortuita da prodotti industriali NITROGLICERINA esplosivo vasodilatatore delle coronarie CARBIMAZOLO (antitiroidei) DIETILDITIOURAME (DISULFIRAM) antiossidante nellindustria della gomma disassuefacente dallalcool 2-amminotiazolo Es. 1Es. 2 2-mercaptoimidazolo TIAMAZOLO Es. 3

16 APPROCCIO RAZIONALE Basato sulla conoscenza: 1.delle alterazioni biochimico-metaboliche caratteristiche di determinate condizioni patologiche e responsabili, in taluni casi, della malattia e più frequentemente dei suoi sintomi più fastidiosi; 2.delle caratteristiche strutturali e/o funzionali di determinati target macromolecolari (enzimi, recettori, canali ionici, proteine trasportatrici); 3.della struttura chimica e delle funzioni biologiche dei ligandi fisiologici dei target sopracitati: agonisti, antagonisti, agonisti parziali ed inversi nel caso dei recettori; substrati, prodotti, attivatori ed inibitori nel caso di enzimi. Contributi essenziali da parte di: Biochimica, fisiologia, genetica, biologia molecolare, metodiche chimico- fisiche (N.M.R., E.P.R., spettrometria di massa, raggi X, scattering di neutroni), informatica.

17 ESEMPI: A.Terapia sintomatica ma razionale del morbo di Parkinson. I sintomi compaiono quando il contenuto di DOPAMINA nel corpo striato diventa il % dei valori normali. DOPAMINA (mediatore endogeno) non attraversa BBB 3,4 – DIIDROSSIFENILALANINA (L- DOPA) (precursore fisiologico della dopamina) attraversa BBB DOPA-decarbossilasi (DDC)

18 L - DOPA BBB (barriera emato encefalica) 1 % CERVELLO DDC DOPAMINA SANGUE E TESSUTI PERIFERICI TRATTO GI DDC MAO 90%9 % DDC COMT CARBIDOPA inibitori DOPA-decarbossilasi non attraversano BBB BENSERAZIDE

19 B.Scoperta degli inibitori dellenzima di conversione dellangiotensina. B.Scoperta degli inibitori dellenzima di conversione dellangiotensina (ACE). Dettagli biochimici del sistema renina-angiotensina noti dai primi anni 60. angiotensinogeno renina ---> angiotensina I (10 AA) (inattiva) angiotensina II (8 AA) (vasocostrittore 40 volte più potente di nor-adrenalina: stimola il rilascio di aldosterone) chininogeno <--- callicreina bradichinina (9 AA) (potente vasodilatatore) eptapeptide inattivo

20 TEPROTIDE (9 AA) primo inibitore noto di ACE ad attività antiipertensiva (1965) non biodisponibile per via orale pyro-Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro-OH ac. benzilsuccinico inibitore carbossipeptidasi A ipotesi di design di inibitori ACE N-succinilprolina (330 M) 1 (22 M) 2 (1480 M) 3 (0.20 M) CAPTOPRIL (0.023 M)

21 C.Scoperta di antagonisti selettivi del recettore istaminergico H 2. Antistaminici classici (mepiramina) non antagonizzano la secrezione acida gastrica da IST = nuova sottoclasse recettoriale (Black et al., 1964) ISTAMINA ligando endogeno agonista puro sintesi di oltre 200 composti correlati N -GUANILISTAMINA 1° lead compound agonista parziale n = 2-4; X = S, NH; Y = SCH 3, CH 3, NH 2 Tutti agonisti parziali Requisiti per attività antagonista: anello imidazolico catena alchilica n = 2-4 gruppo finale protonabile (funzionalità amidinica) per leg. H bidentato con ossiacido

22 BURIMAMIDE 1° antagonista puro non biodisponibile per os METIAMIDE 10 vv più potente biodisponibile per os tossicità dovuta a residuo di tiourea CIMETIDINA 1° anti-H 2 approvato contro lulcera peptica (1976)

23 D.Computer-aided drug design Si utilizza un modello 3D sperimentale o ipotetico del sito di binding del target molecolare sviluppando nuovi ligandi mediante: - Ottimizzazione di ligando già noto - Ricerca nei database di strutture 3D di composti con caratteristiche stereoelettroniche ottimali per linterazione - Progettazione de novo di ligandi specifici A.PROGETTAZIONE DIRETTA DI LIGANDO BASATA SU STRUTTURA 3D NOTA DEL SITO DI BINDING B. PROGETTAZIONE INDIRETTA DI LIGANDO BASATA SU UN MODELLO 3D DEL SITO DI BINDING DEDOTTO DA ALTRI LIGANDI A STRUTTURA 3D NOTA (AGONISTI O ANTAGONISTI) LIGAND-BASED DRUG DESIGN STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN

24 Isolamento e produzione su vasta scala di target (tecnologia: DNA ricombinante) Determinazione della sua struttura 3D attraverso: cristallografia a raggi X tecniche NMR scattering di neutroni Identificazione e caratterizzazione sito di binding sterica (DOCK) elettrostatica (GRID) Determinazione della conformazione di binding di ligando noto (AUTODOCK, MACROMODEL) Ricerca o design di nuovi ligandi Calcolo di energie di affinità ( G) e costanti di inibizione (Ki)

25 LIGAND-BASED DRUG DESIGN Impossibile isolare e/o produrre il target in quantità adeguate per risoluzione struttura 3D Unici dati disponibili = dati di serie più o meno ampie di agonisti e antagonisti Identificazione del farmacoforo o modello farmacoforico Mappatura del sito di binding, cioè deduzione del modello 3D dello stesso Ricerca e design di nuovi ligandi 3D-QSAR (CoMFA)

26 Ottimizzazione del LEAD COMPOUND 1.Principio di Isosteria 2.Principio di Omologia lineare e ciclica 3.Composti Viniloghi e Benzologhi 4.Semplificazione e Complicazione Molecolare (approcci disgiuntivi e congiuntivi) 5. Distanze intramolecolari 6. Raddoppiamento molecolare (farmaci gemelli)

27 Principio di Isosteria Concetto base: introdurre nel lead compound modificazioni chimiche tali che, pur variandone alcune caratteristiche strutturali e chimico-fisiche, ne mantengano intatta la capacità di interagire con il target biologico. Nuovo composto = profilo farmacologico complessivo migliore 1918, Langmuir: isosteri due molecole che contengono lo stesso numero e disposizione di elettroni: O 2-, F -, Ne, Na +, Mg +2, Al +3 MOLECOLE MONOATOMICHE CO, N 2 MOLECOLE BIATOMICHE CO 2, N 2 OMOLECOLE TRIATOMICHE ClO 4 -, SO 4 -2, PO 4 -3 MOLECOLE POLIATOMICHE

28 1925, Grimm (legge dello spostamento dellidruro): laggiunta di un idrogeno ad un atomo conferisce alaggregato la proprietà dellatomo successivo nella tavola periodica: n° elettronigruppi isosteri isoelettronici 7NCH 8ONHCH 2 9FOHNH 2 CH 3 14CH=CHN=NC=O 16CH 2 -CH 2 NH-NHS

29 1932, Erlemmeyer (ampliamento del concetto di isosteria): Isosteri = atomi, ioni, gruppi funzionali o molecole che presentano la stessa configurazione elettronica ESTERNA OSSe VI GRUPPO (6 elettroni nel guscio più esterno) NP V GRUPPO (5 elettroni nel guscio più esterno) CSi IV GRUPPO (4 elettroni nel guscio più esterno) Inclusi anche gruppi funzionali con marcate analogie chimico-fisiche: Cl, CN, SCN Equivalente di anello: solo in composti ciclici S è isostere di CH=CH

30 1951, Friedman (da isosteria a bioisosteria): bioisosteri = gruppi o molecole aventi almeno una analogia chimica o fisica, che producono effetti biologici spiccatamente simili Es. 1: OSSAZOLIDINDIONIIDANTOINE entrambi Antiepilettici isosteri e bioisosteri Es. 2: AC. P-AMINOBENZOICO SULFANILAMIDE antimetaboliti bioisosteri

31 Es. 3: GABAISOGUVACINATHIP GABA-agonisti: -pKa circa = 4 per tutti -funzione basica protonabile -distanza intercarica = 5Å Es. 4: PROCAINA anestetico locale PROCAINAMIDE antiaritmico isosteri classici non bioisosteri

32 Omologia lineare e ciclica Serie omologa = insieme di composti che differiscono per una o più unità metileniche (-CH 2 -) ed hanno differenze qualitative e/o quantitative di attività farmacologica A. OMOLOGIA LINEARE (derivati monoalchilati) R-X R-CH 2 -X R-CH 2 -CH 2 -X … R-(CH 2 ) n -X CETILPIRIDINIO CLORURO (Cepacol) tensioattivo cationico ad attività antisettica omologhi con n. di metileni <15 sono inattivi come germicidi Es. 1:

33 Es. 2: Analoghi della NOR-ADRENALINA Rrecett. Eff. ipertensivo Eff. ipotensivo H ++- Me ++- Et ++ n-Prop -+ iso-Prop -++ n-But -++ iso-But -++ Esempio di inversione di attività farmacologica in serie omologa

34 B. OMOLOGIA CICLICA (composti ciclopolimetilenici) (CH 2 ) n X (CH 2 ) n+1 X serie omologa di composti ad attività antiipertensiva GUANETIDINA optimum di attività antiipertensiva per n = 7 analoghi dellENALAPRILATO (ACE-inibitore) nIC 50, nM ENALAPRILATO Es. 1: Es. 2:

35 Es. 3: MEPERIDINA analgesico narcotico con attività tossicomanogena ETOEPTAZINA analgesico narcotico privo di attività tossicomanogena GLICICLAMIDE ipoglicemizzante orale TOLAZAMIDE ipoglicemizzante orale Es. 4: esempio di omologazione + isosteria = aza-omologazione

36 C. OMOLOGIA LINEARE 2 (composti polimetilenici bifunzionali a catena aperta) X-(CH 2 ) n -Y X-(CH 2 ) n+1 -Y X = o Y COMPOSTI POLIMETILENICI BIS-AMMONICI (METONI) A partire da n = 1: attività bloccante dei recettori colinergicinicotinici dei gangli del sistema nervoso autonomo (GANGLIOPLEGICA), che raggiunge il massimo per n = 6 (ESAMETONIO BROMURO, utilizzato come agente ipotensivo). Da n = 7 in poi lattività ganglioplegica diminuisce, per scomparire del tutto negli analoghi superiori, nei quali compare una nuova attività di blocco dei recettori colinergici nicotinici a livello della placca motrice (CURARO- MIMETICA), che raggiunge il suo culmine per n = 10 (DECAMETONIO IODURO, bloccante neuromuscolare utilizzato come succedaneo della d-tubocurarina per indurre rilassamento muscolare nellanest. chirurgica)

37 ESAMETONIO BROMURO ganglioplegico antiipertensivo DECAMETONIO IODURO curaromimetico rilass. muscolatura scheletr. Vinilogia e benzologia (Principio di Angeli) Due sostituenti X e Y posti in posizione orto o para di un anello benzenico, oppure separati tra loro da catene insature (doppi legami coniugati) si comportano in genere come se fossero direttamente uniti tra loro X-Y X-CH=CH-Y X-Y

38 Es. 1: X = RESERPINA RESCINAMINA Alcaloidi naturali della Rauwolfia Serpentina ad azione ipotensiva e neurolettica Es. 2: MEPERIDINA (analgesico narcotico) vinilogo ad azione più breve perché meno stabile vinilogo della meperidina

39 Es. 3: vinilogo dellACETILCOLINA ACETILCOLINA (Ach) composto attività nicotinica attività muscarinica sensibilità alla Ach-esterasi Ach++sensibile vinilogo+-insensibile vinilogo dellAch

40 Es. 4: SULFANILAMIDE antibatterico DAPSONE (DDS) antileprotico (composti benzologhi) Es. 5: PROCAINAMIDE cicloviniloghi della procainamide composto attività anestetica locale attività antiaritmica procainamide11 ciclovinilogo orto00.17 ciclovinilogo meta470 ciclovinilogo para350

41 Semplificazione e Complicazione molecolare (Approccio disgiuntivo e congiuntivo) A. SEMPLIFICAZIONE MOLECOLARE MORFINA analgesico narcotico inconvenienti ed eff. collaterali: -depressione del respiro -azione stupefacente -dipendenza fisica e psichica epossimorfinanomorfinano benzomorfano 4-fenil- piperidine fenil-alchil- ammine

42 COCAINA anestetico locale stimolante il CNS EUCAINA A anestetico locale PROCAINA anestetico locale

43 B. COMPLICAZIONE MOLECOLARE PETT anti-HIV-1 forma conformazionalm. ristretta dei PETT GABAISOGUVACINA THIP potente GABA agonista AC. 4-AMMINO- CROTONICO

44 Distanze intramolecolari DECAMETONIO curarizzante SUSSAMETONIO (SUCCINILCOLINA) curarizzante D-TUBOCURARINA curarizzante naturale ESAMETONIO ganglioplegico 14,5 Å

45 ESTRADIOLO ormone naturale estrogeno TRANS-DIETILSTILBESTROLO estrogeno di sintesi CIS-DIETILSTILBESTROLO inattivo 14,5 Å

46 Raddoppiamento Molecolare (Farmaci Gemelli) ACETILCOLINA (2 molecole) colinergico SUCCINILCOLINA curarommetico (pseudo- raddopiam.) SULFANILAMMIDE (2 molecole) antibatterico DAPSONE antileprotico

47 PENTAMIDINA intercalante il DNA tripanocida BIS-BENZOIMIDAZOLI intercalanti il DNA max affinità per DNA = n num. pari


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