Gestione dell’emergenza da patologia neuromuscolare Azienda Policlinico Università di Catania Dipartimento di Neuroscienze U.O. di Neurofisiopatologia Direttore Prof. L. Rampello

BrainPeripheral nerve - Encephalopathy- Critical illness polyneuropathy - Multiple infarcts- Guillain-Barré syndrome - Brainstem lesion- Porphyria - Vasculitis - Acute massive intoxication Spinal cord - Cord infarct - Transverse myelitisNeuromuscular junction - Many acute causes such as- Persistent neuromuscular blockade epidural compression, infection- Myasthenia gravis epidural compression, infection- Myasthenia gravis - Hypermagnesemia Anterior horn cell- Botulism - Amyotrophic lateral sclerosis - Poliomyelitis or poliomyelitis Muscle like syndrome- Acute quadriplegic myopathy like syndrome- Acute quadriplegic myopathy - Paralytic rabies- Hypokalemia - Paraneoplastic effect - Periodic paralysis of lynfoma - Disuse atrophy of lynfoma - Disuse atrophy - Metabolic / inflammatory myopathy - Metabolic / inflammatory myopathy Multiple radiculopathy (acid maltase def., polymyositis, etc.) - Carcinomatous meningitis - Rhabdomyolysis - Lymphomatous meningitis - Acquired immunodeficiency syndrome related syndrome related

Localizzare il problema 1° Motoneurone 1° Motoneurone 2° Motoneurone: 2° Motoneurone: -Pirenoforo -Pirenoforo -Radici -Radici -Nervi -Nervi Placca Placca Muscolo Muscolo Neuronopatia Neuronopatia M. demielinizzante M. demielinizzante o assonale o assonale Lesione presinaptica Lesione presinaptica Lesione postsinaptica Lesione postsinaptica neuronopatia neuropatia placca miopatia I° motoneurone

Evenienze neuropatologiche: Neuronopatia Neuronopatia Neuropatia assonale o demielinizzante Neuropatia assonale o demielinizzante Patologia della placca neuromuscolare Patologia della placca neuromuscolare Miopatie Miopatie

Evenienze neuropatologiche: Assonopatia Assonopatia Neuropatie acute Neuropatie acute Patologia della placca neuromuscolare Patologia della placca neuromuscolare Miopatie acute Miopatie acute

Patologia della giunzione neuromuscolare: Miastenia gravis (crisi miastenica, colinergica, mista ) Miastenia gravis (crisi miastenica, colinergica, mista ) Sindrome di Lambert-Eaton Sindrome di Lambert-Eaton Botulismo Botulismo Avvelenamento da sostanze tossiche ( esteri organofosforici, Sarin ) Avvelenamento da sostanze tossiche ( esteri organofosforici, Sarin )

Anatomia della giunzione neuromuscolare Il 2° motoneurone termina come un bottone con tante digitazioni separate dal muscolo da una sottile fessura sinaptica. Il 2° motoneurone termina come un bottone con tante digitazioni separate dal muscolo da una sottile fessura sinaptica. La barriera nerveo-vascolare è relativamente inefficiente a livello della placca. La barriera nerveo-vascolare è relativamente inefficiente a livello della placca. Nervi e muscoli sono mantenuti in stretta relazione da ponti proteici ( laminina ) tra pre- e post-sinapsi. Nervi e muscoli sono mantenuti in stretta relazione da ponti proteici ( laminina ) tra pre- e post-sinapsi. La giunzione neuromuscolare scheletrica è la sinapsi più studiata e meglio conosciuta. La giunzione neuromuscolare scheletrica è la sinapsi più studiata e meglio conosciuta.

Sistema Nervoso Periferico ( SNP )

Placca normale e patologica

Fisiologia della trasmissione neuromuscolare Il potenziale d’azione neuronale invade la terminazione assonica Il potenziale d’azione neuronale invade la terminazione assonica La depolarizzazione attiva i canali del calcio voltaggio-dipendenti La depolarizzazione attiva i canali del calcio voltaggio-dipendenti L’influsso di calcio provoca il rilascio di quanta di acetilcolina ( Ach ). L’influsso di calcio provoca il rilascio di quanta di acetilcolina ( Ach ). L’Ach si lega ai recettori colinergici post-sinaptici L’Ach si lega ai recettori colinergici post-sinaptici L’influsso di ioni Ca ++ e Na + scatena la depolarizzazione della membrana muscolare e la contrazione muscolare L’influsso di ioni Ca ++ e Na + scatena la depolarizzazione della membrana muscolare e la contrazione muscolare

Myasthenia Gravis (MG) E’ il più comune disordine della trasmissione neuromuscolare Incidenza: 2-6 per 10 6, prevalenza 40 per 10 6 La miastenia è una malattia autoimmunitaria acquisita caratterizzata dalla formazione di anticorpi anti- AchR E’ più frequente nelle giovani donne e negli uomini anziani MG è caratterizzata da debolezza muscolare accentuata dalla fatica e fluttuante La debolezza può essere circoscritta ( forme oculari ) o diffusa ( occhi, arti, collo, territorio bulbare ) Poichè l’astenia è aggravata dall’attività e migliorata dal riposo, peggiora verso sera.

Myasthenia Gravis (MG) MG è un difetto della trasmissione neuromuscolare con ridotta efficacia dell’Ach nella placca neuromuscolare a causa dell’azione degli autoanticorpi anti-AchRs che determina -blocco degli AchR -ridotta sensitività all’ Ach -distruzione recettoriale complemento-dipendente con modificazione neuropatologica delle pliche post- sinaptiche e della distanza tra le due membrane ( pre- e post-sinaptica )

Myasthenia Gravis (MG) Segni oculari: ptosi, diplopia, oftalmoplegia Debolezza della muscolatura facciale, in particolare dell’orbicolare degli occhi e della bocca Debolezza bulbare : voce nasale, difficoltà alla deglutizione, talora aspirazione silente, astenia cervicale con testa cadente; Debolezza degli arti prossimale e mutevole ( peggiora con la fatica ) Riflessi normali Debolezza respiratoria ( diaframma e mm. intercostali )

Myasthenia Gravis (MG) L’immunopatogenesi della MG è poco chiara ma coinvolge: Fattori genetici (HLA B8) Fattori genetici (HLA B8) Il timo Il timo Gran parte dei casi ad inizio giovanile sono associati ad un’iperplasia timica ( circa nel 10% dei pazienti ) Gran parte dei casi ad inizio giovanile sono associati ad un’iperplasia timica ( circa nel 10% dei pazienti ) Molti dei casi osservati in pazienti anziani, sono associati con tumori timici ( timoma ) Molti dei casi osservati in pazienti anziani, sono associati con tumori timici ( timoma ) Forme sieronegative (10% gen, 50% OMG) Forme sieronegative (10% gen, 50% OMG) MG neonatale MG neonatale

Myasthenia Gravis (MG) Diagnosi Diagnosi Tipico quadro clinico Tipico quadro clinico Riscontro di anticorpi plasmatici anti-AchR (90%) Riscontro di anticorpi plasmatici anti-AchR (90%) Positivo test al Tensilon (atropina): bassa sensibilità e specificità Positivo test al Tensilon (atropina): bassa sensibilità e specificità La stimolazione nervosa ripetitiva a bassa frequenza ( 3 Hz ) elicita un risposta decrementale dell’ampiezza del potenziale d’azione muscolare composto La stimolazione nervosa ripetitiva a bassa frequenza ( 3 Hz ) elicita un risposta decrementale dell’ampiezza del potenziale d’azione muscolare composto SFEMG ( Jitter ) SFEMG ( Jitter )

Repetitive Nerve Stimulation (Supramaximal 2Hz)

Repetitive Stimulation Supramaximal Stimulation. Supramaximal Stimulation. 4 to 10 stimuli at 2-3 Hz. 4 to 10 stimuli at 2-3 Hz. Maximal amplitude drop by 4 th or 5 th response. Maximal amplitude drop by 4 th or 5 th response. Amplitude and Area should both decrement. Amplitude and Area should both decrement. Typical test sequence: Typical test sequence: pre-exercise, 30-60s exercise, 3 s post-exercise, 2 min post- exercise, 10 min post-exercise Movement related artifact (bottom) from changes in the muscle shape during recording. Movement related artifact (bottom) from changes in the muscle shape during recording.

SFEMG Jitter Jitter

Jitter Jitter normale Jitter normale

Jitter aumentato Jitter patologico Jitter patologico

SFEMG ( BLOCCHI ) Indicazione di 3 blocchi Indicazione di 3 blocchi

SFEMG

Myasthenia Gravis (MG) TERAPIA Sintomatica (piridostigmine ) Sintomatica (piridostigmine ) Timectomia Timectomia Iperplasia ( approccio transternale), Iperplasia ( approccio transternale), Timoma ( invasività locale ) Timoma ( invasività locale ) Immunoterapia Immunoterapia Steroidi e altri agenti ( azatioprina ) Steroidi e altri agenti ( azatioprina ) Plasmaferesi Plasmaferesi IVIG IVIG

FARMACI NELLA MG Da evitare: Da evitare: D- Pennicillamina D- Pennicillamina Clorochina Clorochina Anestetici ( succinilcolina, vecuronio ) Anestetici ( succinilcolina, vecuronio ) Lidocaina, procaina e.v.( non in uso odontoiatr. ) Lidocaina, procaina e.v.( non in uso odontoiatr. ) Antiaritmici ( chinina, chinidina, procainamide ) Antiaritmici ( chinina, chinidina, procainamide ) Beta bloccanti ( anche in colliri ) Beta bloccanti ( anche in colliri ) Mezzi di contrasto iodati Mezzi di contrasto iodati Potenz. Pericolosi: Potenz. Pericolosi: Antibiotici : Antibiotici : Aminoglicosidici, macrolidi Tetracicline ( anche in colliri ) Penicillina G Clindomicina Lincomicina Calcio antagonisti Calcio antagonisti Analgesici ( morfina, codeina, alcaloidi dell’oppio ) Analgesici ( morfina, codeina, alcaloidi dell’oppio ) Fenotiazine, Sali di litio Fenotiazine, Sali di litio Magnesio Magnesio Corticosteroidi Corticosteroidi

MG Prima e dopo terapia Prima e dopo terapia

Placca normale e patologica

Lambert Eaton Myasthenic syndrome (LEMS) Una malattia della placca neuromuscolare dovuta a deficit del release di Ach dal terminale assonico. Una malattia della placca neuromuscolare dovuta a deficit del release di Ach dal terminale assonico. Patogenesi connessa con presenza di anticorpi diretti contro i canali del calcio voltaggio dipendenti espressi nella membrana presinaptica della placca neuromuscolare e dei gangli autonomici. Patogenesi connessa con presenza di anticorpi diretti contro i canali del calcio voltaggio dipendenti espressi nella membrana presinaptica della placca neuromuscolare e dei gangli autonomici. 2/3 dei patienti con LEMS hanno una neoplasia, spesso un tumore polmonare a piccole cellule, con espressione di canali del calcio voltaggio-dipendenti. 2/3 dei patienti con LEMS hanno una neoplasia, spesso un tumore polmonare a piccole cellule, con espressione di canali del calcio voltaggio-dipendenti.

Lambert Eaton Myasthenic syndrome (LEMS) Peculiarità cliniche Peculiarità cliniche Bocca asciutta ( a differenza della MG ) Bocca asciutta ( a differenza della MG ) Esauribilità dei muscoli prossimali ( come nella MG ) Esauribilità dei muscoli prossimali ( come nella MG ) Compromissione dei muscoli prossimali (come nella MG ) Compromissione dei muscoli prossimali (come nella MG ) Riflessi depressi (a differenza della MG ) Riflessi depressi (a differenza della MG ) Rara debolezza della muscolatura oculare o bulbare (a differenza della MG ) Rara debolezza della muscolatura oculare o bulbare (a differenza della MG )

Lambert Eaton Myasthenic syndrome (LEMS) Diagnosi Tipico quadro clinico Riscontro di anticorpi plasmatici anti-canali del calcio voltaggio-dipendenti Test al Tensilon talora positivo ( come nella MG) La stimolazione nervosa ripetitiva a bassa frequenza evoca un risposta decrementale del potenziale d’azione muscolare composto ( come nella MG ) La stimolazione nervosa ripetitiva ad alta frequenza ( 10 HZ ) evoca un risposta incrementale ( a differenza della MG ).

Repetitive Nerve Stimulation (Supramaximal 2Hz)

Risposta incrementale Dopo attivazione muscolare e con stimolazione ad alta frequenza Dopo attivazione muscolare e con stimolazione ad alta frequenza

Diagn. Differ. nella patologia della placca neuromuscolare

Lambert Eaton Myasthenic syndrome (LEMS) Terapia La terapia del tumore sottostante migliora la LEMS La terapia del tumore sottostante migliora la LEMS Terapia della LEMS Terapia della LEMS Sintomatica (mestinon, 3-4 DAP, guanidina) Sintomatica (mestinon, 3-4 DAP, guanidina) Immunoterapia (steroidi, plasmaferesi, IVIG) Immunoterapia (steroidi, plasmaferesi, IVIG)