I Nuovi Anticoagulanti Orali Enrico Capuzzo SIMT - Mantova Mantova, 1/6/2013

Obiettivi nello sviluppo di Nuovi Anticoagulanti Orali assenza interazioni con cibo e farmaci effetto dose risposta prevedibile possibilità di somministrazione a dosi fisse senza monitoraggio di laboratorio semplificare terapia anticoagulante a lungo termine costo ragionevole

Incidenza Fibrillazione Atriale (FA) Incidenza FA: 2,4 nuovi casi ogni 1000 persone (> con età) Prevalenza FA: 1-2% della popolazione generale Aumento del rischio tromboembolico di 5 volte: varia da 0,4% a 12% a seconda del profilo di rischio del paziente Fattori di rischio e disturbi Cardiovascolari (CV) o non CV, che incrementano il rischio di complicanze (ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca congestizia, valvulopatie, disfunzione del nodo SA, pericardite, cardiomiopatie) Cause extracardiache di FA (diabete mellito, patologie polmonari, ipertiroidismo, obesità, abuso di alcol e fumo)

Rischio Tromboembolico - scala CHA(2)DS(2)-VASc Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Rischio Emorragico (punteggio HAS-BLED) Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Profilassi del rischio tromboembolico con warfarin nella FA Riduzione del 68% del rischio di ictus e del 33% della mortalità rispetto ai non trattati con warfarin Riduzione del rischio di ictus del 40% rispetto alla terapia antiaggregante Associazione Clopidogrel+ASA proposta solo quando l’impiego del warfarin e difficoltoso

Antivitamina K – non selettivi Benefici Reversibilità: possibile scarsi effetti collaterali costo molto basso Limiti frequente monitoraggio finestra terapeutica ristretta insorgenza d’azione lenta (3-6gg) molte interazioni con farmaci e alimenti variabile sensibilità e resistenza al warfarin sospensione prima di procedura chirurgica difficoltosa emivita lunga età è un ulteriore fattore di rischio di sanguinamento Nella pratica clinica tali limiti si traducono in sottoutilizzo degli AVK inadeguata anticoagulazione frequenti interruzioni del trattamento

Schema della cascata coagulativa Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Nuovi Anticoagulanti Orali - meccamismo d’azione selettivo Inibizione della Trombina dabigatran Inibizione del Fattore Xa rivaroxabam apixabam In Italia attualmente disponibili dabigatran e rivaroxabam prescrivibili per prevenzione di Trombosi Venosa Profonda ed Embolia Polmonare dopo chirurgia ortopedica maggiore non ancora rimborsabili SSN nei pazienti con Fibrillazione Atriale non valvolare

Dabigatran Studio RE-LY vs Warfarin 18000 paz I Nuovi Anticoagulanti Orali sono efficaci e sicuri quanto il Warfarin nel prevenire ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FA? Dabigatran Studio RE-LY vs Warfarin 18000 paz Rivaroxabam Studio ROCKET-AF vs Warfarin 14264 paz Apixabam Studio ARISTOTLE vs Warfarin 18201 paz Studio AVERROES vs ASA 5300 paz Tutte queste molecole mostrano di essere alternative al warfarin o ASA in pazienti con FA non valvolare ad aumentato rischio di ictus.

DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) Molecola di piccole dimensioni (penetra nel trombo) Il Dabigatran etexilato, dopo assorbimento, viene trasformato in dabigatran Azione su Trombina sia libera che legata (tutte le tappe) Picco massimo di concentrazione: 2ore dopo l’assunzione Emivita 12-14 ore Escrezione renale 85% Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450 (nessuna interazione con Atorvastatina, digossina, diclofenac) Si lega alla P-glicoproteina: attenzione con farmaci induttori della P-gp (rifampicina, erba di S.Giovanni, carbamazepina) inibitori della P-gp (amiodarone, verapamil, ketoconazolo, chinidina, claritromicina, dronedarone)

DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY vs warfarin (6000) – Due dosi 150mg x2 (6000) e 110mg x2 (6000) Tutti i pazienti con almeno 1 fattore di rischio – Nessuno con Ins Renale grave Incidenza di stroke ed embolia Inferiore del 35% con Dabigatran 150mg Uguale a warfarin con Dabigatran 110mg Incidenza di “gravi sanguinamenti” rispetto a warfarin inferiore con Dabigatran 110mg sovrapponibile con Dabigatran 150mg Incidenza di sanguinamenti cerebrali inferiore a warfarin con tutti i dosaggi (del 70% con 150mg – 59% con 110mg) Non inferiore a warfarin in pazienti con pregresso ictus o TIA, e con rilevante riduzione di ictus emorragico Mortalità vascolare: inferiore a warfarin (150mg: 15%; 110 mg 10% ns)

DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY Incidenza di emorragie Gastrointestinali con Dabigatran 150 > warfarin (non va dato a chi ha già avuto un’emorragia digestiva grave) Incidenza di infarto: sembrava lievemente > warfarin (in realtà sovrapponibile) Dispepsia nel 12% (legato ad acido tartarico). Si può utilizzare inibitore pompa protonica. No antidoto diretto: possibilità utilizzo strategie simili al warfarin (Complesso Protrombinico- Dialisi – Trasf. Plasma) Importante l’educazione paziente Costo più elevato del warfarin: Riflessioni (dopo il secondo anno si “risparmia”)

RIVAROXABAN (XARELTO) Molecola di piccole dimensioni (penetra nel trombo) Inibitore selettivo del F X attivato: inibisce la generazione di trombina. Effetto dose dipendente con prolungamento del PT Nessun effetto sull’aggregazione piastrinica Elevata biodisponibilità (circa 80%): efficacia della monosomministrazione Picco di concentrazione plasmatica: 3-4 ore dopo l’assunzione Emivita 9 ore Escrezione per 2/3 renale; il resto fecale/biliare Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450 Possibili interazioni con farmaci metabolizzati a livello del CYT epatico e che interagiscono con Glicoproteina P

RIVAROXOBAN (XARELTO) STUDIO ROCKET-AF vs warfarin – Dose 20mg/die (15mg se Cl Creat 30-49ml/min) Pazienti con almeno 2 fattori di rischio: scompenso cardiaco, ipertensione, diabete mellito, età >= 75 anni Incidenza di stroke o embolia sistemica: < 21% rispetto a warfarin Complicanze emorragiche fatali e intracerebrali: inferiori rispetto al warfarin Complicanze emorragiche minori: nessuna differenza Complicanze emorragiche gastrointestinali: aumentata incidenza Migliori risultati in sottopopolazioni: pazienti con precedente stroke, anziani, con insufficienza renale, meno efficacemente in range terapeutico di INR.

APIXABAN (ELIQUIS) Molecola di piccole dimensioni (penetra nel trombo) Inibitore selettivo del F X attivato: inibisce la generazione di trombina. Effetto dose dipendente con prolungamento del PT Nessun effetto sull’aggregazione piastrinica Elevata biodisponibilità (> 50%): 2 somministrazioni/die Picco di concentrazione plasmatica: 3 ore dopo l’assunzione Emivita 9-14 ore Escrezione renale (25%) e fecale (75%) Metabolizzato da CYTP3A4: interferenza con farmaci come rifampicina ketoconazolo; interazione con inibitori della P glicoproteina (cautela)

STUDIO AVERROES vs ASA (paz non idonei a warfarin) Dose 5 mg x 2/die APIXABAN (ELIQUIS) STUDIO AVERROES vs ASA (paz non idonei a warfarin) Dose 5 mg x 2/die Dose 2,5 mg x 2/die se > 80anni; peso <60 kg; creatinina > 1,5 Almeno 1 fattore di rischio Incidenza di stroke ed embolia sistemica inferiore rispetto ad ASA Rischio emorragico equivalente ad ASA Mortalità lievemente inferiore (ma non significativa) Nei pazienti con insufficienza renale e in quelli con precedente stroke si confermano questi dati

STUDIO ARISTOTLE vs warfarin Dose 5 mg x 2/die APIXABAN (ELIQUIS) STUDIO ARISTOTLE vs warfarin Dose 5 mg x 2/die Dose 2,5 mg x 2/die se > 80anni; peso <60 kg; creatinina > 1,5 Almeno 1 fattore di rischio Incidenza di stroke ed embolia sistemica: < 21% rispetto a warfarin Incidenza di emorragie maggiori e minori: < 31% rispetto a warfarin Minori sanguinamenti intracranici nei paz con HAS-BLED 3 Incidenza di sanguinamenti gastrointestinali = a warfarin (trend <) Mortalità inferiore

Vantaggi dei NAO rispetto al warfarin Efficacia almeno pari a quella del warfarin nel prevenire ictus e altri eventi tromboembolici nei pazienti con FA. Riduzione di ictus emorragico del 40-70% Riduzione della mortalità di circa il 10% È possibile ridurre la dose in pazienti che lo necessitano Non necessitano di monitoraggio né di aggiustamenti di dosaggio Rapido inizio d’azione Emivita breve (8-15 ore): vantaggio in caso di emorragia grave Non serve terapia ponte in caso di intervento invasivo Eliminazione renale (dabigatran) o misto epatico/renale (apixaban, rivaroxaban): scelta del farmaco in base al paziente

In quali pazienti i NAO sono da preferirsi al warfarin Pazienti con storia di emorragia intracranica o alto rischio ictus Pazienti con problemi logistici per il monitoraggio Pazienti con INR mal controllato (TTR <55%) Pazienti che assumono farmaci che interferiscono con gli AVK Pazienti che desiderano ricevere i NAO Quali pazienti è opportuno restino in terapia col warfarin Pazienti INR stabile e a basso rischio di sanguinamento Pazienti con dispepsia ricorrente Farmaci (vedi specifici) FA reumatica e portatori protesi vascolari meccaniche Pazienti che preferiscono continuare con gli AVK Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Raccomandazioni generali prima di iniziare una terapia con NAO (usciranno linee guida) Rispettare le indicazioni e controindicazioni riportate in scheda tecnica Tenere una scheda di identificazione personale con dati personali, la terapia anticoagulante in corso, riferimento telefonico per emergenze Prima di iniziare controllare: ematocrito, PT, TT, funzionalità epatica e renale Visite di controllo (usciranno linee guida) Assicurarsi che il paziente rispetti la posologia (controllo della confezione) Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Come passare dal Warfarin ai NAO INR </= 2: il trattamento con i NAO può essere iniziato immediatamente dopo la sospensione del warfarin INR tra 2 e 3: si raccomanda di attendere 48 ore. INR > 3: effettuare un controllo di INR dopo 48 ore dall’ultima dose di warfarin Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Controlli di laboratorio della coagulazione Dabigatran: Tempo di Trombina Rivaroxaban/Apixaban: Tempo di Protrombina Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Controlli della funzione renale Funzionalità renale normale: nessun controllo Insufficienza Renale lieve: controllo annuale Insufficienza Renale moderata: controllo ogni 6 mesi Insufficienza Renale grave: NAO controindicati o non raccomandati Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Grandi anziani (> 80 anni) Età > 80 anni è un fattore di rischio emorragico Somministrazione NAO valutata con cautela (non sono stati arruolati negli studi) Valutare funzione renale più spesso Dabigatran: ridurre la dose a 110mg x 2/die Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

Cosa fare in caso di mancata assunzione di una dose Dabigatran/Apixaban: assumere dose dimenticata fino a 6 ore prima della dose successiva (NO se meno di 6 ore) Rivaroxaban (una somministrazione /die): assumere dose dimenticata immediatamente, proseguendo il giorno dopo con la dose raccomandata. Mai assumere una dose doppia nello stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose. Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

FUTURE RICERCHE Nessuno studio in popolazioni con insufficienza renale ed epatica, cancro e comorbidità Ancora da accertare l’uso in corso di gravidanza, soprattutto per quanto riguarda il Dabigatran Nessun dato per l’uso in bambini o paz < 48 kg o > 110 kg Da valutare la loro applicabilità in caso di trombofilia o valvole cardiache meccaniche Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

GRAZIE

Alcuni dei farmaci a più ampio utilizzo che potrebbero interferire con Dabigatran e Rivaroxaban Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR

RIVAROXOBAN (XARELTO) vs warfarin – Dose 20mg/die (15mg se Cl Creat 30-49ml/min) Indicazioni: Artroprotesi totale di anca e ginocchio Dose: 10mg (iniziare da 6 a 10 ore dopo la fine dell’intervento) Precauzioni Insuff. renale lieve e moderata fino a 30ml/min di ClCreat DOSE UGUALE Cautela tra 15 e 30 ml/min di CL Creat No in pazienti con Cl Creat < 15 ml/min