Choose a genetic test that is currently available for a condition or disease that does not cause symptoms until adulthood (i.e., an adult-onset condition such as hereditary breast cancer). Describe how the test works and how certain the test results are. Then, either defend or refute the recommendation below from ESHG on "Genetic testing in asymptomatic minors”: "Presymptomatic and predictive genetic testing of minors for conditions with adult-onset is acceptable only if preventive actions (e.g. preventive surgery or early detection aimed at therapeutic interventions) can be initiated before adulthood. Otherwise pre symptomatic and predictive genetic testing in minors for adult- onset disorders should be deferred until the person has the maturity and competence to understand the nature of the decision and its implications."

Test genetico Cosa pensate quando viene detto: faccio un test genetico? Che materiale si analizza in un test genetico? A cosa serve un test genetico?

TEST GENETICO Analisi di:  DNA  RNA  cromosomi  proteine  metaboliti  … Per evidenziare  varianti genetiche  livelli di espressione di RNA e proteine  alterazioni cromosomiche  prodotti del metabolismo  … correlabili con patologie umane ereditarie  in un paziente (diagnosi di malattia)  in un portatore o in una persona a rischio (predizione di malattia)

La relazione test genetico-malattia è diretta? Dipende…

Fenilchetonuria (PKU): deficit fenil-alanina-idrossilasi Il deficit di PKU dà sempre malattia, se non trattato.

Malattia cardiovascolare e ipercolesterolemia familiare Ipercolesterolemia familiare Mutazioni del gene per LDL

Perché un test genetico è diverso da altri esami utilizzati in medicina?

Un test genetico differisce da altri test che vengono eseguiti nella pratica medica perchè: può essere eseguito con finalità diagnostiche ma anche per predire patologie future.  periodo di latenza fra la comunicazione del risultato del test e il manifestarsi della patologia oggetto della predizione l'informazione derivante dal test genetico è permanente in quanto non si modifica nell'arco di vita dell'individuo il test genetico fornisce informazioni non solo all'individuo testato ma anche ai suoi familiari

Test genetici utilizzati nella clinica validità analitica = capacità di misurare accuratamente e con attendibilità a variante genetica validità clinica= capacità di identificare o di predire una specifica malattia (la variante genetica è associata in modo affidabile con la malattia?) appropriatezza clinica = rapporto rischio-beneficio per il paziente se in un paziente il test identifica un fattore genetico di rischio è possibile modificarlo? esistono trattamenti preventivi o precoci di malattia? la modifica dello stile di vita è in grado di migliorare la salute degli individui con questo fattore di rischio?

Quando si propone un test genetico in clinica devono essere considerati:  appropriatezza e utilità del test per il paziente  interpretazione dei risultati nel contesto clinico  problematiche psicologiche, sociali, etiche

Test presintomatici e predittivi Per malattie in cui la prognosi e la qualità di vita possono essere modificate da terapie mediche e/o chirurgiche o da sorveglianza clinico-strumentale  predisposizione ai tumori. Per malattie in cui la prognosi e la qualità di vita non possono essere modificate da terapie mediche e/o chirurgiche o da sorveglianza clinico-strumentale  malattie neurodegenerative

corea di Huntington demenze familiari sclerosi laterale amiotrofica … altre malattie neurodegenerative perché? Test presintomatici e predittivi

Richiesta di test presintomatico È direttamente proporzionale alle possibilità di trattamento e/o di prevenzione È correlata alla percezione del rischio  soggettiva vs rischio oggettivo

La malattia di Huntington Malattia neurodegenerativa con decorso progressivo  esordio età adulta (ad esclusione della forma giovanile)  eterogeneità clinica (inter- e intra-familiare)  assenza di terapie in grado di prevenire o modificare significativamente il decorso clinico Ereditarietà autosomica dominante U.O. Genetica Medica

Dalle streghe di Salem al DNA

U.O. Genetica Medica There are three marked peculiarities in this disease: 1, its hereditary nature; 2, a tendency to insanity and suicide; 3, its manifesting itself as a grave disease only in adult life.

Huntington Disease: la ricerca del gene U.O. Genetica Medica

17 novembre 1983

U.O. Genetica Medica

Cosa permette l’identificazione del gene HD? La diagnosi rapida ed accurata  nel paziente (test diagnostico)  nel famigliare a rischio (test presintomatico)

HD test genetico

Test presintomatico impatto sulle dinamiche familiari effetti sull’attività lavorativa e sulla progettazione del futuro aspetti assicurativi U.O. Genetica Medica

J Neurol Sci Dec;94(1-3): & J Med Genet Jan;27(1):34-8 World Federation of Neurology: Research Committee. Research Group on Huntington's chorea. Ethical issues policy statement on Huntington's disease molecular genetics predictive test. Neurology Aug;44(8): & J Med Genet Jul;31(7):555-9 Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington's disease. International Huntington Association (IHA) and the World Federation of Neurology (WFN) Research Group on Huntington's Chorea. Linee guida

Equìpe: - genetista medico - psicologo - neurologo Scansione temporale: sedute di consulenza pre-test decisione se procedere al test presintomatico prelievo e test genetico comunicazione del risultato follow-up

Sessioni di consulenza pre-test motivazioni al test aspettative domande valutazione della capacità di risposta ad un risultato sfavorevole

Motivazioni a favore del test  pianificazione familiare (rischio riproduttivo)  rischio di malattia per i figli (già nati)  risoluzione dell’incertezza (rischio personale)  programmare il futuro Motivazioni a sfavore del test incapacità di gestire un risultato positivo assenza di terapia buon adattamento allo status di rischio timore di perdere l’assicurazione medica e/o il lavoro (stigma sociale) aumento del rischio per i figli se si risulta positivi impossibilità di “tornare indietro” complessità e lunghezza della procedura Coloro che scelgono di sottoporsi al test citano comunque ragioni contro il test e, viceversa, coloro che lo rifiutano sono in grado di ravvisarne i vantaggi (Binedell et al., J. Genet. Couns., 6:419, 1997)

Incertezza Nella scelta di conoscere il proprio destino  se e quando effettuare il test Nel risultato del test  quando?  con quale sintomatologia?  con quale progressione? U.O. Genetica Medica

Il processo decisionale La situazione di test presintomatico rappresenta di per sé una fonte di distress perché implica il confronto con temi di malattia e di morte e prevede un complesso processo decisionale Il periodo pre-test è ricordato dai probandi come il più drammatico E’ il passaggio dal disorientamento al ri-orientamento per la soluzione di un problema 30

Sono sicuro di voler conoscere il mio futuro?

Il processo decisionale è complesso e solo in minima parte razionale. Sulla decisione influiscono molti fattori: l’ambiente familiare e il clima emotivo l’età e il momento in cui si è appreso della malattia e del proprio rischio i meccanismi di difesa la percezione del rischio il vissuto di malattia gli stili di adattamento la presenza di un eventuale evento scatenante la capacità di tollerare l’incertezza

decìdere lat. decīdĕre, de- e caedĕre «tagliare», «tagliar via» Risolvere, definire pronunciando un giudizio. Tagliare, separare. scegliere scégliere lat. exelĭgĕre, comp. di ex- e elĭgĕre «scegliere» Distinguere e determinare, tra più cose o persone, quella che sia o ci sembri più adatta allo scopo o più conveniente alle circostanze Prendere la parte migliore da un insieme di cose o da una quantità di materiale, separandola dalla parte meno buona, o più scadente, o inutile

La scelta

Cosa fanno i «grandi»? U.O. Genetica Medica Present studyBernhardt et al, 2009 Sizer et al, 2012 Scuffham et al, 2014 Country ItalyGermanySouth AfricaAustralia Study period Number of applicants Average age (years) Gender: females (%) Protocol completed (%) CAG≥

E i «giovani» adulti?

Hanno chiesto una modifica delle linee guida perché: vogliono poter partecipare alla ricerca per una terapia per la HD vogliono poter scegliere la propria vita NON vogliono essere «messi da parte»  la HDYO ha partecipato alla discussione e alla stesura dell’aggiornamento delle linee guida

Cosa ci hanno raccontato i ragazzi?

La scoperta della malattia nella famiglia Mi chiamo Felicity e ho 11 anni. Nel 2008 ho scoperto che mia nonna aveva la malattia di Huntington. Avevo appena compiuto 10 anni quando mio padre me lo disse. Da poco ho scoperto di più sulla MH, e sono molto interessata a conoscerla ancora meglio dato che ho il 50% di probabilità di averla quando sarò più grande. … Per alcuni è difficile dire ai figli se un familiare ha la MH, o non vogliono dirglielo per niente. Personalmente, la mia opinione (da bambina) è di dir loro la verità; i bambini sono più intelligenti di quanto si pensi, e possono sentire le cose abbastanza facilmente. Secondo me il modo migliore, come ha detto mio padre, è dire solo alcune cose per volta, lasciarli metabolizzare, e presto inizieranno a pensare a quello che hai detto, ti faranno domande e non devi far altro che dire la verità. Non aggiungere altre informazioni, perché ti chiederanno loro quello che vogliono sapere. Non aver paura di dirlo ai tuoi figli, hanno il diritto di saperlo.

Tu sai della MH, ma la tua famiglia non sa che tu lo sai… Non è infrequente per alcuni giovani scoprire da soli che in famiglia c’è qualcuno con la MH, anche se gli altri non gliel’hanno ancora detto, quindi la famiglia non sa che loro lo sanno. Questo di sicuro accade in molte famiglie. Puoi aver sentito per sbaglio parlare di MH o visto qualche appuntamento dal dottore per la MH o puoi aver fatto da solo delle ricerche, perché c’era qualcosa che non andava. Non importa come l’hai scoperto, ora sai qualcosa di importante che la tua famiglia ti ha nascosto per qualche ragione. Ricorda, per molte famiglie non è semplice parlare di MH, e può essere il motivo principale per cui te l’hanno nascosto – semplicemente non sapevano come fare a dirlo.

La scelta ‘Non ho fissato una data in cui mi sottoporrò al test, ma voglio che accada alle mie condizioni e non a quelle di altre persone. Ho incontrato persone nella mia vita che mi hanno influenzata sulla possibilità di fare o meno il test. Dopo aver ascoltato molti pareri dalle persone, ho finalmente realizzato che non riguarda loro e che devo sentire nel mio cuore quando sarà il momento giusto.’

Il risultato del test

Risultato positivo (mutazione presente) ‘Quando ho ricevuto il risultato positivo devo aver trascorso i successivi 6 mesi sentendomi giù e dispiaciuto per me stesso - non sono stato molto produttivo in quel periodo! Ma ho sempre cercato di andare avanti e accettare i miei risultati, e a poco a poco ho cominciato a fare progressi. Ora, 3 anni dopo, sono molto felice della mia vita e ho accettato il risultato.’ ‘Ho passato tutto il periodo del test con la sensazione che sarei risultato negativo. Quando ho avuto il risultato, che era positivo, è stata dura da mandar giù. Mi ci sono voluti alcuni mesi per abbandonare la posizione in cui ero.’

Risultare negativa fu senza dubbio la notizia più incredibile che avessi mai ricevuto. Il giorno che mi comunicarono il mio risultato fu surreale – una gigantesca montagna russa emotiva. Quello che era iniziato come il giorno più felice della mia vita si trasformò nella notte più dura…Ero preparata a provare un po’ di colpa, ma non ero pronta ad esserne completamente sopraffatta. Sapevo razionalmente che non avrei dovuto sentirmi colpevole, ma questa sensazione mi colpì…FORTE! Non riuscivo a superare il fatto di essere, in mancanza di un termine migliore, “salva”…e la colpa che sentii nel rendermene conto fu incredibile. Mi sentii orribile sapendo che così tante persone che amo non sono così fortunate come me, oppure il loro futuro era ancora incerto. La paura di dirlo agli altri mi scatenò degli attacchi di panico e presi tutto quello che avevo solo per continuare a respirare. Risultato negativo (mutazione assente)

L e nuove linee guida per i «minori» REC 2.1 It is recommended that the minimum age of testing be 18 years. Minors at risk requesting the test should have access to genetic counselling, support and information including discussion of all their options for dealing with being at risk. The age of majority appeared to be a weak criterion, since it varies between countries (e.g. medical majority 15 years in Denmark, 16 years in Lithuania, 14 years in Portugal, 15 years in Slovenia, 16 in Spain). Also, the right acquired at a particular age (e.g. legal versus medical majority) differs between countries. Although arbitrary, a specific cut-off age (18 years) was considered to be a better criterion. A recommended minimum age is more in keeping with the literature that has looked at the issues involved in the of testing of minors The new recommendation is intended to allow a more individualized approach to adolescents requesting the test. A clinical recommendation was proposed to offer counselling to adolescents requesting the test, instead of denying it outright.

Cosa pensano e come decidono i ragazzi italiani?

Richiesta di test presintomatico 57 Young Adults (≤ 25 anni; 19.1% del totale) hanno richiesto consulenza per test presintomatico Il 48.1% hanno completato il protocollo, significativamente meno se paragonati ai soggetti >25 anni (48.1% vs. 63.2%; P=0.043).

Motivazioni al test La principale motivazione a favore è stata “il bisogno di conoscere/la necessità di ridurre l’incertezza” La principale motivazione a sfavore è stata “la difficoltà ad accettare un eventuale risultato sfavorevole”

Aspettative La maggioranza degli YA (73.3%) non aveva aspettive definite sul risultato del test (“sono/non sono portatore”) Al contrario, in letteratura è riportato che la maggior parte degli YA pensa di essere portatore di mutazione prima di effettuare il test

Cosa pensano gli YA del test ai minori? Solo il 9.5% vorrebbe che il test genetico presintomatico fosse permesso ai minori (vs 16.7% degli adulti).

La situazione che abbiamo «fotografato» Nella nostra esperienza non ci sono differenze tra adulti e YA nelle ragioni pro e contro il test presintomatico. Tuttavia il test viene completato da una minore proporzione di YA in paragone a soggetti >25 anni. Una possibile spiegazione di ciò può essere correlata alle motivazioni riportate a favore del test.Infatti molto probabilmente la pianificazione di una famiglia e l’informazione ai figli non sono una priorità in soggetti di questa età La maggior parte degli YA non è favorevole all’accesso dei minorenni a test presintomatico per malattie ad esordio tardivo prive di terapia

Cosa pensate voi? Se foste al posto di uno di questi ragazzi cosa fareste? La realtà italiana è diversa da quella internazionale?

Grazie!