INFORMAZIONI USATE IN EPIDEMIOLOGIA: LE FONTI DEI DATI ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO OSSERVAZIONI DI MEDICI SPECIALISTI DIAGNOSI CLINICHE CARTELLE CLINICHE DENUNCE DI MALATTIA CERTIFICATI DI MORTE E STATISTICHE DI MORTALITÀ QUESTIONARI INCHIESTE DOMICILIARI DATI DI LABORATORIO Quando si effettuano delle indagini epidemiologiche lo schema da seguire è: La raccolta dei dati, l’elaborazione statistica l’interpretazione dei dati

ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO Osservazione diretta (visita medica) Spesso scarsa attendibilità delle informazioni o per errore dell’investigatore/esaminatore o, nel caso dell’anamnesi, per incompletezza o mancanza delle risposte. OSSERVAZIONI DI MEDICI SPECIALISTI Ampia variabilità delle osservazioni effettuate su uno stesso oggetto da persone diverse che praticano la stessa specialità, oppure delle osservazioni in doppio eseguite dallo stesso individuo. DIAGNOSI CLINICHE ATTENZIONE AGLI ERRORI. Anche quando le osservazioni sono complete e accurate e il procedimento usato è corretto, medici con una diversa preparazione usano criteri diversi per giungere alla stessa diagnosi Necessità di attenersi a criteri specifici e oggettivi nel formulare la diagnosi, i quali siano accettati da tutti, applicati e descritti nella loro applicazione (per poter verificare che essa sia stata fatta correttamente).

CARTELLE CLINICHE Spesso annotazioni carenti, di difficile comprensibilità o illeggibili. Anche quando tutti i dati sono completi e leggibili, due persone possono trarre dalla stessa cartella informazioni differenti. DENUNCE DI MALATTIA Per legge, alcune malattie debbono essere denunciate alle autorità sanitarie al momento della diagnosi, per contribuire alla rilevazione precoce dell’insorgenza di epidemie, e per poter adottare adeguate misure preventive. Queste registrazioni sono utili anche per valutare l’incidenza di quelle malattie in una comunità. Nonostante l’obbligo di legge, molti casi non vengono denunciati. Lo stesso vale per le segnalazioni degli effetti collaterali alla somministrazione di farmaci.

LE MALATTIE INFETTIVE SONO SUDDIVISE IN CLASSI DI NOTIFICA CLASSE 1. Malattie per le quali si richiede segnalazione immediata o perché soggette al regolamento Sanitario Internazionale o perché rivestono particolare interesse (Colera, febbre gialla, peste, poliomielite, botulismo, rabbia, influenza con isolamento virale, tetano, ecc.) CLASSE 2. Malattie rilevanti perché ad elevata frequenza e/o passibili di interventi di controllo (diarree infettive da Salmonelle, epatite virale A, B, NANB, tifo, legionellosi, MPR, pertosse, meningite, listeriosi, ecc.) CLASSE 3. Malattie per le quali sono richieste particolari documentazioni (AIDS, lebbra, malaria, tubercolosi, ecc.) CLASSE 4. Malattie per le quali alla segnalazione del singolo caso da parte del medico deve seguire la segnalazione alla ASL solo quando si verificano focolai epidemici (dermatofitosi, scabbia, infezioni, tossinfezioni di origine alimentare ecc.) CLASSE 5. Malattie infettive e diffusive notificate alla ASL e non comprese nelle classi precedenti, zoonosi indicate dal regolamento di polizia veterinaria di cui al DPR 320/54.

CERTIFICATI DI MORTE E STATISTICHE DI MORTALITÀ Hanno da oltre 100 anni un ruolo molto importante nella ricerca epidemiologica. Anche nei certificati di morte si verificano limiti ed inaccuratezze. In ogni caso essi costituiscono una raccolta di informazioni sulle malattie ad esito mortale che puo’ essere usata per studiare la frequenza di tali patologie a livello locale, nazionale o internazionale. Il problema è che spesso più malattie possono aver contribuito alla morte del paziente, e magari ne viene riportata una sola. Attenzione al cambiamento nei criteri di classificazione delle cause di morte (possibili artificiosi aumenti o diminuzione dell’incidenza di certe patologie come cause di morte). REGISTRI Registro ospedaliero, R. di popolazione Per prevenire una malattia (R. tumori, R. malformazioni congenite) Per organizzazione sanitaria (R. dializzati, R. invalidità professionali)

QUESTIONARI Problema delle non risposte: chi non risponde è simile a chi ha risposto? Risposte incoerenti (si e no alla stessa domanda) Enfatizzazione dei sintomi di malattia Presentazione di se stessi in luce favorevole. INCHIESTE DOMICILIARI Dati delle interviste spesso incompleti (solo dati più rilevanti riportati). DATI DI LABORATORIO Controllo di qualità Errori nella conservazione dei campioni

STUDI EPIDEMIOLOGICI Rientrano in DUE grandi categorie: STUDI DI EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA: Riguardano l’entità e la distribuzione delle malattie nell’ambito della popolazione in rapporto a fattori personali, di spazio e di tempo STUDI DI EPIDEMIOLOGIA ANALITICA: Mirano a scoprire i fattori determinanti delle malattie o le ragioni dell’alta o bassa frequenza in determinati gruppi di soggetti L’epidemiologia descrittiva attraverso l’identificazione di variazioni nella distribuzione delle malattie permette all’investigatore di formulare delle ipotesi eziologiche che dovranno poi essere verificate.

LA PERSONA Le variabili individuali di maggior rilievo sono rappresentate da ETÀ, SESSO, RAZZA, STATO CIVILE, CLASSE SOCIALE, OCCUPAZIONE LAVORATIVA, FATTORI FAMILIARI ETÀ I tassi di morbosità e di mortalità sono sempre correlati a questa variabile. In generale, le malattie croniche tendono ad aumentare con l’età, mentre le malattie infettive presentano andamenti differenziati. INCIDENZA RELATIVA 10 20 30 40 50 ANNI 0-4 5-9 10-14 15-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥70 LEGIONELLOSI ROSOLIA MORBILLO E PAROTITE ENCEFALITE DELLA CALIFORNIA

L’ETÀ È CORRELATA NON SOLO ALLA FREQUENZA, MA ANCHE ALLA GRAVITÀ DELLA MALATTIA (Es. Malattie da Pneumococco, Salmonella, frequenza di incidenti mortali tra i bambini). I TASSI DI MORTALITÀ SPECIFICI PER ETÀ MOSTRANO UN ANDAMENTO COSIDDETTO A “J”: TASSI PER MILLE 0.05 0.1 0.5 1.0 5.0 GRUPPI DI ETÀ (ANNI) <1 1-4 5-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 75-84 ≥85 10.0 20.0 65-74

TABULAZIONE DEI TASSI DI MALATTIA IN RELAZIONE ALL’ETA’ RAPPRESENTAZIONE SIMULTANEA O TRASVERSALE TASSI DI MORTALITÀ / 100.000 100 200 300 400 700 ETÀ IN ANNI 10 20 30 40 50 60 70 ANNO 1930 ANNO 1910 ANNO 1890 600 500 TASSI DI MORTALITÀ PER TUBERCOLOSI PER ETÀ negli anni 1890, 1910, 1930 TABULAZIONE PER GRUPPI DI SOGGETTI DI ETÀ SPECIFICA SEGUITI PER TUTTA LA DURATA DELLA VITA RAPPRESENTAZIONE PER COORTI TASSI DI MORTALITÀ PER TUBERCOLOSI PER COORTI SUCCESSIVE DI 10 ANNI (1870/80/90, 1900/10) 1910 TASSI DI MORTALITÀ/100.000 100 200 300 400 700 ETÀ IN ANNI 10 20 30 40 50 60 70 1880 1890 1870 600 500 1900 10

SESSO RAZZA E GRUPPO ETNICO I tassi di mortalità a tutte le età sono piu’ elevati tra i maschi rispetto alle femmine, mentre i tassi di morbosità sono generalmente piu’ alti nel sesso femminile. La spiegazione di tali differenze coinvolge diversi fattori: - EREDITÀ - ORMONI - AMBIENTE - ABITUDINI DI VITA ESEMPI: Malattie respiratorie croniche; cardiopatia ischemica; tentato suicidio; suicidio; depressione. RAZZA E GRUPPO ETNICO E’ nozione comune che: 1) Molte malattie differiscono notevolmente per frequenza, severità (o entrambe) in razze diverse 2) Le statistiche suddivise per razza sono utili per identificare problemi correlati alla salute. NERI: TASSI PIU’ ELEVATI DI IPERTENSIONE, MALATTIE CEREBROVASCOLARI, TUBERCOLOSI, SIFILIDE, OMICIDI, MORTE ACCIDENTALE, CANCRO UTERINO. BIANCHI: TASSI PIU’ ELEVATI DI ARTERIOSCLEROSI CORONARICA, SUICIDI, LEUCEMIA, CANCRO DELLA MAMMELLA.

STATO CIVILE CLASSE SOCIALE Tassi di mortalità decrescenti per i seguenti tipi di stato civile: DIVORZIATO, VEDOVO, CELIBE, SPOSATO Supporto fisico e psicologico fornito dallo stato maritale, ma anche diversità fisiche ed emozionali tra gli sposati ed i “singles”. CANCRO DELLA > donne sposatesi in giovane età CERVICE UTERINA (precoce inizio attività sessuale) CANCRO DELLA > donne nubili (effetto protettivo MAMMELLA di gravidanza precoce) CLASSE SOCIALE Importanti differenze sono evidenti per la MORTALITÀ INFANTILE e per la MORTALITÀ NEI MASCHI ADULTI in funzione della classe sociale. Rilevanza dei fattori quali livello occupazionale, reddito, stato nutrizionale, affollamento, igiene personale, ricorso a cure e prevenzione. Relazione biunivoca tra stato socio economico e alcune patologie (Es. schizofrenia) Possibili errori di valutazione se si effettuano studi sull’utilizzo dei servizi diagnostici e terapeutici.

OCCUPAZIONE LAVORATIVA Molte malattie sono correlate ad un’ESPOSIZIONE a fattori nocivi nell’ambiente di lavoro: - SiO2 FIBROSI POLMONARE - Asbesto MESOTELIOMA - Anilina CANCRO DELLA VESCICA Lavoratori di miniere, tassi più elevati di costruzioni, agricoltori incidenti e morti per trauma PROTEZIONE CONFERITA DA LAVORI CHE RICHIEDONO ESERCIZIO FISICO NEI CONFRONTI DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA. Fattore STRESS nell’ambiente di lavoro (Es. Ulcera duodenale e ipertensione nei controllori di volo). FATTORI FAMILIARI Per quanto riguarda la famiglia di origine, sono importanti i seguenti fattori: - NUMERO DI GENERAZIONI PRESENTI IN CASA - PRESENZA DI ENTRAMBI I GENITORI - NUMERO DI BAMBINI - POSIZIONE DEL SOGGETTO NELL’ORDINE DEI FIGLI - ETÀ DEI GENITORI ALLA NASCITA DEL FIGLIO - PRESENZA DI DIFFERENZE DI ETÀ, CLASSE SOCIALE, RELIGIONE DEI GENITORI ALTRE VARIABILI PERSONALI GRUPPO SANGUIGNO, ESPOSIZIONI AMBIENTALI, CARATTERISTICHE DI PERSONALITÀ.

IL LUOGO CONFRONTI FRA NAZIONI IL CONFRONTO FRA I TASSI DI UNA MALATTIA IN LUOGHI DIFFERENTI PUÒ FORNIRE CHIARE INDICAZIONI SULL’EZIOLOGIA DELLA MALATTIA. CONFRONTI FRA NAZIONI I tassi di morbosità e di mortalità permettono di monitorare lo stato di salute di ciascuna nazione, verificare i progressi nel controllo di una determinata patologia e fornire indicazioni sulle cause di malattia. ATTENZIONE alle differenze tra Paesi diversi nell’accuratezza della diagnosi, nella completezza delle denunce e nella classificazione delle patologie. (Es. Differenze bronchite cronica-enfisema e psicosi maniaco-depressiva-schizofrenia tra Gran Bretagna e Stati Uniti). Se tuttavia le differenze tra nazione e nazione sono rilevanti, ciò consente di formulare ipotesi eziologiche che dovranno essere verificate. (Es. Tassi di mortalità specifici in Giappone). In generale, comunque, i confini naturali sono più utili di quelli politici per comprendere l’eziologia delle malattie. I fattori ambientali e climatici da un lato e la possibilità che i confini fisici isolino diverse etnie dall’altro, spiegano le diverse distribuzioni delle malattie. (Es. Malattie parassitarie, gozzo endemico, melanoma, sclerosi multipla).

CONFRONTI FRA REGIONI DI UNO STESSO PAESE Importanti soprattutto le diversità tra ambiente urbano e rurale. (Es. tumore del polmone, omicidi, malattie veneree da un lato; incidenti, tumori della pelle, tetano dall’altro). CONFRONTI FRA ZONE DIVERSE DI UNA STESSA CITTA’ È utile segnare i singoli casi che si verificano in un contesto urbano su una mappa della città. Sarà così possibile correlare la distribuzione ottenuta a fattori quali: la fornitura di acqua o di latte, i servizi di autobus, le condizioni delle abitazioni nei singoli quartieri, ecc. In rosso sono indicate le frequenze di decessi per colera. In blu sono indicate le pompe di distribuzione dell’acqua Epidemia di colera a Londra del 1854. Mappa di John Snow Numero di morti per colera in relazione alla compagnia di distribuzione dell’acqua. L'acqua Southwark & Vauxhall era una causa importante della malattia IMPORTANZA DEGLI STUDI SUGLI EMIGRANTI (INTERAZIONI TRA FATTORI GENETICI E FATTORI AMBIENTALI).

ANDAMENTI A LUNGO TERMINE O SECOLARI IL TEMPO Il verificarsi delle malattie è solitamente espresso su base mensile o annuale. Si possono identificare 3 tipi principali di cambiamento nell’andamento delle malattie nel tempo. ANDAMENTI A LUNGO TERMINE O SECOLARI Alcune malattie possono mostrare cambiamenti nel corso di anni o decenni. Ad esempio, i tassi di mortalità standardizzati per età per tumori nei maschi statunitensi sono cambiati negli ultimi 50 anni. 80 70 60 50 40 30 20 10 1930 1940 1950 1960 1970 1980 COLON RETTO PROSTATA STOMACO POLMONE TASSI PER 100.000 MASCHI ANNI

ANDAMENTI CICLICI O PERIODICI ATTENZIONE: è importante stabilire fino a che punto le tendenze secolari riflettano cambiamenti di incidenza o non siano piuttosto legate a cambiamenti nella sopravvivenza. Bisogna inoltre considerare gli artefatti quali: - cambiamenti negli orientamenti diagnostici dei medici - miglioramenti nelle metodologie diagnostiche - cambiamenti nelle regole di compilazione delle cause di morte ANDAMENTI CICLICI O PERIODICI ALCUNE MALATTIE SI PRESENTANO CON AUMENTI O DIMINUZIONI CHE RICORRONO CON REGOLARITÀ. I CICLI possono essere annuali (stagionali) o avere diversa periodicità. Variazioni stagionali caratteristiche di alcune malattie infettive (Influenza) Periodicità più breve incidenti automobilistici mortali con picchi venerdì e sabato sera; valori più bassi di martedì. Morti estive per annegamento; incidenti sciistici.

FLUTTUAZIONI A BREVE TERMINE Diminuzioni o aumenti dell’incidenza di una malattia che si possono osservare nell’arco di ore, giorni, settimane o mesi (bruschi cambiamenti climatici, improvviso aumento dell’inquinamento atmosferico). EPIDEMIA: Numero di casi della stessa malattia significativamente più elevato di quanto ci si potrebbe attendere, sulla base dell’esperienza passata, in quel luogo, in quel periodo e tra quella popolazione. PER LA RAPIDA DIFFUSIONE DI UNA MALATTIA INFETTIVA È IMPORTANTE IL NUMERO DI SOGGETTI SUSCETTIBILI (HERD IMMUNITY). Schema dell’andamento di un’epidemia in una popolazione suscettibile (recettiva). Soggetto che riesce a contagiare altri Soggetto che NON riesce a contagiare altri

MALATTIE ENDEMICHE ED EPIDEMICHE Si definisce ENDEMIA la costante presenza di una malattia o di un agente infettivo in una data area geografica, o la usuale prevalenza di una data malattia in tale area. Il termine “ENDEMIA” è usato in contrasto con quello di EPIDEMIA: il verificarsi in una comunità o regione di un insieme di malattie di natura simile, in numero chiaramente eccedente rispetto alle normali attese. L’esame della definizione di EPIDEMIA indica come tale termine abbia un significato ampio: 1) Può comprendere qualunque tipo di malattia (o incidente), incluse malattie non infettive 2) Non ci sono regole generali per quanto riguarda il numero dei casi necessari per considerare un episodio come “epidemico”. Piuttosto, si ha un’epidemia ogniqualvolta il numero dei casi eccede quello atteso in base all’esperienza del passato in quella popolazione. 3) Non c’è specificazione di ampiezza geografica: una epidemia può colpire un quartiere o un’intera nazione, o addirittura avere una distribuzione mondiale (PANDEMIA). Ad esempio pandemie di influenza.

4) Un’epidemia può estendersi per qualsiasi periodo di tempo: può durare alcune ore (intossicazione chimica, contaminazione batterica di un cibo), alcune settimane (influenza, epatite) o diversi anni (tossicodipendenza, pandemie di colera). Alcuni Paesi hanno avuto un’epidemia di cancro del polmone negli ultimi 40 anni. Un’epidemia che rimanga epidemica per molti anni può alla fine essere considerata endemica (ad es. molte malattie croniche, come l’ipertensione, sono ampiamente diffuse nei Paesi industrializzati senza mostrare variazioni di frequenza da un anno all’altro). CASI Epidemia Malattia sporadica Endemia TEMPO

CINA CAMPANELLO DI ALLARME DI MOLTE EPIDEMIE: SI AMMALA UN MEDICO! Nel febbraio 2003 un medico proveniente dalla provincia di Guangdong (CINA) si ammala in un albergo di Hong Kong 12 altri ospiti dell’albergo sono ricoverati nella settimana seguente il primo caso 7 ne avevano condiviso lo stesso piano Gli ospiti dell’albergo infetti esportano l’infezione in: PROBABILE VIA DI CONTAGIO Il 5 luglio 2003 l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha ufficialmente annunciato che la trasmissione locale della SARS è stata interrotta anche a Taiwan, che era l’ultima zona affetta, essendo trascorso un periodo pari a due volte quello massimo di incubazione senza nuovi casi di infezione

Epidemia di SARS: distribuzione dei casi all’hotel Amoy Gardens di Hong Kong Marzo 2003

IL CASO CANADA

MISURE DEL RISCHIO RISCHIO RELATIVO E RISCHIO ATTRIBUIBILE Sono due diverse misure dell’associazione tra: esposizione ad un particolare fattore e rischio di un certo danno Tasso di incidenza negli esposti Tasso di incidenza nei non esposti RISCHIO RELATIVO RISCHIO RELATIVO ESPRIME IL RISCHIO CHE CORRE UN GRUPPO DI PERSONE CON ESPOSIZIONE AD UN DATO FATTORE DI RISCHIO (Es. Fumatori) RISPETTO AL RISCHIO CORSO DA UN GRUPPO DI CONFRONTO PRIVO DI ESPOSIZIONE A QUEL FATTORE (Es. Non fumatori). Il RISCHIO RELATIVO non è un tasso ma semplicemente un RAPPORTO, non indica l’incidenza. Dice al clinico di quanto il rischio per il suo paziente sia aumentato. Se il paziente è a rischio, può essere indicato uno “screening” per scoprire i primi segni di una malattia asintomatica. Il rischio relativo indica il beneficio che la rimozione del fattore di rischio potrebbe apportare al paziente. Tuttavia il RISCHIO RELATIVO non misura la probabilità di ammalare di un individuo che presenta il fattore di rischio. Es. Contraccettivi orali Elevato rischio relativo di adenoma epatico. Però tale patologia è talmente rara che il rischio assoluto di contrarla è aumentato in modo insignificante. La stima del rischio relativo per gli esposti è pertanto un multiplo del tasso di incidenza (che potrebbe anche essere sconosciuto) presentato dai non esposti. RISCHIO ASSOLUTO SINONIMO DI INCIDENZA

RISCHIO ATTRIBUIBILE Tasso di incidenza negli esposti Tasso di incidenza nei non esposti Il rischio attribuibile è espresso talvolta come percentuale del tasso di incidenza negli esposti: RISCHIO ATTRIBUIBILE Tasso di incidenza negli esposti Tasso di incidenza nei non esposti X 100 Tasso di incidenza negli esposti Il RISCHIO ATTRIBUIBILE misura la quota del RISCHIO ASSOLUTO (INCIDENZA) che può essere attribuito ad un particolare fattore (Es. fumo). È calcolato sottraendo dal tasso di incidenza del gruppo esposto al fattore (fumatori) il tasso del gruppo senza esposizione al fattore (non fumatori). Perciò il rischio attribuibile indica la quota di malattia dovuta al fattore di rischio nel sottogruppo di popolazione che è esposto al fattore stesso. Incidenza nella popolazione totale Incidenza nei non esposti Incidenza nella popolazione totale RISCHIO ATTRIBUIBILE NELLA POPOLAZIONE È un indice importante in Sanità Pubblica per valutare il vantaggio potenziale ottenibile se si potesse ridurre l’esposizione dell’intera popolazione.

DAI DATI DELLA TABELLA CALCOLARE: Esercizio DAI DATI DELLA TABELLA CALCOLARE: a) IL RISCHIO RELATIVO DEI FUMATORI RISPETTO AI NON FUMATORI b) IL RISCHIO ATTRIBUIBILE PER I FUMATORI Spiegare poi le risposte a) e b) in forma discorsiva. NON FUMATORI FUMATORI TASSI DI MORTALITÀ PER CARCINOMA POLMONARE PER 1000 PERSONE ≥ 35 ANNI PER ANNO 0,07 0,96 RISPOSTE 0,96 / 1000 0,07 / 1000 b) 0,96 / 1000 - 0,07 / 1000 = 0,89 / 1000 a) I fumatori di sigaretta di 35 o più anni d’età hanno una probabilità di morire di carcinoma del polmone 13,7 volte più alta dei non fumatori. b) Del tasso generale di mortalità per carcinoma polmonare tra i fumatori di sigarette (0,96/1000), 0,89/1000 è attribuibile al fumo, ossia il rischio percentuale di carcinoma polmonare attribuibile al fumo è 0,89 / 0,96 = 0.93  93% = 13,7

EPIDEMIOLOGIA ANALITICA 1 - STUDI DESCRITTIVI - AGGREGAZIONE E ANALISI DEI DATI 2 - COSTRUZIONE DI MODELLI E FORMULAZIONE DI IPOTESI 4 - L’ANALISI DEI RISULTATI SUGGERISCE ULTERIORI STUDI DESCRITTIVI E NUOVE IPOTESI 3 - STUDI ANALITICI PER VERIFICARE LE IPOTESI Negli studi sull’eziologia delle malattie, si procede dall’identificazione di gruppi con tassi insoliti di malattia per mezzo di studi descrittivi, allo studio dell’associazione tra un fattore di rischio sospettato e la malattia nelle popolazioni, fino a studiare tale associazione in individui con specifiche caratteristiche. ALCUNE IPOTESI POSSONO ESSERE SUGGERITE ANCHE DA UN’ATTENTA OSSERVAZIONE CLINICA.

DIFFERENZE TRA STUDI OSSERVAZIONALI E SPERIMENTALI Le ipotesi sono verificate sequenzialmente per mezzo di STUDI RETROSPETTIVI (detti anche CASO-CONTROLLO) e PROSPETTIVI (detti anche di COORTE). Una volta identificati i fattori di rischio, può essere progettato uno STUDIO SPERIMENTALE per verificare se modificazioni di tali fattori sono seguite da riduzione dell’incidenza della malattia. DIFFERENZE TRA STUDI OSSERVAZIONALI E SPERIMENTALI Approccio sperimentale alla verifica delle ipotesi: studio dell’impatto della variazione di qualche fattore sotto il controllo dell’investigatore. Approccio osservazionale alla verifica delle ipotesi: l’investigatore può solo osservare il verificarsi della malattia in gruppi già segregati sulla base di alcune esperienze o esposizioni (Es. sposati e celibi; fumatori e non fumatori; ecc.). La distribuzione in gruppi non è sotto il controllo dell’investigatore. STUDI SPERIMENTALI  possibilità di stabilire un’associazione causale in modo più definitivo. SVANTAGGIO: frequenti problemi etici. STUDI OSSERVAZIONALI  più praticabili, forniscono la più grande quantità di informazioni su molte malattie. SVANTAGGIO: i gruppi osservati possono differire in più caratteristiche oltre al fattore in esame e conseguentemente può risultare difficile dimostrarne il ruolo causale. (Fattori di confondimento)