Cuore polmonare cronico Chronic cor pulmonale Cor pulmonale Aldo Baritussio Clinica Medica 1 Policlinico Stanza 17 aldo.baritussio@unipd.it 049-8212149

Cuore Polmonare Cronico “Ipertrofia del ventricolo destro derivante da malattie che compromettono la struttura e/o la funzione polmonare, escluse le situazioni in cui le alterazioni dei polmoni sono secondarie a patologie del ventricolo sinistro od associate a cardiopatie congenite” (WHO 1963). “Ingrandimento del ventricolo destro (ipertrofia o dilatazione) secondario a ipertensione polmonare causata da anomalie della struttura o della funzione dei polmoni” (Weitzenblum 2003) Il concetto che sottende queste due definizioni è che l’ evento patofisiologico finale che porta al cuore polmonare cronico è un aumento delle resistenze al fluire del sangue attraverso il piccolo circolo, cioè un aumento cronico della pressione in arteria polmonare, dovuto a cause connesse all’ apparato respiratorio.

Cuore polmonare Nella maggior parte dei casi il cuore polmonare si instaura lentamente. Raramente si presenta in forma acuta per progressione rapida della patologia di base o per sovrapposizione di complicanze.

EPIDEMIOLOGIA Nel mondo 400 milioni di persone hanno BPCO. Si stima che il 14% di questi abbiano un aumento della pressione in arteria polmonare e che 5% abbia ipertensione polmonare grave. Non si sa quanti tra questi sviluppino un cuore polmonare cronico.

Misura delle pressioni nel piccolo circolo

Pressione a catetere occludente (wedge pressure)= pressione in Pressaione media 10 mm Hg Pressione a catetere occludente (wedge pressure)= pressione in atrio sx. 5 mm Hg

Pressione media nel piccolo circolo (PAP) <50 aa: 10-15 mm Hg. >50 aa:  1 mm Hg/10 anni. Ipertensione polmonare = PAP media a riposo >25 mm Hg o >30 mm Hg sotto sforzo (con pressione a catetere occludente<15 mm Hg).

Effetti sul circolo polmonare Vasocostrittore Vasodilatatore Ipossia Grandi altezze Acidosi Ipercapnia Ematocrito elevato ProstaglandineF2α e A2 Istamina (?) α-Agonisti serotonina Ossigeno Acetilcolina Idralazina α-Bloccanti Prostaglandine E e I2 Pirbuterolo Ca-antagonisti Nitrati NO Inibitori PDE5 Antagonisti dell’ endotelina VIP

Hypoxic pulmonary vasoconstriction In pulmonary smooth muscle cells mitochondria 1) sense hypoxia, 2) increase intracellular calcium levels by increasing Ca entry and Ca release from intracellular stores, 3) induce Ca sensitization. The final effect of increased intracellular calcium is constriction. Contriction consists of a transient phase lasting 10-15 min and a protracted phase lasting hours, days or months. Evidence indicates that protracted vasoconstriction is both calcium dependent and calcium independent. Protracted contraction induces remodeling. By itself hypoxic vasoconstriction is useful since it reduces the perfusion of poorly ventilated lung sections.

The 3 mechanistic pathways known to be disturbed in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH). AA=arachidonic acid La fosfodiesterasi tipo 5 catalizza l’ idrolisi di cGMP con conseguente: 1) vasocostrizione polmonare 2) proliferazione delle cellule muscolari lisce arteriolari 3) inibizione della apoptosi delle stesse cellule muscoari lisce. 4) effetto inotropo negativo limitato al ventricolo destro. NB: la fosfodiesterasi tipo 5 è localizzata a livello del circolo polmonare e penieno e a livello del ventricolo destro. Siti di attacco farmacologico ETRA: endothelin receptor antagonist (i.e.bosentan) PGI2, i.e. prostacyclin The 3 mechanistic pathways known to be disturbed in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH). The short, thick, black arrows depict aberrations observed in these pathways in patients with PAH. The points at which drug treatment affects these mechanistic processes are shown in gray circles. AA = arachidonic acid; CCB = calcium channel blocker; ETRA = endothelin receptor antagonist (eg, bosentan [dual], ambrisentan, and sitaxsentan [receptor A selective]); PDE5i = phosphodiesterase 5 inhibitor (eg, sildenafil). Left, The nitric oxide (NO) pathway. Nitric oxide is created in endothelial cells by type III (ie, endothelial) NO synthase (eNOS), which in pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMCs) induces guanylate cyclase (GC) to convert guanylate triphosphate (GTP) to cyclic guanylate monophosphate (cGMP). Cyclic GMP is a second messenger that constitutively maintains PASMC relaxation and inhibition of PASMC proliferation by ultimately reducing inward flux of calcium ions (Ca++). Cyclic GMP is removed by the PDE5 enzyme to yield the inactive product 5′GMP. Patients with PAH have reduced expression and activity of eNOS. Middle, The prostacyclin pathway. The production of prostaglandin I2 (PGI2 [ie, prostacyclin]) is catalyzed by prostacyclin synthase (PS) in endothelial cells. In PASMCs, PGI2 stimulates adenylate cyclase (AC), thus increasing production of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) from adenosine triphosphate (ATP). Cyclic AMP is a second messenger that constitutively maintains PASMC relaxation and inhibition of PASMC proliferation. Patients with PAH have reduced expression and activity of PS. Right, The endothelin (ET) pathway. Big- (ie, pro-) ET is converted in endothelial cells to ET1 (a 21-amino acid peptide) by endothelin-converting enzyme (ECE). ET1 binds to PASMC ETA and ETB receptors, ultimately leading to PASMC contraction, proliferation, and hypertrophy. Endothelin 1 also binds to endothelial cell ETB receptors (not illustrated). Patients with PAH have increased expression and activity of ECE. PDE5i=phosphodiesterase 5 inhibitor i.e. sildenafil CCB=calcium channel blocker VIP McGoon M D , Kane G C Mayo Clin Proc. 2009;84:191-207 Serotonin Anorexants © 2009 Mayo Foundation for Medical Education and Research

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI ALLA BASE DELL’ IPERTENSIONE POLMONARE RIMODELLAMENTO RIDUZIONE LETTO VASCOLARE VASOCOSTRIZIONE OSTRUZIONE VASALE IPERAFFLUSSO

Effetto della perdita di letto vascolare sulla pressione in arteria polmonare 70 60 50 40 Pressione media in arteria polmonare (mm Hg) 30 La perdita di letto vascolare può portare ad aumento della pressione polmonare. Questa diapositiva mostra cosa accade dopo resezione di porzioni crescenti di parenchima polmonare nella pecora. Voi vedete che la massa polmonare di parenchima polmone asportata può superare il 50%, prima che la pressione polmonare inizi ad aumentare. Questo spiega perché un polmone possa essere tolto anche nell’ uomo senza modifiche del regime pressorio nel piccolo circolo. Questo a riposo, perché dopo pneumonectomia totale la pressione polmonare aumenta durante lo sforzo. 20 10 0 20 40 60 80 100 120 Massa polmonare residua (grammi) Snapper et al J Appl Physiol 52:1591, 1882

Cor pulmonale da pectus excavatum

RIMODELLAMENTO Normale Organizzazione Proliferazione di trombi intima avventizia endotelio media Normale Organizzazione di trombi Proliferazione intimale Ipertrofia della media (miociti) e proliferazione della avventizia (mio-fibroblasti) Lesioni plessiformi Arterite

Proliferazione dell’ intima Figure 7.  Schematics demonstrate the vascular changes of pulmonary arterial hypertension. Lesione plessiforme Ipertrofia della tonaca media Proliferazione dell’ intima Figure 7.  Schematics demonstrate the vascular changes of pulmonary arterial hypertension. In cross-section A, medial hypertrophy produces marked thickening of the medial smooth muscle in between internal and external elastic laminae. In cross-section B, intimal proliferation thickens the intima in concentric layers. In cross-section C, a plexiform lesion is characterized by intimal proliferation and interruption of the media by a “glomeruloid” proliferation of small vascular channels. Frazier A A et al. Radiographics 2000;20:491-524 ©2000 by Radiological Society of North America

Classificazione eziopatogenetica delle malattie causa di cuore polmonare Meccanismo fisiopatologico Malattia Vasocostrizione Vita a grandi altezze Sindromi da ipoventilazione Anomalie gabbia toracica Ipertensione polmonare primitiva Riduzione letto vascolare Malattia tromboembolica Enfisema Resezione polmonare Pneumopatie fibrosanti Fibrosi cistica Ostruzione vasale Compressione delle vene polmonari Mediastinite cronica Neoplasie Malattia veno-occlusiva Stenosi delle vene polmonari post ablative Iperafflusso cronico Sindrome di Eisenmenger Rimodellamento Ipertensione polmonare primitiva Ipertensione polmonare secondaria Collagenopatie

PATOGENESI DEL CUORE POLMONARE COPD S. obesità-ipoventilazione V/P Cifoscoliosi Ipoventilazione PAO2 COPD cronico acuto Acidosi/Ipercapnia Vasocostrizione arteriole precapillari Remodeling Poliglobulia COPD Riduzione del letto vasale Resistenze Iperviscosità Pressione in arteria polmonare Distruzione anatomica dei vasi Compressione ab estrinseco Cifoscoliosi Dilatazione/ipertrofia ventricolo dx COPD PaCO2 PAO2 Ritenzione di Na a livello renale Scompenso Dx

Cuore polmonare cronico e BPCO La BPCO è la causa più frequente di cuore polmonare. Ipertrofia del ventricolo destro presente nel 40% dei pazienti con FEV1<1 L e nel 70% dei pazienti con FEV1<0.6 L. Ipossiemia, ipercapnia e poliglobulia sono predittori di ipertrofia ventricolare destra (ma meno fortemente della riduzione del FEV1). Pazienti con BPCO che sviluppino edemi declivi hanno una sopravvivenza a 5 anni del 30%.

Caratteristiche dell’ ipertensione polmonare associata alla BPCO Nella BPCO la pressione in arteria polmonare (PAP) a riposo non è molto aumentata (raramente oltre 40 mm Hg) ed è nettamente più bassa che nella ipertensione polmonare primitiva o post embolica. Nella BPCO la PAP può aumentare marcatamente durante lo sforzo fisico, durante il sonno e durante riesacerbazioni. Nella BPCO la progressione dell’ ipertensione polmonare è lenta.

Aumento della pressione polmonare durante esercizio fisico in pazienti con BPCO Weitzenblum, BMJ 89:225, 2003

Effetto delle riesacerbazioni della BPCO su PaO2 e PAP

Caratteri distintivi tra ipertensione polmonare associata a PPH o COPD (Thorax:36:752-758, 1981) Variabile PPH COPD No 187 62 M/F 77/110 60/2 Anni 36 (15) 55 (8) FEV1 (ml) 1170 (390) PaO2 (mm Hg) 60 (9) PaCO2 (mm Hg) 45 (6) PAP (mmHg) 60 (15) 26 (6) PCWP (mm Hg) 8 (4) 8 (2) Gettata cardiaca (l/mm/m2) 2.3 (0.9) 3.8 (1.1) Resistenze polmonari 26 (14) 5 (1) (mm Hg/l/min/m2) PPH=ipertensione polmonare primitiva. PAP=pressione media in art. polmonare. PCWP=pressione polmonare a catetere occludente. M(±DS)

Cateterismo cardiaco tipico di paziente con ipertensione polmonare primitiva

Quadro clinico Bassa sensibilità dei segni clinici I segni clinici insorgono tardivamente. Semeiotica resa difficile dalla iperinflazione del torace (nelle forme associate a BPCO).

Cuore polmonare cronico: Sintomi Dispnea da sforzo Dispnea a riposo Astenia Letargia Angina da sforzo (da ischemia subendocardica del ventricolo dx; compressione della coronaria sx da parte della a. polmonare dilatata) Sincope da sforzo (da incapacità del ventricolo dx di aumentare la gittata quando aumenta la domanda) Raucedine (da compressione del n. ricorrente sx da parte della a. polmonare dilatata) Tosse Emottisi Anoressia (da epatomegalia) Dolenzia a livello dell’ ipocondrio dx (durante le riesacerbazioni per distensione acuta della glissoniana)

Quadro semeiologico Rinforzo della componente polmonare del secondo tono che si avvicina alla componente aortica (il secondo tono resta sdoppiato in caso di BBD). Soffio protomesosistolico sul focolaio polmonare. Talora soffio diastolico da insufficenza valvolare (da dilatazione della radice della polmonare). Soffio da insufficenza tricuspidalica (aumenta durante inspirio; segno tardivo di dilatazione del v. destro). Onda A prominente al polso venoso giugulare. Terzo o quarto tono (aumentano durante inspirio). Sollevamento parasternale (4o spazio, marginosternale sx). NB Il rinforzo della componente polmonare del 2o tono è segno di ipertensione polmonare grave. Fegato di dimensioni ridotte, consistenza aumentata, margine irregolare. Epatomegalia dolente durante le riesacerbazioni. Distensione delle giugulari. Reflusso epato-giugulare. Edemi declivi. 1 2 A P oppure

Jugular vein observation Internal jugular vein (IJ) gives an estimate of central venous pressure (CVP). IJ lies between the sternal and clavicular heads of SCM muscle. External jugular vein is less reliable (may appear engorged in normals). With patient laying supine at 45 degrees IJ should not be filled more than 3-5 cm above the angle of Lewis (AL). Right atrium is 5 cm below AL. Hepatojugular reflux. Patient with mouth open breathes normally to prevent Valsalva's maneuver, which can give a false-positive test. Moderate pressure is then applied over the middle of the abdomen for 30 to 60 seconds. Hepatojugular reflux occurs if the height of the neck veins increases by at least 3 cm and the increase is maintained throughout the compression period. Transient elevation in JVP may be normal.

Esami clinici Rx torace ECG Ecocardiografia Test di funzionalità polmonare Ventricolografia con radionuclidi RM Cateterismo cardiaco Biopsia polmonare Test per escludere o confermare HIV, HBV e HCV, schistosomiasi, emoglobinopatie, collagenopatie, deficit di Prot. C, S, ATIII

ECG Alta specificità ma bassa sensibilità. P polmonare (a tenda, alta>2.5 mm, dura≤2.5 mm). QRS:deviazione assiale dx e rotazione antioraria. R>S in V1. R>7 mm in V1. Scarsa crescita dell’ onda R da V1 a V6. ST depresso in D2, D3, aVF. T difasiche, piatte o negative sulle precordiali. Blocco di branca destro completo o incompleto. S in D1+onda Q e T negativa in D3 nel cuore polmonare acuto (S1Q3T3).

IPERTROFIA VENTRICOLARE DESTRA r r’ q s V6 Forze dirette verso la spalla destraR alta in aVR Normale S R1 R r q V1 S R V1 Piano frontale Piano orizzontale

Cor pulmonale (da enfisema)

Sovraccarico ventricolare dx Deviazione assiale dx (AQRS=+120) qR in V1

Rx torace Allargamento arterie polmonari. Nel 95% dei pazienti il diametro della branca discendente della arteria polmonare dx >20 mm. Povertà di markings vasali in periferia (pruning). Dilatazione di atrio e ventricolo dx. Riduzione dello spazio pre-cadiaco nella proiezione laterale (segno oscurato da enfisema, cifoscoliosi, ipertrofia ventricolare sx concomitante, interstiziopatie). La radiografia del torace non permette di valutare la gravità del quadro clinico.

Cor pulmonale Vasi centrali dilatati che cessano bruscamente (pruning) Dilatazione arteria polmonare (=accentuazione del 2° arco sx) Apice spostato verso sx e verso l’ alto Povertà di marking vasali in periferia Ingrandimento atriale dx (=accentuazione del 2° arco a dx).

PRUNING (reperto arteriografico) Figure 14. PPH. Figure 14.  PPH. Pulmonary arteriogram of the right upper lobe shows pruning of the peripheral vascularity (arrows). Frazier A A et al. Radiographics 2000;20:491-524 ©2000 by Radiological Society of North America

Progressione radiologica in pazienti con ipertensione polmonare Pruning c * * # § a b a e b: Stesso paziente a 34 (a) e 44 (b) anni. Dilatazione del tronco dell’ arteria polmonare (*) Ulteriore dilatazione del tronco dell’ arteria polmonare+ marcata dilatazione dei vasi ilari (#). c c) Ipertrofia del ventricolo dx ( ) Dilatazione dell’ atrio dx ( ). Ulteriore dilatazione del tronco della art. polmonare con obliterazione dello spazio precardiaco (§).

Cor pulmonale P polmonare Deviazione assiale dx (AQRS+120) BBDx Accentuazione 2° arco sx (tronco art. polmonare) Ili ricchi Periferia povera

Cor pulmonale

ECOCARDIOGRAFIA BIDIMENSIONALE  Spessore ventricolo destro. Sporgenza paradossa del setto verso sx durante la sistole. Dilatazione del ventricolo destro. Appiattimento del setto (in fase avanzata). Ipercinesia inizialmente, poi ipocinesia. Rigurgito tricuspidale. Dilatazione dell’ atrio destro (v.n. <18 cm2). Dimensioni della vena cava inferiore.

ECOCARDIOGRAFIA DOPPLER Se c’ è un rigurgito tricuspidale, utilizzando l’ effetto Doppler e basandosi sull’ equazione di Bernoulli, è possibile stimare la pressione sistolica in ventricolo destro. Pressione sistolica in Ventricolo destro= Pressione in atrio dx+gradiente pressorio transtricuspidale calcolato dalla velocità massima del getto sanguigno che rigurgita in atrio dx durante la sistole. Presssione diastolica polmonare= Pressione in atrio destro+gradiente telediastolico tra arteria polmonare e ventricolo destro. La pressione in atrio destro è assunta per stima in base alla collassabilità della cava inferiore. L’ iperinflazione del torace interferisce con le misure in 20-40% dei pazienti.

Ecocardiografia doppler E’ il metodo non invasivo più accurato di stima della pressione polmonare (attenzione ai falsi positivi: 30-50% dei casi in generale; 75% nella nella falcemia. I falsi negativi sono 1%, così l’ esame ha essenzialmente un valore predittivo negativo). Attenzione: la stima esatta della pressione media in arteria polmonare richiede il cateterismo destro.

Valori ≥40 mm Hg indicano ipertensione polmonare Segni ecografici di ipertensione polmonare: 1. Analisi doppler del del sangue che rifluisce attraverso la tricuspide insifficiente. Valori ≥40 mm Hg indicano ipertensione polmonare

Segni ecografici di ipertensione polmonare. 2 Segni ecografici di ipertensione polmonare. 2. Dilatazione del ventricolo destro Ipertensione polmonare primitiva Ipertensione polmonare da patologia ventricolare sx

Segni ecografici di ipertensione polmonare 3 Segni ecografici di ipertensione polmonare 3. Appiattimento verso sinistra del setto interventricolare durante la sistole Ipertensione polmonare primitiva Ipertensione polmonare da patologia ventricolare sx VS VD VS 4 chamber view

Segni ecografici di ipertensione polmonare: 4 Segni ecografici di ipertensione polmonare: 4. TAPSE (measure in M-mode the distance of tricuspid anular movement between end-diastole and end-systole. VN > 20 mm).

Test di funzionalitàpolmonare Farli sempre. Solo interstiziopatie gravi (LV<50%) danno ipertensione polmonare.

Malattia tromboembolica venosa cronica con embolie polmonari ripetute Malattia tromboembolica venosa cronica con embolie polmonari ripetute. Chi meglio tra AngioTC e Scan ventilo-perfusorio? Scan V/P.

Altri test La ventricolografia con radionuclidi (emazie marcate con 99Tc) è il metodo non invasivo che valuta meglio la frazione di eiezione del ventricolo destro. La risonanza magnetica del cuore è il metodo migliore per stimare la massa del ventricolo destro.

Schematic flowchart for evaluation of suspected pulmonary hypertension. Schematic flowchart for evaluation of suspected pulmonary hypertension. The solid arrows indicate progression of tests for evaluation of pulmonary hypertension. The course of evaluation may vary depending on specific results of tests; eg, right heart catheterization may be performed directly after echocardiography. Echocardiographic findings need to be clarified or confirmed before proceeding to evaluation of potential underlying causes of pulmonary hypertension. The dotted arrows point to some potential substrates or characteristics of pulmonary hypertension that may be elucidated by the associated test. The diagnoses shown are not all inclusive. HIV = human immunodeficiency virus; ILD = interstitial lung disease; PE = pulmonary embolism; PFT = pulmonary function test; RAE = right atrial enlargement; RH = right heart; RVE = right ventricular enlargement; RVSP = right ventricular systolic pressure; SLE = systemic lupus erythematosus. Adapted from Circulation.5 McGoon M D , Kane G C Mayo Clin Proc. 2009;84:191-207 © 2009 Mayo Foundation for Medical Education and Research