 LA TERAPIA DEL DOLORE NEL BAMBINO ROMA 22 giugno 2013

AGENDA I principi del trattamento farmacologico del dolore secondo l’OMS I principi del trattamento farmacologico del dolore secondo l’OMS Paracetamolo Paracetamolo FANS FANS Oppioidi Oppioidi Adiuvanti Adiuvanti

Management del dolore da patologia in età pediatrica: dall'analgesia in PS alle cure palliative. IL DOLORE NEL BAMBINO C’E’: TRATTIAMOLO!!!

IPOTRATTAMENTO DEL DOLORE: PERCHE’? SCARSA CONOSCENZA DELLA FISIOPATOLOGIA PAURA DEGLI EFFETTI COLLATERALI PAURA DEGLI OPPIOIDI NON RILEVANZA DEL PROBLEMA SITUAZIONI DI URGENZA

Dosaggio Farmaco Effetto antalgico EFFETTOTETTO ANALGESICO IDEALE Gli analgesici non oppioidi e oppioidi deboli hanno un effetto massimo che non può aumentare anche aumentando la dose. Per questi farmaci la dose analgesica è la dose massima consigliata tenendo conto dell’età e delle condizioni generali. Farmacologia ANALGESICI Non effetto tetto: aumentando la dose è possibile trovare quella sufficiente a dare sollievo da dolore. Il limite è dato dalla comparsa di effetti tossici.

I principi del trattamento farmacologico del dolore secondo l’OMS SOMMINISTRARE I FARMACI: scala 1.Secondo la scala orologio 2.Secondo l’orologio via più appropriata 3.Secondo la via più appropriata bambino 4.Secondo il bambino

Secondo la scala

orologio Secondo l’orologio Nel dolore continuo l’analgesico va dato secondo l’orologio (a intervalli regolari) con possibilità di una dose di salvataggio (rescue dose) in caso di intensificazione del dolore, oppure in infusione continua. NESSUN EFFETTO EFFETTO ANTALGICO EFFETTI COLLATERALI ad ORARI FISSI al BISOGNO NESSUN EFFETTO EFFETTO ANTALGICO EFFETTI COLLATERALI

orologio Secondo l’orologio La somministrazione deve cominciare prima che il dolore diventi troppo intenso e quindi difficilmente controllabile. La somministrazione di analgesici non deve mai essere interrotta improvvisamente. Solo se il dolore è lieve si può seguire il metodo a richiesta. Se il metodo a richiesta è utilizzato in modo non idoneo, il bambino teme un inadeguato controllo del dolore e va incontro ad ansia e paura.

Secondo la via più appropriata I farmaci vanno somministrati secondo la via più appropriata: più semplice, più efficace, meno dolorosa. Le iniezioni intramuscolari vanno il più possibile evitate, perché dolorose e terrorizzanti. La via rettale, se possibile, è discretamente tollerata.

Secondo il bambino Età (nel neonato esiste un diverso metabolismo ed una variabilità interindividuale) Peso Malattie (respiratorie, neurologiche, cardiovascolari) Condizioni particolari (epatopatie, nefropatie, allergie…)

La scala Paracetamolo e FANS

Paracetamolo ha un’azione antipiretica ed analgesica principalmente mediante l’inibizione della sintesi di prostaglandine a livello centrale, senza significativa azione antinfiammatoria. ha efficacia sostanzialmente equivalente a quella dei FANS e resta il farmaco di prima scelta per il profilo di sicurezza Meccanismo d’azione

Paracetamolo Inibizione selettiva COX in SNC: non azione sulle piastrine non azione gastrolesiva non azione anti-infiammatoria periferica penetra rapidamente nel SNC Meccanismo d’azione

Paracetamolo

Paracetamolo : sicurezza nell’adulto non evidenza di danno epatico in pazienti con epatopatia cronica ai dosaggi raccomandati non rischio danno renale

Paracetamolo Fattori di Rischio La tossicità è legata al sovradosaggio: - Assoluto: 150 mg/Kg/die o terapia a dosaggio massimo per oltre ore - Relativo: disidratazione, malnutrizione, uso di farmaci concomitanti (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, acido valproico, alcool ) Epatopatia pre-esistente

Quando il paracetamolo non basta : dose è inadeguata sicuramente quando la dose è inadeguata: mg/kg per os, 20 mg/kg rettale, 15 mg/kg ev dose rettale dose rettale : migliore analgesia con prima dose 30 mg/kg poi 20 mg/kg ad intervalli di 6-8 ore (dosi minori in lattanti e neonati) Paracetamolo-codeina (associazione dimostratamente più efficace) Fans (anche in associazione): Ibuprofene 7-10 mg/kg, Ketorolac mg/kg

FANS: caratteristiche Analgesici Antiinfiammatori Antipiretici Riducono la sintesi delle PG attraverso l’inibizione delle COX (Azione anti-prostaglandinica centrale come il paracetamolo) Agiscono sul dolore viscerale, osteomuscolare, post operatorio Risparmiatori di oppioidi

Bassa potenza Bassa potenza : ibuprofene (ketoprofene, maggiori effetti collaterali) Media potenza Media potenza : naproxene, flurbiprofene (dolori reumatologici) Alta potenza Alta potenza : chetorolac, indometacina (colica renale, in genere solo tempi brevi) USO dei FANS

Il più studiato  Ibuprofene CONSIDERATO SICURO attenzione attenzione in caso di : - USO DI DIURETICI, ACE INIBITORI >> rischio di IRA - DISIDRATAZIONE (bimbo piccolo)  rischio di IRA - GASTROPATIA E USO DI ANTICOAGULANTI >> rischio di gastrite e emorragia - PIU’ EFFICACE DEL PARACETAMOLO NEI DOLORI MUSCOLO- SCHELETRICI

Ibuprofene POSOLOGIA Accettato in pediatria come sciroppo e supposte (1 ml = 20 mg, supposte da 60 e 125 mg) Dose raccomandata: < 6 mesi: 5 mg/kg/6-8 h > 6 mesi: 7,5 mg/kg/6-8 h

Ketorolac Possibili AMBITI di APPLICAZIONE Colica renaleindometacina Colica renale: prima scelta indometacina (1-2 mg/kg in infusione in flebo partendo veloci e rallentando in base alla risposta con infusione in 60 minuti) Colica renale: 0.5 mg/kg anche sublinguale (rapidamente efficace) Qualsiasi dolore maggiore acuto con necessità di azione di risparmio di oppioide Qualsiasi dolore maggiore acuto (colica renale, biliare, frattura in adolescente) o con necessità di azione di risparmio di oppioide Considera gastroprotezione per dosi ripetute

Ketorolac Ottima potenza analgesica, allunga un po’ il tempo di sanguinamento ma non sembra rilevante clinicamente (poco utilizzato in ambito post- tonsillectomia ma non controindicato dalle specifiche linee guida). Dose ev: 0.5 mg/kg poi boli di 1 mg/kg ogni 6 ore o infusione di 0.17 mg/kg/hr, max 48 ore; Dose orale 0.5 mg/kg - 1 mg/kg max 7 giorni. Potenzialmente molto gastrolesivo, assolutamente sconsigliato oltre i 3 giorni Off label in età pediatrica

Azione di risparmio dell’oppioide : FANS : riduzione dose del 40% Paracetamolo : riduzione dose 20%

OppioidiDeboli

Farmaci oppioidi Peculiarit à in ambito pediatrico … Diverso numero e proporzione di recettori Alterazioni di metabolismo ed eliminazione Precocità di tolleranza e dipendenza Limitata disponibilità di prodotti adeguati come posologia e modalità di somministrazione

Farmaci oppioidi EFFETTIDESIDERATI analgesia euforia scarsa sedazione ansiolisi morfina fentanil ossicodone idromorfone metadone codeina Tramadolo Naloxone EFFETTIINDESIDERATI tolleranza dipendenza respiratori emodinamici gastrointestinali ritenzione urinaria sudorazione sedazione

Effetti collaterali degli oppioidi FASE DI ADATTAMENTO Nausea Vomito Stipsi Sedazione Secchezza fauci Prurito Depressione respiratoria FASE DI MANTENIMENTO Stipsi Secchezza fauci Sedazione Allucinazioni Iperalgesia, allodinia Mioclonie Alterazioni cognitive Depressione respiratoria Terapia farmacologica

Incidenza (%) Trattamento sintomaticoSostituire Stipsi 40-70Lattulosio, sennaOppioide e via Sedazione 20-60Metilfenidato, caffeinaOppioide e via Nausea/vomito 15-30Procinetici, aloperidolo, ondansetron Oppioide e via Mioclono 2,7-87Clonazepam, midazolam (?)Oppioide Delirium ?Aloperidolo 1-5 mgOppioide Prurito 2-10AntistaminiciOppioide Sudorazione 14-28Anticolinergici (?) Xerostomia 75Pilocarpina, saliva artif. Effetti collaterali degli oppioidi Terapia farmacologica

Farmaci oppioidi Effetti indesiderati -TOLLERANZA: necessità di aumentare progressivamente la dose -DIPENDENZA: dopo un trattamento prolungato la sospensione brusca provoca una sindrome di astinenza

La terapia farmacologica CODEINA: Dose: 1-3 mg/kg Plafond di effetto (non serve aumentare la dose) Ordine di potenza 10-15% della morfina Farmacogenetica : 9% di little o non responder 5-10% di super responder : rischio effetti collaterali penetra attraverso la barriera emato-encefalica meglio della morfina gli effetti anti-tussivi e gastrointestinali si verificano a dosi minori rispetto alle analgesiche

2 morti e una severa apnea in bambini che ricevevano codeina a dosaggio corretto come analgesico post tonsillectomia. Osservazione breve (dimessi in 24 ore). Riscontro di elevati livelli ematici di morfina e del genotipo Supermetabolizzatore CYP2D6 Il rischio di complicanze respiratorie potrebbe essere maggiore proprio dopo la tonsillectomia che presenta di per sé una condizione a rischio di complicanze respiratorie post chirurgiche

 Può essere rischioso prescrivere una terapia domiciliare con codeina (e ugualmente idro- e oxycodone) in pazienti che non vengono osservati in presenza di altri fattori di rischio per apnee/depressione respiratoria come: Interventi sulle vie aeree specie in età prescolare (tutti i casi erano < 6 anni) Altri motivi di alterata funzione respiratoria Altri farmaci depressori dell’attività respiratoria Storia di apnee Obesità Insufficienza renale sciroppo paracetamolo-codeina : 1 ml ha 24 mg di paracetamolo e 1,5 mg di codeina Bustine: 500 mg paracetamolo e 30 mg codeina supposte : lattanti 2,5 e 60 mg, bambini 5 e 200 mg, adulti 20 e 400 mg bene Come usare bene la CODEINA:

Il 14 Giugno 2013 la Commissione di Farmacovigilanza dell’EMA, il PRAC, ha espresso il proprio parere sulla revisione dei medicinali a base di codeina, proponendo alcune raccomandazioni che coinvolgono l’utilizzo pediatrico. La revisione è stata avviata in seguito ad alcune segnalazioni che coinvolgono pazienti pediatrici con più fattori di rischio, ben definiti e a bassa incidenza: bambini con apnea ostruttiva del sonno e concomitante metabolismo ultrarapido del CYP2D6.

Il PRAC raccomanda le seguenti misure di minimizzazione del rischio: I farmaci a base di codeina dovrebbero essere utilizzati solo per il trattamento di breve durata del dolore moderato in bambini al di sopra dei 12 anni di età, e solo se non può essere sostituito da altri antidolorifici come il paracetamolo o ibuprofene La codeina non deve essere utilizzata nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) che si sottopongono a un intervento chirurgico per l'asportazione delle tonsille o adenoidi per il trattamento di apnea ostruttiva del sonno, in quanto questi pazienti sono più suscettibili a problemi respiratori. Le informazioni sulla prescrizione dovrebbero riportare un avvertimento che i bambini con condizioni associate a problemi respiratori non dovrebbero usare la codeina.

FOCUS – CYP2D6 Nel feto, l'attività del CYP2D6 è assente o meno dell'1% dei valori dell'adulto. Aumenta dopo la nascita, ma si stima essere non superiore al 25% dei valori dell'adulto in bambini sotto i cinque anni. Come conseguenza, l'effetto analgesico è basso o assente nei neonati e bambini piccoli. Il metabolismo ultrarapido del CYP2D6 è un fenomeno che interessa una piccola percentuale della popolazione, il 5,5% circa della popolazione caucasica Soggetti che metabolizzano la codeina rapidamente ed estensivamente sono a rischio di tossicità da oppioidi data l'alta conversione di codeina in morfina. Nei metabolizzatori ultrarapidi adulti, la conversione di codeina a morfina è aumentata di 1,5 volte rispetto ai soggetti con normale metabolismo. La percentuale di metabolizzatori lenti può variare in gruppi etnici dal 1% al 30%, con conseguente inefficacia.

Oppioide di sintesi (utilizza la via degli oppioidi –recettori mu) Dose: 1-2 mg/Kg os o ev (infusione lenta) ogni 6 ore Nausea e vomito se infusione rapida. meno effetti collaterali della morfina. non usare sotto l’anno di vita: non attivo l’enzima che lo metabolizza (CYP2D6) Effetto “tetto” co e fl da 100 mg, gtt 1 gt = 2.5 mg, supp 100 mg Usare con cautela in convulsivi noti o nel trauma cranico Monitorare l’attività respiratoria nei neonati in respiro spontaneo ( tendenza all’ipercapnia) Raccomandazioni Tramadolo

incidenza di effetti collaterali 11% circa (nausea, vomito, prurito, rash) mai descritta depressione respiratoria in età pediatrica non interferisce con FC e PA non azione sullo sfintere di Oddi basso potenziale di dipendenza ed abuso

Secondo la scalaOppioidiForti

- Utilizzare la via di somministrazione meno invasiva - Quando possibile scegliere le formulazioni a rilascio prolungato - Introdurre un agente alla volta - Monitorare costantemente il trattamento al fine di valutarne efficacia ed effetti avversi -Se necessario cambiare un oppiaceo con un altro. Raccomandazioni per l’utilizzo degli oppioidi maggiori

MORFINA OPPIOIDI FORTI PER IL DOLORE SEVERO  Alcaloide naturale dell’oppio  Agonista recettori μ e   Viene assorbita rapidamente per via orale  Subisce metabolismo epatico di primo passaggio ed ha una biodisponibilità del 30% circa.  L’eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria

MORFINA Formulazioni ORALI ORAMORPH ® Azione rapidaAzione rapida Per ricerca dose corretta Utile per esacerbazioni Picco tra min dalla somministrazione Ms Contin ® lento rilascioA lento rilascio Picco tra 150 min 200 min ( 2-3 volte + tardi dell’Oramorph) e secondo picco 4 -6 ore Terapia farmacologica

OPPIOIDI PER IL DOLORE SEVERO  Analgesico di sintesi  Agonista puro dei recettori μ  Oppioide altamente lipofilo  Subisce esteso metabolismo epatico di primo passaggio con la formazione di metaboliti farmacologicamente inattivi  L’eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria e per via fecale FENTANILE

Diverse possibilità di somministrazione (IV, SC, Transdermica, Transmucosa, Intratecale, epidurale) FENTANILE Terapia farmacologica Oppioide sintetico liposolubile Rapida insorgenza e breve durata d’azione volte più forte della morfina Non rilascia istamina, meno effetti cardiovascolari della morfina Analgesia e depressione respiratoria dose-dipendente

Terapia farmacologica

FENTANILE Terapia farmacologica Intranasal fentanyl for analgesia in the paediatric emergency department Finn M, Harris D. Emerg Med J mcg/kg (max 100 mcg) Non richiede accesso venoso Non richiede accesso venoso Azione rapida (5 min.), no depressione respiratoria Azione rapida (5 min.), no depressione respiratoria Breve durata d ’ azione (60 min.) → farmaco di supporto Breve durata d ’ azione (60 min.) → farmaco di supporto Sicuro Sicuro ANALGESIA

Oppioidi Forti

Intranasal fentanyl for pain management in children: a systematic review of the literature. Mudd S. J Pediatr Health Care Sep-Oct;25(5): Epub 2010 Jun 17. Dose 1,5-2 mcg/kg Dose 1mcg/kg Fratture Ustioni Addome acuto In associazione a Midazolam in caso di dolore procedurale FENTANILE INTRANASALE

Ketamina 3-9 mg/kg ANTAGONISTI : FLUMAZENIL E NALOXONE endonasali

 TOLLERANZA  DIPENDENZA Monitoraggio Farmaci adiuvanti Rotazione oppioidi  NAUSEA, VOMITO  STIPSI DEPRESSIONE RESPIRATORIA Effetti collaterali degli oppioidi SONNOLENZA Terapia farmacologica

Farmaci oppioidi

Alcuni pazienti possono sviluppare effetti collaterali intollerabili con un oppioide senza ottenere un’analgesia adeguata. In questi casi è consigliabile passare ad un oppiaceo alternativo. Tale pratica è nota come “rotazione degli oppioidi” e consiste nel passare da una molecola all’altra (o anche da una via di somministrazione ad un’altra) per migliorare l’efficacia o la tollerabilità al trattamento. Quando scegliere un oppioide piuttosto che un altro?

Oppioidi: rotazione del farmaco

Farmaci adiuvanti Farmaci la cui indicazione primaria non è il dolore, ma capaci di importanti propriet à analgesiche in alcune condizioni: aiutano a controllare il dolore

Farmaci adiuvanti Antidepressivi Dolore neuropatico, insonnia Anticonvulsivanti Dolore neuropatico Neurolettici Psicosi, nausea Ansiolitici Ansia, spasmo muscolare Antistaminici Prurito, ansia, nausea Corticosteroidi Edema cerebrale, compressione nervosa

VALUTARE il BAMBINO Condurre un esame fisico Determinare le cause primarie del dolore Valutare le cause secondarie (ambientali ed interne) SVILUPPARE un PIANO di TRATTAMENTO FARMACI ANALGESICI ed ALTRE TERAPIE “secondo la scala”supportive “secondo l’orologio”comportamentali “secondo vie appropriate”fisiche “secondo il bambino”cognitive RENDERE EFFETTIVO il PIANO VALUTARE il BAMBINO regolarmente e REVISIONARE il PIANO se necessario