L’ IPERTENSIONE POLMONARE NELLA BPCO Roberto Cassandro U.O. Pneumologia Ospedale San Giuseppe Milano

New clinical classification of PH

Falsi positivi Per evitare falsi positivi, è importante ricordare che il fisiologico range di normalità della PAPs a riposo è dipendente dall’età e dal BMI. Il limite superiore di normalità può essere 40 mmHg nei pazienti anziani e negli obesi (BMI >30 Kg/m2). L’incremento età-dipendente della PAPs è più comune nei pazienti diabetici ed è verosimilmente secondario all’incremento delle LVFP che occorre con l’età e l’ipertensione sistemica; la PAPs è anche legata alla gettata sistolica e alla pressione arteriosa sistemica. Lettura erronea delle velocità del jet di rigurgito tricuspidale.

Sottostima ecocardiografica della PAPs Specie in pazienti con enfisema. Non corretto allineamento del fascio ultrasonoro. Traccia del jet di rigurgito tricuspidale non completa. Insufficienza tricuspidale severa e pressione atriale destra molto elevata (la presenza di un grosso orifizio rigurgitante determina dal punto di vista emodinamico un certo annullamento del gradiente tra Vdx e atrio dx, trasformando il sistema in una camera unica). Disfunzione ventricolare destra.

DEFINIZIONE Cateterismo cardiaco destro Pressione media in arteria polmonare (PAPm) > 25 mm Hg a riposo 7

Indicazioni al Cateterismo Cardiaco Destro Confermare la diagnosi nelle forme di PAH e CTEPH Esecuzione del test di vasoreattività nei casi selezionati Determinare la severità Monitorare la risposta al trattamento Raccomandato nei gruppi 2 e 3 se vi indicazione al trapianto

Epidemiologia dell’ipertensione polmonare nella BPCO La prevalenza varia a secondo degli studi considerati e del cut-off di PAPm considerata - 151 pz, FEV1 1200 ml, PAPm: 17 ± 5 mmHg - PAPm >20 mmHg in 31/151 pz a riposo (20%) - PAPm > 30 mmHg in 99/151 pz durante esercizio fisico (65%) Oswald- Mamosser. Respiration 1991 998 pz BPCO sottoposti a CCDx in periodo di stabilità clinica. 27 pz (2,7%) con PAP media ≥40 mmHg 16 pazienti con altra patologia associata 11 pz (1.1%) solo con BPCO (PAPm 48 mmHg) Chaouat. AJRCCM 2005;172:189-94

Caratteristiche dell’ipertensione polmonare nella BPCO (1) PAPm in genere compresa tra 25 mmHg e 35 mmHg 120 pz (FEV1 = 27% pred; DLCO = 26% pred) - PAPm=26 ± 5 mmHg; PAOP = 14 mmHg; CI = 2.9 l/min/m2 - 86% con PAPm < 35 mmHg - 5% con PAPm > 35 mmHg SM Scharf AJRCCM 2002;166:314 CO conservato PAPm ↑ durante riacutizzazioni per poi tornare al valore di partenza - 64 pz seguiti in follow-up per 5 anni - fattori di rischio per ospedalizzazione per riacutizzazione: pCO2, PAPm Kessler R. AJRCCM 1999

Caratteristiche dell’ipertensione polmonare nella BPCO (2) I dati di 3 studi (163 pz) dimostrano che PAPs ha una modesta progressione negli anni, con un incremento medio tra 0.5-0.6 mmHg /aa Schrijen F, Am Rev Respir Dis 1978 Weitzenblum E Chest 1979 Weitzenblum E Am Rev Respir Dis 1984 - Questo indica che nei pz con BPCO moderata-severa (e PAPs normale) la progressione naturale della malattia non necessariamente conduce alla ipertensione polmonare Kessler R. AJRCCM 2001

Caratteristiche funzionali

Caratteristiche funzionali I valori di Fev1 sono più alti nei pazienti con ipert. Polmonare secondaria a BPCO (mPAP > 40 mmHg) La distanza percorsa al test del cammino è inferiore in questi pazienti cosi come la DLCO Boerrigter BG et al. Chest 2012 , 142:1166-74

Caratteristiche dell’ipertensione polmonare nella BPCO In un piccolo sottogruppo di pazienti vi è una discrepanza tra la presenza di una lieve/moderata BPCO vs una severa ipertensione polmonare a) Teoria genetica: polimorfismo gene 5HTT 67 pazienti con BPCO ed ipossiemia sottoposti a studio emodinamico dx; 21 paz che mostravano un particolare genotipo (LL per 5HTT) presentavano valori più elevati di PAPm b) Teoria della coesistenza di BPCO e malattia ipertensiva polmonare (pazienti con normocapnia o ipocapnia e basso CO) Eddahibi S. Polymorphism of the serotonin transporte gene and pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary diseases. Circulation 2003;108:1839-1844 Weitzenblum E. Chest 2005, 1480-1482

Classificazione COPD / IPF without PH (mPAP < 25 mmHg) COPD / IPF with PH (mPAP >/= 25 mmHg; PH-COPD, PH-IPF) COPD / IPF with severe PH (mPAP >/= 35 mmHg or mPAP >/= 25 mmHg with low cardiac index (CI < 2.0 L/min/m2); severe PH-COPD, severe PH-IPF

ETIOPATOGENESI COSA CONOSCIAMO COSA STIAMO INIZIANDO A CONOSCERE

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MECCANISMO FISIOPATOLOGICO RUOLO DELL’ENDOTELIO Ruolo dell’endotelina Peptide vasoattivo secreto dalle cellule endoteliali NO è un derivato endoteliale, potente vasodilatatore NO contrasta lo stimolo ipossico vasocostrittore E’ stata dimostrata una riduzione dell’espressione della NO sintetasi nelle arteriole polmonari dei pazienti con BPCO negli stadi iniziali di malattia* * Barbera JA. Pulmonary hypertension in COPD. Old and new concepts Monaldi Arch Chest Dis 2000;55:445-9.

MECCANISMO FISIOPATOLOGICO RUOLO DELL’ENDOTELIO (2) NO non è prodotto in quantità sufficiente a contrastare nel circolo polmonare a) fenomeni di attivazione piastrinica b) aumentati livelli di fattore VIII e fattore di von Willebrand che portano a fenomeni di TROMBOSI in situ Dinh-Xuan AT. Role of nitric oxide in respiratory physiology and in the physiopathology of pulmonary diseases. Rev Mal Respir 1996;13:381-8

ETIOPATOGENESI COSA CONOSCIAMO COSA STIAMO INIZIANDO A CONOSCERE

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MECCANISMO FISIOPATOLOGICO RUOLO DELL’INFIAMMAZIONE Nelle lesioni plessiformi sono stati rilevati numerosi infiltrati infiammatori (accumuli di macrofagi, linfociti T e B) Humbert et al; Eur Respir J 1998

MECCANISMO FISIOPATOLOGICO RUOLO DELL’INFIAMMAZIONE Nella avventizia delle arteriole polmonari dei forti fumatori è stato riscontrato un elevato numero di cellule infiammatorie che portano alla creazione di un danno endoteliale Susseguente rimodellamento vascolare con meccanismo non ancora chiarito Possibile ruolo del fumo di sigaretta che agisce inducendo fenomeni apoptosici * Barbera JA. Old and new concepts Monaldi Arch Chest Dis 2000;55:445-9. * Higenbottam Proc Am Thorac Soc 2005

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T E R A P I Am J Resp Crit Care Med; 2005, 172-181 26

TERAPIA CONVENZIONALE TERAPIA SPECIFICA

TERAPIA CONVENZIONALE Ossigenoterapia: migliora la qualità di vita e la sopravvivenza* Digitale: non esistono studi clinici che ne dimostrino la reale efficacia Diuretici *BMRC party, Lancet 1981;I:681 and NOTT Group Ann Intern Med 1980;93:391

TERAPIA CONVENZIONALE Non esistono trial randomizzati sulla reale efficacia dell’utilizzo di terapie convenzionali Si fa affidamento solo sull’esperienza dei singoli centri Naeje R. Vachery JL. Clin. Chest. Med 2001;22:517-527.

TERAPIA CONVENZIONALE Terapia Anticoagulante: Nel 30-50% di pazienti con ipertensione polmonare si riscontrano lesioni trombotiche arteriolari Wagenwoort. Circulation 1970;42:1163 Registro ipertensione polmonare della Mayo Clinic: su 115 pz , a 3 anni la sopravvivenza di pazienti in terapia anticoagulante era del 49%, vs 21% in quelli che non la assumevano Fuster Circulation 1984;70:580-587

TERAPIA CONVENZIONALE

TERAPIA TERAPIA CONVENZIONALE TERAPIA SPECIFICA

Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004; 351:1425-36

Antirecettoriali dell’endotelina Fumo di sigaretta → apoptosi, infiammazione → ipertrofia dell’intima → aumentata espressione del recettore (ET1) dell’endotelina sulla parete vascolare → ruolo dell’antirecettoriale dell’endotelina????? Higenbottam T. Proc Am Thorac Soc 2005;2:12-9

Stolz D et al. Eur Resp. J 2008; 32:618-628 35

Stolz D et al. Eur Resp. J 2008; 32:618-628 Studio Trial multicentrico doppio cieco placebo controllato Valutare l’efficacia del bosentan vs placebo in paziente con BPCO (stadio III e IV Gold) Durata dello studio: 30 mesi Primary endpoint: exercise tolerance (6MWD) Secondary Endopoints: VO2 ( cardiopulmonary test) lung functional test hemodynamic parameters (ECHO) Borg dyspnea index Stolz D et al. Eur Resp. J 2008; 32:618-628 36

Stolz D et al. Eur Resp. J 2008; 32:618-628 RISULTATI Bosentan Placebo Nessuna differenza nella distanza percorsa al test del cammino Nessuna differenza al test da sforzo e alle PFR Significativo decremento della pO2, associata ad incremento del gradiente arteriolo-alveolare nel gruppo in bosentan La terapia con bosentan è stata associata a una diminuita qualità della vita Stolz D et al. Eur Resp. J 2008; 32:618-628 37

Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004; 351:1425-36

SILDENAFIL Trial doppio cieco randomizzato placebo-controllato 60 pazienti : 29 in sildenafil 31 in placebo Tutti i pazienti in trattamento riabilitativo per 3 mesi End-point: miglioramento della performance al test da sforzo a carico costante Nessun end-point raggiunto Blanco I. et al. Eur Respir J 2013; 42:982-992

Studio Spheric 1 ( sildenafil) 31 pazienti randomizzati 2: 1 vs placebo Tutti i pazienti sottoposto a cateterismo cardiaco dx baseline e 25 anche al termine delle 16 settimane di studio Nel gruppo trattato con farmaco si è vista una riduzione delle PVR con un incremento del CI e del BODE index

TADALAFIL Studio condotto su 120 pazienti con BPCO e lieve PH randomizzati a tadalafil ( 10 mg/die) e placebo per 12 settimane End-point primario: miglioramento della tolleranza all’esercizio fisico e allo sforzo in un programma di riabilitazione respiratoria End-point: non raggiunto Lancet Respiratory 2014

Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004; 351:1425-36

PROSTACICLINA 5 pazienti con ip. Polmonare secondaria a BPCO, infusione in acuto di epoprostenolo, durante cateterismo cardiaco destro, ↓ PVR, ma peggiorava il mis-match ventilo-perfusorio (↑ vasocostrizione ipossica) Jones K, Higenbottam T, Wallwork J. Pulmonary vasodilatation with prostacyclin in primary and secondary pulmonary hypertension. Chest 1989;96:784-9

RIABILITAZIONE Sebbene sia stato dimostrato che l’attività fisica sia un trigger per l’ipertensione polmonare, non è stato dimostrato che aggravi il decorso della malattia o che aumenti il rischio di morte improvvisa Così come per le malattie cardio-vascolari, bisogna incoraggiare l’attività fisica per questi pazienti per evitare il decondizionamento muscolare

RIABILITAZIONE

RIABILITAZIONE La recente pubblicazione di 3 RCTs porta la Riabilitazione Respiratoria nell’ipertensione polmonare ad un livello A di evidenza.

RIABILITAZIONE Il decondizionamento muscolare nel paziente con BPCO + ip. polmonare è multifattoriale Meccanica respiratoria + anomalie degli scambi respiratori + fatica muscolare + disfunzione ventricolare dx + malnutrizione + problemi psicologici Efficacia della riabilitazione solo per i sintomi di BPCO? Olopade CO et al. Mayo Clin Proc 1992;67:144-57.

Take Home Messages

La classificazione

Good clinical practice Symptoms/signs/history suggestive of PH in BPCO Echocardiography Group 2: Left heart disease ? Group 3: Lung diseases and/or hypoxia? ECG, Chest radiograph, 6MWT, PFT, HRCT 50 * Group 3 diagnosis confirmed Yes PH “proportionate” to severity Yes “out of proportion” PH NO Treat underlying disease and check for progression Perform angio-CT scan or V/Q scan to exclude pulmonary embolism 50 50

ANAMNESI Uomo di 55 anni, fumatore di circa 20 sigarette/die per 40 anni (40 pacchi/anno) Anamnesi patologica muta per patologie di rilievo

ANAMNESI Comparsa di tosse con espettorato e dispnea da sforzo da circa 4 anni, periodo in cui riduce il fumo di sigaretta Da circa sei mesi ulteriore peggioramento della dispnea da sforzo

ESAME OBIETTIVO Condizioni generali discrete, eupnoico a riposo; non turgore giugulare, non cianosi Emitoraci simmetrici, normoespansi. FVT normotrasmesso. Rari sibili diffusi Toni cardiaci validi, ritmici; rare extrasistoli

Non addensamenti parenchimali a focolaio in atto RX TORACE Non addensamenti parenchimali a focolaio in atto

PFR EGA: PaO2 68 mmHg, PaCO2 32 mmHg pH 7.44, Sat.O2 94.4% PFR: deficit ostruttivo lieve VC 4.06L (96%) FVC 3.64L (89%) FEV1 2.60L (78%) FEV1/SVC 59% TLC 6.27L (88%), RV 2.22L (83%), DLCO 65% 6MWT: metri percorsi 450; Sat.O2 95% 87%

Diagnosi: BPCO

TERAPIA Terapia inalatoria piena Da rivedere tra 4/6 mesi

FOLLOW-UP EGA: PaO2 75.3 mmHg, PaCO2 33.3 mmHg, pH 7.37, Sat.O2 94.6% PFR (in terapia inalatoria): deficit ostruttivo lieve VC 4.24L (102%) FVC 4.07L (102%) FEV1 2.71L (84%) FEV1/SVC 62% TLC 6.45L (93%), RV 2.21L (87%), DLCO 69% 6MWT: metri percorsi 475; Sat.O2 95% 90%

Esami ematici Nella norma EE di routine comprensivo di D-Dimero Negativa la ricerca di Ab anti-HIV BNP elevato

ECOCARDIOGRAMMA Cavità cardiache di normali dimensioni. Moderata insufficienza tricuspidale (PAPs 75 mmHg). Normocinesi FE 58%. Morfologia degli apparati valvolari nella norma

TC torace m.d.c. + HR Non alterazioni pleuro-parenchimali a focolaio in atto Non segni di interstiziopatia Non segni di tromboembolismo polmonare acuto e/o cronico

Studio emodinamico PAPs = 66 mmHg PAPm = 41mmHg Pressione atriale destra = 3 mmHg Wedge = 7 SvO2 = 75% CO = 8.04 L/min CI = 3.83 L/min PVR = 3.23 PVRI = 7.43

Ipertensione polmonare secondaria a BPCO Diagnosi: Ipertensione polmonare secondaria a BPCO

GRAZIE