PREVENZIONE DEL DIABETE MELLITO DI TIPO 1 Matteo Viscardi Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

La risoluzione ONU del 20 Dicembre del 2006 riconosce il diabete come un principale problema di salute mondiale nonostante non sia una malattia trasmissibile Obiettivo: stimolare attenzione per il diabete infantile, sollecitare azioni atte a minimizzare l’impatto della malattia, attuare efficaci strategie di prevenzione

Epidemiologia Il diabete Tipo 1 cresce al ritmo del 5% anno nei bambini in età prescolare e del 3% nei bambini ed adolescenti Ogni anno vengono diagnosticati nuovi casi di diabete nel mondo in bambini sotto i 14 anni Al anni: bambini nel mondo

Perché prevenire il diabete di tipo 1 Necessità sociale -malattia cronica diffusa, al momento non guaribile -colpisce prevalentemente bambini e adolescenti e dura per tutta la vita -mortalità e morbosità ancora inaccettabili -peso economico Modello per la prevenzione di altre malattie croniche

Obiettivo ambizioso ma non irrealistico avanzamento della ricerca in questo campo grazie all’utilizzo combinato di marcatori: - genetici - immunologici - metabolici

Diabete di tipo 1: eziopatogenesi Malattia caratterizzata da un deficit di insulina conseguente ad un processo cronico autoimmune destruente specifico per le cellule beta contenute nell’isola pancreatica. -suscettibilità genetica -fattori ambientali -autoimmunità

Perdita di tolleranza immunologica nei confronti degli antigeni espressi dalle cellule beta del pancreas Alterato bilanciamento tra cellule T effettrici e cellule T regolatorie

Massa b-cellulare Predisposizione genetica Fattori ambientali IAA Interazione tra suscettibilità genetica e ambiente Insulite e sensibilità delle beta-cellule al danno Intolleranza glucidica Assenza di peptide-C Diabete clinico Tempo GADA ICA IA2 Perdita 1° fase risposta insulinica (IVGTT) Prediabete Lancet, 2001

tempo Timing Potenziale per Interventi di Prevenzione DIABETE PRE- DIABETE PERDITA PRIMA FASE SECREZIONE DI INSULINA Prevenzione secondaria ANTICORPI MULTIPLI POSITIVI Prevenzione secondaria precoce DIAGNOSI CLINICA DI DIABETE Prevenzione terziaria RISCHIO GENETICO Prevenzione primaria PREDISPOSIZIONE GENETICA INSULITE DANNO BETA CELLULA MASSA BETA CELLULARE

Prevenzione primaria Da realizzarsi in epoca antecedente allo sviluppo del processo autoimmune Screening genetico (presenza di alleli HLA ad elevato rischio, come DR3 e DR4) Riconoscere e rimuovere i fattori ambientali responsabili dell’induzione della risposta autoimmune

Trial di prevenzione del diabete di tipo 1 in neonati ad alto rischio genetico, parenti di 1° grado di pazienti diabetici di tipo 1 Coordinato dall’Università di Helsinki Sponsorizzato da: National Institutes of Health (NIH-USA) Unione Europea Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) Prevenzione primaria mediante rimozione del latte vaccino

PRESUPPOSTI Studi precedenti hanno suggerito che: una esposizione precoce alle proteine del latte vaccino potrebbe essere una delle cause scatenanti il processo autoimmune responsabile della distruzione delle  ‑ cellule pancreatiche

STUDIO RANDOMIZZATO IN DOPPIO CIECO 2 tipi di latte vengono assegnati in modo casuale Latte in polvere, contiene come fonte proteica caseina altamente idrolisata Formula di controllo a base di latte vaccino in polvere. ENFAMIL NUTRAMIGEN Si vuole valutare se la totale abolizione di proteine del latte vaccino nei primi 6-8 mesi di vita prevenga la comparsa di diabete o di autoimmunita’ in neonati ad alto rischio. Follow-up fino all’eta’ di 10 anni

Posticipazione dell’introduzione del glutine con la dieta (BABYDIET) Supplementazione di vitamina D (studio Prevefin) Uso di nutrienti come acidi grassi omega 3 di cui si ipotizzano effetti antiinfiammatori (studio NIP)

Primary Oral Insulin Trial (POINT) Progetto di ricerca multicentrico (Austria,Germania,Gran Bretagna,Italia,Stati Uniti,Svizzera) finanziato da Juvenile Diabetes Research Foundation Protocollo di prevenzione primaria con insulina per via orale o per via nasale in soggetti negativi per l’autoimmunità cellulare con elevato rischio genetico di sviluppare diabete

POINT Eta’ compresa tra 2 e 7 anni, negativi per anticorpi Soggetti con familiarità multipla di diabete autoimmune (2 genitori, 1 genitore ed un fratello, due fratelli) e con HLA DR3/4 In questi soggetti che non hanno anticorpi, si cerca di indurre tolleranza immunologica somministrando insulina per via orale o nasale I soggetti vengono quindi controllati per comparsa di anticorpi e/o di risposte T cellulari specifiche

Prevenzione secondaria Interviene a processo autoimmune gia’ avviato Soggetti identificati come positivi allo screening per autoanticorpi a specificita’ insulare

DPT-1 (Diabetes Prevention Trial 1) USA-Canada Screening per anticorpi in oltre familiari di pazienti con diabete tipo 1 Somministrazione di insulina per via parenterale (alto rischio >50% a 5aa) Somministrazione di insulina per via orale (richio intermedio 25-50% a 5aa) Razionale: induzione di tolleranza immunologiva verso un autoantigene importante come l’insulina

DPT-1 Parenteral Insulin Trial – Time to Diabetes By Treatment Number at Risk Survival Distribution Function P- Value= (Log Rank Test) InterventionObservation Years Followed STRATA: Intervention Observation Control Treated N Engl J Med 2002; 346:

DPT-1 Oral Study – Time to Diabetes By Treatment Survival Distribution Function Years Followed Number at Risk P- Value= (Log Rank Test) Oral Insulin Oral Placebo STRATA: Oral Insulin Oral Placebo Control Treated Diabetes Care 2005; 28:

IAA at Baseline Hazard Ratio ORAL INSULIN PLACEBO Todd Mackenzie, Ph.D.

Lancet 2003; 363: Nicotinamide Placebo Years since randomisation Nicotinamide (derivato vit. B3) Placebo Percentage developing diabetes European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT)

Prevenzione terziaria Preservazione della funzione beta-cellulare residua ancora presente all’esordio della malattia Interevnti di immunosoppressione o immunomodulazione

Ciclosporina Fine anni ottanta Trial canadese-europeo ( Diabetes 1988 ) Interferisce con produzione T-cell cytokine (interferon gamma; TNF-alfa) Transitorieta’ dei benefici Effetti indesiderati associati (tox renale)

m12m18m P=0.006P=0.01P=0.002 nM/min ChAglyCD3 Placebo Keymeulen B et Al., N Engl J Med Jun 23;352(25): Anti-CD3 nel diabete di tipo 1 alla diagnosi effetto sulla secrezione di peptide-C dopo glucagone

AntiCD3 si lega al CD3 receptor. CD3 receptor è importante per per l’attivazione T cellulare e la distruzione immunologica. Legandosi al CD3 receptor causa il blocco della proliferazione T-cellulare e la differrenziazione

Vaccinazione con GAD65 Studio svedese (J. Ludvigsson) 70 pazienti diabetici anni Trattati entro 18 mesi dalla diagnosi Cpeptide a digiuno > 0.1 nmol/L e GAD positivi Studio randomizzato placebo controllato Dose 20 microgrammi GAD65(Diamyd) sc al giorno 1 e dopo 1 mese Stimolare profilo immunitario protettivo Rate caduta C-peptide circa ½ nel gruppo trattato

NIDDKNIAIDNICHDNCRR ADA JDRF Sponsors

18 Centri internazionali con Centri affiliati e satelliti Stati Uniti, Canada, Nuova Zelanda, Australia, Europa

TrialNet -Studi di prevenzione nei soggetti a rischio per prevenire o ritardare l’autoimmunita’ e lo sviluppo clinico della malattia -Studi di intervento nei soggetti neodiagnosticati per preservare o migliorare la produzione endogena di insulina -Investigare la storia naturale e le caratteristiche genetiche della popolazione a rischio per DMT1 -Valutare metodologie che migliorino la conduzione degli studi clinici per bloccare il processo patologico

Insulina orale: Obiettivi Primario: Valutare se la somministrazione orale di insulina previene o ritarda lo sviluppo del diabete tipo 1 in familiari di pazienti con T1DM positivi per i markers autoanticorpali ma che non hanno ancora sviluppato difetto metabolico

Secondario: Valutare gli effetti dell’insulina orale in altri soggetti usando differenti combinazioni di positivita’ autoanticorpale e stato metabolico Definire gli effetti dell’insulina orale sui markers immunologici e metabolici

Oral Tolerance: Mode of Action Protective Cytokines Insulin Producing  -cells Oral Antigen Inhibition of  -Cell Autoimmunity and Prevention of Diabetes Autoimmun e Lymphocyte s Regulatory (Th2 / Th3) Lymphocytes Producing Protective Cytokines

TrialNet Diabete all’esordio (preservazione funzione beta cellulare residua) –Anti-CD3 –Mycophenolate Mofetil +/- Daclizumab (anti-CD25) –Rituximab (anti-CD20) –Anti-CD3 +/- Exenatide –CTLA-4 Ig (Abatacept)

Micofenolato: inibisce la proliferazione dei linfociti Daclizumab: è un altro immunosoppressore che previene l’attivazione dei linfociti legandosi competitivamente al CD25 receptor Rituximab: anticorpo monoclonale che inibisce la funzione B cellulare (B-lymphocyte lymphoma) (8-45aa neodiagnosticati entro 3° mese; ev/sett per 4 sett) Abatacept: modulatore selettivo della costimolazione delle cellule T; sopprime attivita’ cellule T (6-45aa; ev/28gg per 2 aa)

Rigenerazione delle beta cellule Si pensa che i progenitori pancreatici totipotenti siano presenti o nelle cellule duttali o vicino alle cellule duttali Queste cellule hanno capacità di differenziarsi in betacellule in risposta a stimoli specifici Vi è quindi un interesse ad aggiungere ai farmaci attivi sul sistema immunitario farmaci capace di indurre rigenerazione come l’exendin 4 (analoghi GLP-1)

TrialNet Nutritional Intervention to Prevent Diabetes (NIP-Diabetes) Studio di prevenzione primaria mediante supplementazione di acidi grassi omega 3 nelle gestanti di bambini potenzialmente a rischio al terzo trimestre di gravidanza o nei bambini entro i primi 5 mesi di vita Riduzione della produzione di citokine infiammatorie

Prevenzione del Diabete di Tipo 1 conclusioni Nessun intervento finora si è dimostrato realmente efficace Esistono numerose possibilità teoriche in corso di esplorazione La prospettiva di arrivare ad una prevenzione efficace è concreta, ma richiede uno sforzo congiunto tra ricercatori e clinici e collaborazioni su vasta scala

Grazie per l’attenzione