27 Anna Maria Cerbone Centro Riferimento Emocoagulopatie AOU Federico II Napoli

Rischio di TVP in pazienti ospedalizzati in assenza di profilassi Geerts WH et al. Chest 2004;126;338S-400S CategoriaPrevalenza TVP (%) Artroprotesi anca-ginocchio40-60 Chirurgia della frattura d’anca40-60 Trauma maggiore40-80 Trauma midollare60-80 Chirurgia ginecologica maggiore15-40 Chirurgia urologica maggiore15-40 Neurochirurgia15-40 Ictus20-50 Pazienti ricoverati in ICU10-80 Pazienti medici10-20 Chirurgia generale15-40

1908 Embolectomia polmonare 1934 Legatura venosa (femorale, cava inferiore) 1970 Filtro cava inferiore 1980 EBPM 1968 ASA NAO

CHIRURGIA ORTOPEDICA MAGGIORE (COM) E PROFILASSI DEL TEV ACCP 2012

Thromboprophylaxis compared with no prophylaxis ACCP 2012 Duration

Scelta della profilassi trombotica ACCP 2012

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) proprietà farmacocinetiche

NAO dosaggi Thromb Haemost 2013

NAO Vantaggi e svantaggi Quinlan DJ, 2013

NAO vs EBPM TEV totale e mortalità Quinlan DJ, 2013

Rischio emorragico major bleeding e bleeding clinicamente rilevante Quinlan DJ, 2013

Thromb Haemost 2014

Quinlan DJ, 2013 Problematiche nella pratica clinica Drug interactions Neuraxial anaesthesia Renal impairment Peri-procedural management Management of bleeding

Scelta della profilassi trombotica ACCP La possibilità di un aumentato rischio emorragico e la maggiore disponibilità di dati sulla sicurezza a lungo termine rende l’EBPM il farmaco da preferire a fronte dell’inconvenienza della somministrazione parenterale - I NAO sono una II linea in caso di indisponibilità dell’EBPM, storia di HIT, problemi di aderenza

Scelta della profilassi trombotica ACCP 2012

Scelta della profilassi trombotica ACCP 2012

EBPM disponibili in Italia

EBPM metodi di preparazione ACCP 2012

EBPM differenze farmacologiche Merli GJ,2010

Chirurgia ortopedica ‘minore’ e traumatologia ACCP 2012

CHIRURGIA ORTOPEDICA Spinale elettiva Elettiva pelvica e femorale Elettiva ginocchio Piede e caviglia Arti superiori Artroscopia anca, ginocchio e caviglia

TRAUMATOLOGIA Fratture vertebrali Fratture arti superiori Fratture pelviche Fratture arti inferiori

Fattori di rischio individuali Trombofilia di rilevanza clinica RISCHIO TROMBOTICO

RISCHIO EMORRAGICO Controindicazioni assolute Fattori di elevato rischio emorragico Bleeding in atto Coagulopatie congenite non trattate (emofilia e Willebrand grave) Storia familiare/personale di emorragia maggiore Coagulopatie acquisite (insufficienza epatica con alterata coagulazione e/o conta piastrinica) INR > 1.5 aPTT> 1.25 (tranne sindrome APA) Piastrinopenia (< /mm3) Grave nefropatia (clearance < 30 ml/min) Metastasi cerebrali a rischio emorragico Recente stroke emorragico o ischemico Recente emorragia gastrica o genitourinaria o oculare Farmaci attivi sull’emostasi (antiaggreganti o FANS) Ipertensione arteriosa III grado Endocardite acuta TEST EMATOCHIMICI Emocromo PT aPTT Min Anestesiol 2013

Profilassi del TEV in chirurgia ortopedica minore PELVI E FEMORE PROSSIMALE -EBPM in caso di chirurgia complessa e in pazienti con fattori di rischio rilevanti -Dopo la chirurgia fino a normale deambulazione CHIRURGIA DEL GINOCCHIO -EBPM in chirurgia “maggiore”, solo in presenza di FR legati alla procedurea (es tourniquet o periodo di non carico) - Dopo l’intervento, minimo 7 gg, durante immobilizzazione CHIRURGIA PIEDE E CAVIGLIA -EBPM solo in presenza di f.r. - Durante l’immobilizzazione, minimo 7 gg CHIRURGIA ARTI SUPERIORI -Incidenza 0-13% in chirurgia protesica -- EBPM in chirurgia protesica di spalla -Inzio postoperatorio, minimo 7 gg ARTROSCOPIA ANCA E CAVIGLIA -Poco studiate in termini di rischio di TEV -- EBPM solo in presenza di f.r. ARTROSCOPIA GINOCCHIO -Specifico f.r. è l’uso del tourniquet, specie se in sede per > 60 min -- Studi mostrano efficacia di EBPM senza ↑ emorragia -- Inizio postoperatorio, fino a mobilizzazione, minimo 7 gg Italian Consensus 2013

Chirurgia traumatologica FRATTURA VERTEBRALE -F.r.: invasività della chirurgia, durata immobilizzazione, danno neurologico, età del paziente - Profilassi meccanica postoperatoria - EBPM in caso di chirurgia complessa e f.r. - Postoperatorio, almeno 7 gg - Nel trattamento conservativo, immobilizzazione per gg - Profilassi meccanica - Profilassi farmacologica in caso di allettamento o ridotta mobilità + f.r. - EBPM per 30 gg FRATTURE PELVICHE -Alto rischio TEV - Alto rischio emorragico in caso di trauma multiplo; EBPM SOLO quando l’emostasi si stabilizza

Ruolo del MMG

NAO e ‘bridging therapy’

TH 2013 Classificazione rischio emorragico

TH 2013 Classificazione rischio trombotico

TH 2010

Uso di antitrombotici nell’insufficienza renale (profilassi) Insufficienza renale moderata (CL CR mL/min) e lieve (CL CR mL/min) Insufficienza renale grave (CL CR <30 mL/min) EnoxaparinaNessun aggiustamento posologico “Si raccomanda aggiustamento posologico” (30 o 20 mg od)* DalteparinaNessuna informazioneMonitoraggio Nadroparina Riduzione della dose dal 25 al 33% (CL CR mL/min) Riduzione della dose dal 25 al 33% TinzaparinaNessuna informazione “Dovrebbe essere usato con cautela” Nessuna informazione sul dosaggio *Raccomandazioni 8°ACCP; RCP Lovenox dicembre 2004; le informazioni per la prescrizione potrebbero differire tra i vari Paesi RCP Clexane marzo 2008; RCP Fragmin aprile 2007; RCP Seleparina novembre 2008; RCP Innohep dicembre 2008 Hirsh J et al. Chest 2008;133:141S-159S

Enoxaparina, standard of care È documentato l’impiego di enoxaparina in chirurgia (anche nei pazienti ad alto rischio, quali quelli sottoposti a chirurgia oncologica), vascolare, ginecologica e neurologica. A differenza di altre EBPM, enoxaparina, ha indicazione approvata nel trattamento della TVP anche in presenza di embolia polmonare. Enoxaparina è l’unica EBPM ad avere indicazione approvata nella profilassi del TEV nel paziente non chirurgico. Bergqvist D et al. NEJM 2002;346: ; Assadian A et al. Vascular 2008;16: Agnelli G et al. Annals of Surgery 2008;243:89-95; Iorio A, Agnelli G Arch Intern Med 2000;160: RCP Clexane marzo 2008; RCP Fraxiparina novembre 2005; RCP Fragmin aprile 2007 RCP Clivarina aprile 2008; RCP Fluxum aprile 2008; RCP Ivor febbraio 2007

Raccomandazioni della Società Italiana di Ortopedia (SIOT) Rischio tromboembolico in artroscopia di ginocchio “L’artroscopia comporta un rischio non trascurabile di TVP. Esistono dati provenienti da studi flebografici che riportano un’incidenza di TVP dopo questa procedura, simile a quella osservata in altre chirurgie a rischio moderato-grave (18% TVP totali e 5% di TVP prossimali)”. “Le misure preventive dovrebbero essere adottate anche in questa procedura, pur in assenza di chiare indicazioni derivanti da studi clinici”. “È probabile che la durata della profilassi possa essere breve (5-7 giorni) in ragione della rapida mobilizzazione del paziente”. Agnelli C, Cimminiello C. Linee Guida SIOT 2001

Raccomandazioni della SIOT Rischio tromboembolico da fratture agli arti inferiori e ipomobilità La frequenza di TVP nella frattura degli arti è elevata. Esistono dati a favore dell’effetto delle EBPM (enoxaparina, nadroparina). La durata di questa profilassi non è codificata ma, in analogia a quanto osservato in altre tipologie di fratture, è probabile che essa debba essere attuata finchè l’arto sia immobilizzato, ingessato o in scarico. Le fratture degli arti superiori sembrerebbero meritare analoga attenzione.

Dabigatran vs enoxaparina meccanismo d’azione e indicazioni Dabigatran Dabigatran è un inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Indicazioni terapeutiche. Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca (28-35 gg) o del ginocchio (10 gg). Enoxaparina Enoxaparina sodica è un’eparina a basso peso molecolare medio di circa dalton; con elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-Iia o antitrombinica (circa 28 UI/mg). Per uso sottocutaneo. La biodisponibilità assoluta di enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea è vicina al 100%. Indicazioni terapeutiche. Profilassi della trombosi venosa profonda (TVP) in chirurgia generale, in chirurgia ortopedica e in pazienti non chirurgici allettati e a rischio di TVP. Trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare. Trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio non-Q in associazione con acido acetilsalicilico. Prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi. RCP Pradaxa 18 marzo 2008; RCP Clexane Marzo 2008

Dabigatran vs enoxaparina aspetti posologici Dabigatran Dose giornaliera 220 mg/die (sotto forma di 2 capsule da 110 mg); il trattamento deve iniziare per via orale entro 1-4 ore dalla conclusione dell’intervento con 1 capsula e continuare il giorno successivo con 2 capsule. La scheda tecnica di dabigatran raccomanda una riduzione della dose pari a 150 mg/die (sotto forma di 2 capsule da 75 mg) nei pazienti con: età >75 anni per esperienza limitata e il potenziale rischio emorragico; danno renale moderato (clearance della creatinina mL/min). Enoxaparina Dose giornaliera In chirurgia ortopedica: una dose di enoxaparina pari a UI aXa (0,4 mL)/die in un’unica somministrazione giornaliera effettuata 12 ore prima dell’intervento, indipendentemente dal peso corporeo e dalla giornata post-operatoria. Non sono previsti aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con età >75 anni o nei pazienti con insufficienza renale moderata RCP Pradaxa 18 marzo 2008; RCP Clexane Marzo 2008

Rivaroxaban vs enoxaparina meccanismo d’azione, dose e indicazioni Rivaroxaban Inibitore diretto e selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale Indicazioni Prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca (5 settimane) o di ginocchio (2 settimane) Dose giornaliera 10 mg/die; la dose iniziale deve essere assunta, per via orale, 6-10 ore dopo l’intervento, a condizione che sia stata ottenuta l’emostasi Enoxaparina Enoxaparina sodica è un’eparina a basso peso molecolare medio di circa dalton; con elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-IIa o antitrombinica (circa 28 UI/mg) Per uso sc. La biodisponibilità assoluta di enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea è vicina al 100% Indicazioni terapeutiche Profilassi della trombosi venosa profonda (TVP) in chirurgia generale, in chirurgia ortopedica ed in pazienti non chirurgici allettati e a rischio di TVP. Trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare. Trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio non-Q in associazione con acido acetilsalicilico. Prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi. Dose giornaliera In chirurgia ortopedica: una dose di enoxaparina pari a UI aXa (0,4 mL)/die in un’unica somministrazione giornaliera effettuata 12 ore prima dell’intervento, indipendentemente dal peso corporeo e dalla giornata post-operatoria. RCP Xarelto settembre 2008; RCP Clexane Marzo 2008

Quinlan DJ, 2013 NAO dosi e chirurgia ortopedica

Rivaroxaban e enoxaparina Clin Pharmacol 2013

Rivaroxaban trials fase 3 Dabigatran trials fase 3 Orthopedics, 2011

Meccanismo d’azione dell’eparina

ACCP 2012