LATE PRESENTATION DELL'INFEZIONE DA HIV: FATTORI ASSOCIATI E IMPATTO SULLA SOPRAVVIVENZA Raffetti E., Castelli F., Focà E., Castelnuovo F., Maggiolo F., Di Filippo E., Di Giambenedetto S., D'Avino A., Costarelli S., Ladisa N., Di Pietro M., Sighinolfi L., Zacchi F., Postorino M.C., Donato F., Torti C. Maria Concetta Postorino Dottorato di Ricerca in Scienze della Vita Università “Magna Graecia” Catanzaro 09 novembre 2015

PREMESSA Nel 2011, è stato raggiunto un consenso sulla definizione di presentazione tardiva: soggetto che alla diagnosi di HIV ha una conta di CD4 <350 cellule/ml o un evento AIDS 1 Alla presentazione tardiva si associano una elevata mortalità e un maggior rischio di ospedalizzazione 2 Il trattamento dei pazienti con presentazione tardiva è caratterizzato da una maggiore tossicità, da una ridotta efficacia e da costi sanitari più elevati 3 Da un punto di vista di sanità pubblica, alla late presentation si associa un maggior rischio di trasmissione dell’infezione da HIV 4 1 Antinori, A. et al., Late presentation of HIV infection: a consensus definition. HIV Med, (1): p ART CC and ART LINC, Lancet 2006; 367: 817–24 3 Sabin CA, AIDS 2004; 18:2145– Cohen MS, N Engl J Med. 2011;365(6):

OBIETTIVI DELLO STUDIO Valutare i fattori associati alla presentazione tardiva alla diagnosi di HIV Studiare la sopravvivenza dei pazienti con presentazione tardiva Valutare come si è modificata nel tempo la sopravvivenza dei soggetti con presentazione tardiva

MATERIALI E METODI Sono stati selezionati pazienti HIV positivi naive alla terapia antiretrovirale e con conta CD4 disponibile, arruolati nella coorte MASTER dal 1° Gennaio 1986 al 31 Dicembre 2013 Le associazioni tra le caratteristiche della popolazione e la late presentation sono state studiate attraverso modelli di regressione logistica Le curve di sopravvivenza sono state modellate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier Si è studiata una possibile non costanza del rischio di morte dei late presenters rispetto ai non late presenters nel tempo modellando il rischio di morte con una cubic spline (flexible parametric model)

Il progetto MASTER 1 (Standardized Management of Antiretroviral Therapy) nasce nel 1997 dalla collaborazione spontanea di nove Centri di Malattie Infettive operanti su tutto il territorio nazionale Centro Coorte retrospettiva , n (%) Coorte prospettica , n (%) Soggetti in follow-up attivo al 31/12/2012, n (%) Policlinico di Bari, Bari3213 (13,4)1096 (8,4)950 (8,4) Ospedali Riuniti, Bergamo5295 (22,1)2503 (19,2)2522 (22,3) Spedali Civili di Brescia, Clinica di Malattie Infettive e Tropicali 6718 (28)3927 (30,2)3576 (31,5) Istituti Ospitalieri, Cremona915 (3,8)654 (5)476 (4,2) Ospedale S. Anna, Ferrara1977 (8,3)566 (4,3)512 (4,5) Ospedale Maria Annunziata, Firenze1200 (5)972 (7,5)674 (5,9) Ospedale S. Gerardo, Monza1230 (5,1)1187 (9,1)1028 (9,1) Università Cattolica del Sacro Cuore, Istituto di Malattie Infettive, Roma 3416 (14,3)2122 (16,3)1594 (14,1) Totale23964 (100)13027 (100)11332 (100) 1 Torti C. et al., Cohort Profile: Standardized Management of Antiretroviral Therapy Cohort (MASTER Cohort). Int J Epidemiol Oct 7.

RISULTATI Caratteristiche della popolazione Non late presenters, n (%)Late presenters, n (%)TotaleP-value Totale8905 (46%)10486 (54%)19391 Genere Maschi6477 (72,7)8022 (76,5)14499 (74,8) <0,001 Femmine2428 (27,3)2464 (23,5)4892 (25,2) Classi d'età all'arruolamento < (21)729 (6,9)2598 (13,4) <0, (49)4478 (42,7)8840 (45,6) (20,9)3290 (31,4)5153 (26,6) (6,8)1355 (12,9)1957 (10,1) ≥55209 (2,3)634 (6)843 (4,3) Età media (DS)32,1 (8,9)37 (9,9)34,8 (9,8)<0,001 Periodo di arruolamento (29,3)1681 (16)4293 (22,1) <0, (22,6)2855 (27)4865 (25,1) (19,4)2528 (24,1)4255 (21,9) (18,4)2217 (21,1)3859 (19,9) (10,3)1205 (11,5)2119 (10,9) Nazionalità Italiana7996 (91,5)8991 (88,1)16987 (89,4) <0,001 Straniera742 (8,5)1219 (11,9)1961 (10,3) HIV RNA all'arruolamento (dato disponibile su 9026 pazienti, 45,6%) Media log10 HIV RNA (DS)4,2 (1)4,9 (0,9)4,6 (1)<0,001

Non late presenters, n (%) Late presenters, n (%)TotaleP-value Fattori di rischio MSM1333 (16,3)1455 (15,3)2788 (15,8) <0,001 IDU3879 (47,6)3654 (38,4)7533 (42,6) Eterosessuale2337 (28,7)3620 (38)5957 (33,7) MSM-IDU60 (0,7)45 (0,5)105 (0,6) Eterosessuale-IDU256 (3,1)368 (3,9)624 (3,5) Emofilia-trasmissione perinatale26 (0,3)23 (0,2)49 (0,3) Non noto32 (0,4)34 (0,4)66 (0,4) Altro233 (2,9)329 (3,5)562 (3,2) Co-infezione con HCV (dato disponibile su pazienti, 71,4%) HCV Ab (53)2981 (43,1)6644 (48,0) <0,001 Co-infezione con HBV (dato disponibile su pazienti, 80,8%) HBsAg+943 (12)1167 (14,9)2110 (13,5) <0,001 co-infezione con virus Delta355 (4,5)280 (3,6)635 (4) Fattori di rischio e co-infezioni croniche

Analisi di regressione logistica multipla: fattori associati alla late presentation Categorie di riferimento: genere femminile, classe di età <25 anni, nazionalità italiana, fattore di rischio MSM, periodo di arruolamento

Sopravvivenza a 5 anni late presenters vs. non late presenters: 35,8% vs. 93,3% nel periodo ,1% vs. 97,4% nel periodo

Modellando il rischio di morte con una cubic spline si osserva nel tempo una riduzione dell’hazard ratio nei periodi di arruolamento studiati Hazard ratio (late presenters vs. non-late presenters):

DISCUSSIONE Il tasso di late presenters osservato nella nostra coorte è considerevole (il 54% del totale dei pazienti osservati dal 1986 al 2013) I pazienti di genere maschile, di nazionalità straniera, aventi come fattori di rischio la tossicodipendenza e la trasmissione sessuale (eterosessuale), appartenenti alle classi di età più avanzata hanno una maggior rischio di presentarsi tardivamente Risulta pertanto necessario implementare le strategie di screening dell'infezione da HIV soprattutto in queste categorie di pazienti Pur ammettendo che i pazienti trattati all’esordio dello studio di coorte siano affetti da un bias negativo di selezione (sottostima delle presentazioni tardive negli anni più remoti), questo non influisce sul trend dei valori osservati, in quanto si mantiene nel tempo una differenza significativa nella sopravvivenza tra late presenters e non late presenters

Nel tempo si osserva una riduzione del rischio di morte dei pazienti con presentazione tardiva (dai periodi di arruolamento più remoti a quelli più recenti) L'impatto negativo della presentazione tardiva sulla sopravvivenza si è attenuato nel tempo, probabilmente per: – L’accorciamento dei tempi che intercorrono dalla diagnosi all'inizio della terapia – Il miglioramento dei regimi di terapia e degli standard di cura – Il cambiamento favorevole di altre caratteristiche dei pazienti associate alla sopravvivenza E’ comunque importante proseguire il monitoraggio dei fattori associati alla late presentation e alla sopravvivenza dei pazienti con presentazione tardiva DISCUSSIONE

E. Raffetti. Università degli Studi di Brescia. Dipartimento di Epidemiologia F. Donato. Università degli Studi di Brescia. Dipartimento di Epidemiologia F. Castelli. Università degli Studi di Brescia F. Maggiolo. Spedali Riuniti di Bergamo G. Angarano. Policlinico di Bari A. Scalzini. Spedali Civili di Brescia F. Mazzotta. “ S.M. Annunziata” di Firenze A. Gori. Ospedale “San Gerardo” di Monza L. Sighinolfi. Nuovo Polo Ospedaliero di Cona Ferrara A. Pan. Istituti Ospitalieri di Cremona E. Quiros-Roldan. Università degli Studi di Brescia P. Nasta. Università degli Studi di Brescia S. Di Giambenedetto. Università Cattolica di Roma N. Ladisa. Policlinico di Bari A. Saracino. Policlinico di Bari F. Castelnuovo. Spedali Civili di Brescia M. Di Pietro. “ S. M. Annunziata” di Firenze S. Lo Caputo. “ S. M. Annunziata” di Firenze G. Lapadula. Ospedale “San Gerardo” di Monza S. Costarelli. Ospedale “San Gerardo” di Monza S. Lorenzotti. Istituti Ospitalieri di Cremona N. Mazzini. Università degli Studi di Brescia. Dipartimento di Ingegneria dell’Informazione G. Paraninfo. Università degli Studi di Brescia S. Casari. Università degli Studi di Brescia M. Fabbiani. Università Cattolica di Roma M. Colafigli. Università Cattolica di Roma L. Monno. Policlinico di Bari P. Pierotti. “S. M. Annunziata” di Firenze C. Ble. “S. M. Annunziata” di Firenze S. Leone. Ospedale “San Gerardo” di Monza C. Torti. Università “Magna Graecia” di Catanzaro M.C. Postorino. Università “Magna Graecia” di Catanzaro E. Focà. Università degli Studi di Brescia R. Cauda. Università Cattolica di Roma M. Giralda. Università degli Studi di Brescia G. Carosi. Fondazione Malattie Infettive e Salute Internazionale RINGRAZIAMENTI

BACKUP

Categorie OR95% IC* P-valueOR95% IC* P-valueOR95% IC* P-valueOR95% IC* P-valueOR95% IC* P-value GenereMaschi vs. Femmine -- -1,45 1,25- 1,69<0,0011,31 1,12- 1,540, Età in classi vs. <25 2,55 2,2- 2,97<0,0012,99 2,42- 3,69<0,0012,52 1,88- 3,39<0,0011,481,1-20,0091,58 1,04- 2,40, vs. <25 5,33 4,04- 7,02<0,0014,84 3,82- 6,14<0,0014,44 3,29- 6,01<0,0012,49 1,84- 3,35<0,0012,65 1,74- 4,03<0, vs. <25 5,04 2,9- 8,73<0,0015,2 3,68- 7,35<0,0017,7 5,35- 11,08<0,0013,57 2,56- 4,99<0,0013,75 2,39- 5,9<0,001 ≥55 vs ,6 5 6,07- 77,22<0,0018,06 5,19- 12,53<0,00110,08 6,27- 16,19<0,0014,19 2,76- 6,36<0,0013,98 2,29- 6,94<0,001 NazionalitàStraniera vs. Italiana 1,91 1,04- 3,490, ,53 1,25- 1,88<0,0011,48 1,21- 1,81<0,0011,52 1,15- 2,030,004 Fattori di rischio IDU vs. MSM 0,59 0,43- 0,80,0011,44 1,18- 1,76<0,0011,27 1,04- 1,560, ,12 1,3- 3,470,003 Eterosessuale vs. MSM 0,54 0,37- 0,770,0011,44 1,15- 1,810,0021,69 1,39- 2,06<0,0011,73 1,43- 2,1<0,0011,89 1,42- 2,5<0,001 MSM-IDU vs. MSM Eterosessuale IDU vs. MSM --- 2,39 1,73- 3,29<0, Emofilia/trasmissione perinatale vs. MSM 0,26 0,09- 0,760, Non noto vs. MSM Altro vs. MSM ,37 1,53- 3,67<0, Analisi di regressione logistica multipla stratificata per periodo di arruolamento