VirusAcido nucleico Famiglia Genere TrasmissioneCronicizzazione HAVRNAPicornaviridae Heparnavirus Fecale-oraleNo HBVDNAHepadnaviridae Orthohepadnavirus ParenteraleSì HCVRNAFlaviviridae Hepacivirus ParenteraleSì HDVRNADeltaviridaeParenteraleSì HEVRNAHepeviridae Hepevirus Fecale-oraleNo* *segnalati casi in ID

DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA DELL’INFEZIONE DA HBV -Nel Mondo : milioni di portatori cronici 2 miliardi di infezioni pregresse > 1 milione di decessi/anno -In Italia: 1 / 2 milione di portatori cronici portatori cronici tra i 4 milioni di immigrati in cui la prevalenza d’infezione oscilla tra il 5 e il 10% portatori cronici tra i 4 milioni di immigrati in cui la prevalenza d’infezione oscilla tra il 5 e il 10% + immigrati irregolari (?) < 2%

Incidenza di infezione acuta B in Italia  1991 introduzione della vaccinazione obbligatoria per i nuovi nati e gli adolescenti a partire dal 12° anno di età: incidenza di nuovi casi: 1980 → 24 casi/ abitanti 1990 → 5,4 casi/ abitanti 2004 → 1,4 casi/ abitanti prevalenza di portatori 1980 → 3% di HBsAg: 1997 → 0,3%

HEPATITIS B VIRUS (HBV) Classificazione  Famiglia Hepadnaviridae  Genere Orthohepadnavirus Struttura Particella di Dane, sferica, diametro 42 nm; involucro esterno lipoproteico (envelope) con HBsAg; parte centrale (core) di 27 nm contenente genoma virale e DNA-pol

HBV-DNA Open reading frames Regione pre-S1  codifica per AgS1 Regione pre-S2  codifica per Ag2 Gene S → codifica per le proteine dell’envelope (HBsAg) Regione pre-core  codifica per HBeAg Gene C → codifica per la proteina nucleocapsidica (HBcAg) Gene X → codifica per la proteina X ad azione transattivante Gene P → codifica per la DNA-polimerasi Genoma molecola di DNA circolare parzialmente a doppia elica Catena L (-) Catena S (+) VARIABILITA’ ANTIGENICA HBsAg 8 genotipi A-H + sierotipi (a, d, y, w, z, q …)

8 GENOTIPI A-H A D HBeAg- Italia: ++ genotipo D HBeAg neg  MA in aumento i genotipi non-D Genotipi non-D A e B: miglior risposta alla terapia con IFN vs C e D B: malattia meno attiva C: alto rischio di cirrosi e HCC F: maggior frequenza di epatiti fulminanti G: induzione di fibrosi con maggior rapidità

CONCENTRAZIONE DI HBV NEI FLUIDI CORPOREI ALTAMEDIABASSA-NULLA SangueSpermaUrine Siero Muco vaginale Feci EssudatoSalivaSudore Lacrime Latte materno Il virus B è molto resistente all’ambiente La sorgente di infezione è costituita dal soggetto con infezione acuta o cronica o portatore di HBsAg

EPATITE B: trasmissione PARENTERALE CLASSICA -inoculazione di sangue o emoderivati infetti -uso di aghi, siringhe, strumenti chirurgici contaminati -trapianto di organi infetti PARENTERALE INAPPARENTE -oggetti da toilette taglienti o abrasivi (spazzolini da denti, rasoi, forbici da unghie, spazzole da bagno, lamette) -strumenti non ben sterilizzati (dentisti, agopuntura, estetista, barbiere, tatuaggi, piercing) SESSUALE VERTICALE -PERINATALE al momento del parto tramite microtrasfusioni materno-fetali o contatto con liquidi biologici -INTRAUTERINA molto rara, ma in caso di infezione acuta della madre contratta nel III trimestre, la trasmissione avviene nel % dei casi -AMNIOCENTESI molto rara -ALLATTAMENTO il virus è presente nel latte materno ma i neonati vaccinati correttamente possono essere allattati senza conseguenze Rischio neonatale di contrarre l’infezione -Madre HBsAg+, HBeAg+/HBV-DNA+ → 80-90% -Madre HBsAg+, HBeAb+/HBV-DNA- → 10-30%

MARKERS SIEROLOGICI HBV HBV-DNA Indicatore più sensibile di replicazione virale. La sua presenza si associa sempre ad infezione attiva HBsAg Indica lo stato di infezione. Compare poco prima dell’aumento delle transaminasi, persiste durante la fase acuta e scompare, nei casi ad evoluzione favorevole, dopo la remissione dei sintomi HBcAg Presente solo negli epatociti, non riscontrabile nel sangue HBc-IgM Compare 1-2 settimane dopo HBsAg e persiste per pochi mesi dopo la fase acuta. Positivo nelle forme acute e riacutizzate HBeAg indica la presenza di attiva replicazione virale. Compare poco dopo HBsAg e viene rapidamente eliminato in caso di evoluzione favorevole, persiste in alcune forme di epatite cronica HBsAb Indica protezione dall’infezione (immunizzazione). Si riscontra in caso di guarigione, dopo giorni dalla clearance di HBsAg, o di vaccinazione HBeAb Compare alcune settimane dopo la clearance di HBeAg. La sua presenza non impedisce l’evoluzione verso l’epatite cronica HBcIgG Indica l’avvenuto contatto con il virus indipendentemente dall’esito dell’infezione. Compaiono durante la convalescenza e persistono per tutta la vita

INTERPRETAZIONE MARKERS HBV HBs Ag HBs Ab HBcAb IgG HBcAb IgM HBeAgHbe Ab HBV-DNAALTA ST EPATITE ACUTA ↑ GUARIGIONE _ EPATITE CRONICA +-++/- ↑ PORTATORE INATTIVO +-+-+/- -_ VACCINO-+---_ Epatite B occulta *Maggiore *Minore Mutazione regione S con incapacità di espressione dell’HBsAg o producenti una variante non rilevabile con metodiche di routine ++/- HBV-DNA intra- epatico

EPATITE B ACUTA - GUARIGIONE

EPATITE B - CRONICIZZAZIONE

EPATITE B: storia naturale INFEZIONE DA HBV 50-90% Infezione asintomatica 10-50% Epatite acuta 10% Cronicizzazione Guarigione 85% adulti 10% neonati 20-30% bambini < 5 aa 1% Epatite fulminante 40% Portatori inattivi 60% Epatite cronica 50% Cirrosi 2-10% per anno 10% HCC

Trasmissione in età perinatale Immunotollerabza HBsAg+ HBeAg+ HBV DNA ↑↑↑ ALT normali Epatite HBeAg pos HBsAg+ HBeAg+ HBV DNA ↑↑↑ ALT ↑↑ Carrier inattivo HBsAg+ HBeAb+ HBV DNA ↓ ALT normali Sieroconversione Riattivazione Trasmissione in età adultaGuarigione epatite HBsAg neg MorteProgressione danno epatico Cirrosi HCC Epatite HBeAg neg HBsAg+ HBeAb+ HBV DNA ↑↑ ALT ↑↑

EPATITE HBeAg negativa Eziologia: causata da ceppo di HBV mutante   mutazione a livello della regione pre-core HBsAg+, HBeAg-, HBeAb+, HBV-DNA+   mutazione core-promoter HBeAg-, HBeAb-, HBV-DNA+ Epidemiologia: Negli anni la percentuale di HBeAg+ si è progressivamente ridotta (58,5% nel 1970  13,6% nel 2000) Presente nel bacino del Mediterraneo, in Italia quasi tutte le epatiti croniche B sono causate da tale variante (70-90% dei portatori cronici di virus B sono HBeAg-, anti-HBeAb+ alla diagnosi) Caratteristiche: -ampie oscillazioni dei livelli di HBV-DNA E TRANSAMINASI -decorso: grave e progressione verso la cirrosi -remissione e sieroconversione HBsAg→HBsAb: rare Pazienti con epatite cronica o portatori inattivi di HBV classico selezionano nel tempo la mutazione

Terapia Forme acute-In genere riposo+dieta povera di cibi grassi e priva di alcol +/- soluzioni glucosate e polivitaminici -Per forme gravi o fulminanti: terapia con analoghi nucleosidici (Entacavir*, Lamivudina, Telbivudina) Forme croniche-Obiettivo: prevenire la progressione clinico/istologica attraverso l’eradicazione di HBV o più di frequente per soppressione duratura della replicazione virale -Le opzioni terapeutiche sono: *IFN alfa 2a, 2b per 6-12 mesi (1° linea) *Analoghi nucleosidici a lungo termine (2° linea) - Entecavir - Telbivudina - Adefovir - Non usare la Lamivudina in monoterapia per il rischio di insorgenza di resistenze (terapia di combinazione LAM+Adefovir) Valutazione della risposta alla terapia -Risposta virologica -Risposta biochimica -Risposta completa (virologica+biochimica) -Risposta istologica

Quando iniziare la terapia?

PROFILASSI -EDUCAZIONE SANITARIA ADEGUATO CONTROLLO DEI DONATORI DI SANGUE STERILIZZAZIONE DEI PRESIDI MEDICO-CHIRURGICI EVITARE PRATICHE (PIERCING, TATUAGGI, AGOPUNTURA..) ESEGUITE DA PERSONALE NON PREPARATO EVITARE LA CONDIVISIONE DI STRUMENTI TAGLIENTI O ABRASIVI (FORBICINE, RASOI, SPAZZOLINI DA DENTI, AGHI SIRINGHE) -IMMUNOPROFILASSI ATTIVA -IMMUNOPROFILASSI PASSIVA

IMMUNOPROFILASSI ATTIVA VACCINO DNA-ricombinante (contiene solo HBsAg, ottenuto mediante tecniche di ingegneria genetica) -Disponibile dal 1981 e utilizzato solo per le categorie a rischio -Dal 1991 vaccinazione obbligatoria per tutti i nuovi nati e per gli adolescenti nel corso del 12° anno di età; gratuita per le categorie a rischio Categorie a rischio -Conviventi, in particolare bambini, di soggetti HBsAg positivi -Politrasfusi, emofilici, emodializzati, affetti da malattie croniche -Soggetti con lesioni croniche della cute delle mani -Detenuti, tossicodipendenti -Omosessuali -Soggetti dediti alla prostituzione o cmq. promiscuità sex +/- anamnesi pos per MST -Viaggiatori in aree ad alta endemia di HBV -Personale sanitario e di laboratorio -Addetti al servizio di raccolta e smaltimento rifiuti -Personale della Polizia di Stato, Arma dei Carabinieri, Guardia di Finanza…..

VACCINO Via di somministrazione: i.m. in regione deltoidea Schema vaccinale: 1°dose tempo 0; 2°dose dopo 1 mese; 3°dose dopo 6 mesi Efficacia: 100% nei neonati, 95% nei giovani adulti, 75% nei soggetti di età > 60 anni. Comparsa di titolo anticorpale protettivo (HBsAb > 10 mU/ml) alla fine del ciclo vaccinale Richiamo: non necessario se il primo ciclo vaccinale ha provocato una risposta anticorpale efficace Attenzione nei pazienti ID dove la risposta è < per titolo e persistenza

IMMUNOPROFILASSI PASSIVA IMMUNOGLOBULINE UMANE SPECIFICHE anti-HBV (HBIG) Neonato da madre con epatite B nell’ultimo trimestre di gravidanza o HBsAg + al momento del parto Esposizione accidentale transcutanea per puntura di ago o altro strumento usato su pazienti HBsAg+ o comunque tutti gli altri casi in cui si sospetta fortemente la trasmissione -determinare subito HBsAg e anti-HBs -somministrare HBIg entro 24 ore (non oltre il 7°giorno) -somministrare 1°dose di vaccino e completare schema a 3 o 4 dosi (0-1-6 mesi o mesi) -Somministrare 1°dose di vaccino + HBIg entro ore dal parto -Completare lo schema vaccinale con la somministrazione di 2° dose dopo 4 sett, 3° dose al 3° mese di vita e 4° dose a 11° mese di vita -La profilassi è efficace in circa il 90% dei casi -Fattori che possono compromettere l’efficacia della profilassi : alta carica virale materna, prematurità, travaglio prolungato, vaccinazione eseguita in ritardo o in maniera incompleta -In tutti i neonati di madri HBsAg+ devono essere ricercati HBsAg e HBsAb all’età di 9 e 15 mesi

Portatore cronico di HBsAg Che andrà incontro a stato di ID (CT, Tp con corticosteroidi (> 7,5 mg/die), Rituximab, Infliximab …) Replicazione attiva  Portatori inattivi di HBsAg  Pz HBsAg neg, ma HBcAb pos TERAPIACHEMIOPROFILASSI  Lamivudina (ma attenzione R resist. Da usare solo in pazienti naive); Entecavir; Telbivudina  Per basso rischio di riattivazione: da 7 gg pre-CT a mesi post-CT  Se alto rischio: > tempo post-trattamento immunosopp. (>12 mesi) e utilizzare LAM+Adefovir o Entecavir o Tenofovir -Importante dosare ogni 3 mesi ALT e HBV-DNA + in caso di terapia con LAM valutazione resist.