Fisiopatopogia della tiroide

Due lobi congiunti da un istmo TIROIDE Metabolismo dello iodio Sintesi degli ormoni tiroidei T3 e T4 Due lobi congiunti da un istmo situata anteriormente e caudalmente rispetto alle cartilagini del laringe Differenziazione cellulare (nel bambino) Omeostasi termogenica e metabolica (adulto) Patologie: ipotiroidismo, tireotossicosi, tumori

Lo sviluppo è controllato da: fattori di trascrizione tiroidei La tiroide si sviluppa dal pavimento della faringe inizia a sintetizzare gli ormoni verso la 11°settimana di gestazione Lo sviluppo è controllato da: fattori di trascrizione tiroidei (TTF1 e TTF2) PAX-8 Geni della: Tireoglobulina (Tg) Perossidasi tiroidea (TPO) Simporter Iodio-Sodio (NIS) Ipotiroidismo congenito: 1/4000 , screening neonatale

ormoni tireoidei

Regolazione della funzione tiroidea La ghiandola contiene numerosi follicoli sferici costituiti da cellule follicolari tiroidee che circondano la colloide Regolazione della funzione tiroidea

Facile e obbligatoria è la palpazione della tiroide Quando la ghiandola è di dimensioni normali (o ridotte) è difficilmente apprezzabile con la palpazione

apporto, metabolismo e trasporto IODIO: apporto, metabolismo e trasporto Fabbisogno minimo 50-70 g/die 1) Adulti: 150 g/die 2) Bambini: 90-120 g/die 3) Gravidanza: 200 g/die Tiroide: Immagazzina 95% I Gradiente I sangue:tiroide= 1:25 può aumentare (1:250) in ipertiroidismo o diminuire (1:5) in ipotiroidismo Patologie da carenza ed eccesso

IODIO Metabolismo: 2) Concentrato dalla tiroide Fabbisogno: Fonti: 1) Deiodinazione ormoni tiroidei 2) Acqua 3)Sale 4) Alimenti (pesce; carne; latte; uova) 5) Composti iodati (farmaci; mezzi di contrasto) 3) Escreto dal rene 1) Assorbito dall’intestino

Follicolo tiroideo Iodio entra nelle cellule follicolari contro un gradiente di concentrazione (azione del traspostatore Na/I NIS) Viene trasportato (pendrina) verso il versante apicale Follicolo tiroideo Viene ossidato in iodio libero (2I- I2 + 2e-) (TPO) Liberato nell’interfaccia cellula-colloide Accoppiato a residui tirosinici della tireoglobulina (TG) (iodotirosine) (TPO) TG: proteina dimerica di 2769 Dopo l’accoppiamento la Tg è ricatturata dalla cellula in endosomi (pinocitosi) Gli endosomi fondono con i lisosomi (fagosomi) Proteasi e peptidasi liberano iodotironine (T3 e T4) La iodotirosina dealogenasi recupera I dalle iodotironine inattive

Struttura e biosintesi degli ormoni tiroidei Tironina si forma da due molecole di tirosina Le tirosine vengono iodate MIT e DIT

Regolazione della funzione tiroidea

peptide costituito da tre aminoacidi TRH peptide costituito da tre aminoacidi raggiunge l’ipofisi col circolo portale stimola recettore accoppiato a proteine G e calcio stimola sintesi, processazione e rilascio del TSH T3 inibisce sintesi di TRH T3 riduce TRH recettore sul tireotropo

TSH Glicoproteina formata da due subunità  (crom. 6) e  (crom. 19). La subunità  è comune a LH e FSH, mentre quella  è specifica Gli zuccheri sono necessari per l’azione biologica e l’emivita Ritmo circadiano (picco notturno)

T3= ↓espressione di subunità  e  Regolazione del TSH MAGGIORI REGOLATORI: TRH = ↑ sintesi e rilascio TSH T3= ↓espressione di subunità  e  MINORI REGOLATORI Somatostatina e Dopamina = ↓ secrezione TSH Estrogeni = ↑ secrezione TSH Glicocorticoidi = ↓ secrezione TSH TNF e IL1= ↓ secrezione TSH

Azioni biologiche del TSH recettore - ↑ cAMP e PKA - ↑ del trasporto di iodio - ↑ sintesi della tireoglobulina ↑ iodotironine e iodotirosine -↑ proteolisi tireoglobulina - ↑ rilascio ormoni tiroidei - ↑ del flusso ematico - ↑ delle cellule follicolari -↓ della colloide TSH

Ormoni tiroidei

Ormoni tiroidei DESIODASI T3 (emivita circa 1 giorno) e T4(emivita 8 giorni) T3 è la forma più attiva e deriva da T4 5’-desiodasi (D2, D1) T3 T4 30% DESIODASI 3,3’-T2 40% 5-monodesiodasi rT3

L’ormone libero è attivo biologicamente: T4 (0.04%) e T3 (0.4%) T3 e T4 circolano prevalentemente legati a:TBG, TBPA e Alb Coniugazione a livello epatico L’ormone glicuronato idrosolubile viene escreto con la bile e riassorbito a livello intestinale (Circolo entero-epatico degli ormoni tiroidei)

Caratteristiche ormoni tiroidei Produzione (nmol/die) 50 100 % tiroide 20 % potenza biologica 30 Ormone sierico totale (nM) 1-3 50-140 Ormone sierico libero (pM) 5-10 9-24 % frazione libera 0.3 0.02 % legame TBG 80 68 % legame TTR 9 11 % legame albumina Volume di disrtibuzione (L) 40 10 Emivita (giorni) 0.75 7

Gli ormoni tiroidei regolano l’espressione genica, la crescita, lo sviluppo e l’omeostasi delle cellule e dei tessuti attraverso specifici recettori Gli ormoni tiroidei agiscono attraverso il legame ai loro recettori nucleari a e b. Il recettore a è presente nel cervello, rene, gonadi, muscoli e cuore Il recettore b è presente nella ghiandola pituitaria e nel fegato. T3 lega il recettore con un’affinità 10-15 volte maggiore di T4 Resistenza agli ormoni tiroidei RHT Malattia autosomica dominante caratterizzata da elevati livelli di ormoni tiroidei Manifestazioni caratteristiche dell’ipotiroidismo

Recettore nucleare TR1 e TR1 e TR2 biologicamente attivi TR codificato da cromosoma 17 TR codificato da cromosoma 3 Superfamiglia omologa a v-erb A TR1 e TR1 e TR2 biologicamente attivi C-erbA- 2 non può legare T3, può funzionare da inibitore C-erbA- 2

Effetti biologici ormoni tiroidei Sono necessari per lo sviluppo del sistema nervoso centrale nel feto e nelle fasi postnatali Importanti effetti sui processi di differenziazione cerebrale, in particolare su sinaptogenesi, crescita dei dendriti ed assoni, mielinizzazione e migrazione neuronale (prime settimane di vita). Sono necessari per lo sviluppo dello scheletro fetale  Sono indispensabili per la maturazione dei centri epifisari di crescita (disgensia epifisaria) Sono indispensabili per il normale accrescimento corporeo nel bambino, e la maturazione dei vari apparati, soprattutto quello scheletrico. Azione termogenetica Effetti sul metabolismo glucidico Lipolisi e lipogenesi Sintesi proteiche Effetti sul sistema nervoso centrale Effetti sul sistema cardiovascolare Anabolico a concentrazioni fisiologiche Catabolico a concentrazioni patologiche

Anabolico a concentrazioni fisiologiche Catabolico a concentrazioni patologiche Effetti sul metabolismo glucidico Inducono la produzione epatica di glucosio aumentano la gluconeogenesi e glicogenolisi Promuovono indirettamente l'utilizzazione del glucosio aumentando la produzione di insulina e catecolamine Lipolisi e lipogenesi stimolano l'attività della lipasi ormono-sensibile → lipolisi stimolano la sintesi e l'ossidazione del colesterolo e la sua conversione in acidi bilari  lipogenesi : favorita la sintesi di acidi grassi ( ↑sintesi di enzima malico)  effetto prevalente su lipolisi = aumenta la disponibilità di ac. grassi, che possono essere ossidati e formare ATP, utilizzato per la termogenesi Sintesi proteica Aumento delle sintesi proteiche (proteine strutturali, enzimi, ormoni); effetto trofico sul muscolo

T3 fondamentale per crescita e sviluppo del t. osseo Stimolano l'ossificazione endocondrale, la crescita lineare e la maturazione dei centri epifisari. Favoriscono  la maturazione e l'attività dei condrociti nella cartilagine della lamina di accrescimento. Gli effetti sulla crescita lineare sono in buona parte mediati dalla loro azione sulla secrezione di GH e di IGF-1 Hanno azione sulla matrice proteica e sulla mineralizzazione dell'osso. Nell'adulto, accelerano il rimodellamento osseo con effetto prevalente sul riassorbimento. Gli osteoblasti posseggono recettori per T3 Effetto cronotropo e inotropo sul cuore Effetti sullo sviluppo del SNC (specialmente in fasi precoci) (proteina basica della mielina) Crescita assonale e arborizzazione dendritica: Corteccia (visiva e uditiva) Cervelletto Ippocampo

Patologie tiroidee di più frequente riscontro in un reparto specialistico endocrinologico (Mayo Clinic) Diminuita produzione di TRH Diminuita produzione di TSH

Resistenza agli ormoni tiroidei Insufficiente stimolazione della ghiandola tiroidea Deficit di TSH (lesioni ipofisarie) Deficit di TRH (distruzione del nucleo paraventricolari) Resistenza agli ormoni tiroidei Mutazione puntiforme esone 9 o 10 TR Tramiss. autosomica dominante (eterozigosi dominante neg.) Gozzo con TSH = o  ma  attività biologica e comunque inappropriato per FT4 elevato Nessun sintomo oppure ritardo di crescita,  BMI,  QI, deficit acustico, tachicardia, osteopenia. Descritti circa 600 pazienti

Gozzo Normofunzionante Ipofunzionante Iperfunzionante (g. tossico) Ghiandola tiroidea ingrandita: Crescita disordinata delle cellule tiroidee accompagnata da fibrosi Normofunzionante Ipofunzionante Iperfunzionante (g. tossico) Gozzo diffuso non tossico: senza noduli e ipotiroidismo, associato a carenza iodica, 5% della popolazione Gozzo multinodulare non tossico: associato a carenza iodio, cause genetiche, autoimmuni e ambientali, 12% della popolazione Gozzo multinodulare tossico: associato a ipertiroidismo o tireotossicosi Nodulo solitario iperfunzionante: adenoma tossico

IPOTIROIDISMO Congenito primario neonatale 1:4000 neonati Italia : un caso su 3093 nati Manifestazioni cliniche: Prolungato tempo per la caduta del cordone, problemi dell’alimentazione, ipotonia, lingua allargata, ritardato accrescimento osseo, ernia ombelicale e danni neurologici permanenti Normali alla nascita Danni irreversibili nello sviluppo somatico e a carico del sistema nervoso centrale Screening neonatale: misura TSH e T4

Sintomi e segni dell'ipotiroidismo Riflettono le alterazioni della funzionalità di numerosi sistemi Stanchezza, debolezza pelle secca  sensibilità al freddo perdita di capelli difficoltà a concentrarsi, perdita di memoria stipsi  peso nonostante scarso appetito dispnea raucedine disturbi del ciclo mestruale parestesie difficoltà di apprendimento

IPOTIROIDISMO Cause: fattori ambientali, familiari, materni e iatrogeni La ridotta sintesi di ormoni può essere riconducibile a : difetti del trasporto dello ioduro difetto nell’incorporazione dello ioduro difetto dell’accoppiamento delle iodotirosine a formare T3 e T4 difetto dell’attività deiodasica e recupero dello iodio Sintesi di iodoproteine anomale

IPOTIROIDISMO Ipotiroidismo giovanile Dovuto a un lieve deficit dell’ormogenesi tiroidea Si manifesta con nanismo disarmonico, ipoevoluzione sessuale e possibile deficit intellettivo

IPOTIROIDISMO Ipotiroidismo primario dell’adulto Può dipendere da: reazioni autoimmunitarie, processi infiammatori o degenerativi, cause alimentari e iatrogene. Proporzioni donne/uomini è 4:1 Età 40-60 Peculiarità: accumulo di glicosaminoglicani, particolarmente ac. Ialuronico, nel tessuto interstiziale MIXEDEMA Caratteristiche: apatia, rilassatezza, astenia, colorito giallastro-pallido, faccia gonfia con palpebre edematose, cute secca e fredda, capelli fragili e ribelli, crescita unghie rallentata e rilassamento psicomotorio. Livelli di TSH alti e livelli di ormoni tiroidei bassi

Segni: diminuzione dei riflessi pelle secca, ruvida, gialla estremità fredde mixedema (viso, estremità) faccia, mani e piedi gonfi alopecia bradicardia edema periferico sindrome del tunnel carpale effusione sierose nelle cavità Nota gli occhi gonfi e lo spessore della cute

Manifestazioni cardiovascolari dell’ipotiroidismo Segni e sintomi: Bradicardia Polso debole e tardo ECG Appiattimento/inversione onda T Riduzione diffusa dei voltaggi Anomalie della conduzione Reperti ecografici/radiologici Cardiomegalia Versamento pericardico Cardiomiopatia ostruttiva

Terapia ipotiroidismo levotiroxina Dose: 1.5-2.1 g/peso corporeo (75 g125 g/die). Controllo TSH (Eutirox) Si deve  dose: Gravidanza Ulteriore peggioramento (T. Hashimoto; radioiodio) Farmaci che  assorbimento (colestiramina, ferro solfato, idrossido alluminio, sulcraftato) Farmaci che  metabolismo (fenitoina, carbamazepina, rifampicina) Si deve  dose: Recupero spontaneo Hashimoto Riattivazione Graves Nodulo autonomo Età avanzata Ingestione fatcitia

Gozzo endemico Malattia da adattamento Conseguenza di una deficienza di Iodio Malattia da adattamento insufficiente iodio comporta ridotta sintesi di ormoni tiroidei aumento di TSH stimolazione cronica della tiroide aumento diffuso del volume della ghiandola Si possono associare: cretinismo, sordomutismo, paralisi spastica, disordini neurologici ed un aumento della natimortalità e della mortalità infantile Eliminabile con un solo pasto con introito di iodio

Ridotta accessibilità al mare e frequenza di gozzo Liguria FVG Cuneo Sondrio Val d’Aosta Valtellina Bergamasco Bresciano Regioni montane In Africa centrale Sud America centrale Nord Asia Alimenti gozzigeni: Soia Brassica Farmaci Mutazioni geniche delle proteine che trasportano lo iodio: NIS (Na/I symporte e PENDRIN

Ipotiroidismo autoimmune: M. Hashimoto Malattia autoimmune organo-specifica probabile base genetica (HLA-DR5 e HLA-DRwb3) I linf T inducono i linf B a produrre autoanticorpi contro Ag tiroidei: 70% Ab anti Tg 80% Ab anti TPO Alla distruzione della tiroide concorrono fenomeni di citotossicità

Caratteristiche di Hashimoto Può essere associato con gozzo semplice uninodulare multinodulare Presenza autoAb anti-tiroide TPOAb 90-95% TgAb meno frequenti TSHRAb possono essere positivi (stimolanti o bloccanti) Infiltrazione diffusa linfociti e plasmacellule Distruzione dei follicoli e fibrosi Presenza di centri germinativi Presenza di cellule epiteliali eosinofile, di Hurthle Quadro clinico di: eutiroidismo ipotiroidismo subclinico ipotiroidismo franco ipertiroidismo subclinico ipertiroidismo franco (Hashitossicosi)

Tiroidite di Hashimoto Predisposizione genetica Fattori ambientali Rottura della tolleranza Produzione di una grande quantità di linfociti T helper autoreattivi di linfociti t citotossici di linfociti B producenti autoanticorpi Tiroidite di Hashimoto Accumulo delle cellule immunitarie nella tiroide Donne:4/1000 Uomini:1/1000 Risposta autoimmune mediata principalmente dai Th1 ed effetti citotossici di cellule Tc nella tiroide Apoptosi dei tireociti Tiroidite di Hashimoto

Fattori genetici HLA B8, HLA DR3, DR4,DR5 e DR W53 Fas FOXP3 IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, TNF-, INF- CTLA-4

Fattori ambientali ECCESSO di IODIO Specie reattive dell’ossigeno Danno ai tessuti Antigeni criptici Induce nuovi epitopi MACROFAGI, CELLULE DENDRITICHE, LINFOCITI B eT INFIAMMAZIONE DEI TIREOCITI Infezione batterica Infezione virale

Morte dei tireociti Tireocita Infriltrato leucocitario ricco di CD4: TNF, IL-1 e INFg CD8 linf B: produzione di anti-Tg e anti -TPO, marcatori di autoimmunità Attivazione dei recettori di morte Liberazione dei granuli citotossici Tireocita Morte dei tireociti

Ipertiroidismo Eccessiva funzione della tiroide Tireotossicosi  ipertiroidismo Somministrazione esogena di ormoni tiroidei Ipersecrezione di TSH Tireotossicosi = eccesso di ormoni tiroidei in circolo

Varietà di tireotossicosi Associata ad iperfunzione tiroide -  produzione di stimoli anomali (ipertir. primitivo) - Malattia di Basedow - Autonomia intrinseca della tiroide (ipertir. primitivo) - adenoma e gozzo multinodulare tossico, Morbo di Plummer - Ipertiroidismo da iodio (ipertir. primitivo) -  produzione TSH (ipertir. secondario) - adenoma ipofisario TSH secernente - resistenza agli ormoni tiroidei (?) -  produzione HCG (ipertir. secondario) - tumore secernente HCG - tireotossicosi gestazionale Varietà di tireotossicosi

Varietà di tireotossicosi 2) Non associata ad iperfunzione tiroidea Da aumentata liberazione - tiroidite subacuta di De Quervain - tiroidite silente e/o post-partum - amiodarone - radiazioni Da assunzione esterna di ormoni - tireotossicosi factitia - tossicosi da hamburger

Manifestazioni metaboliche dell’ipertiroidismo  metabolismo basale  della produzione di calore (febbricola), intolleranza al caldo,  sudorazione calo ponderale, nonostante aumento dell’appetito ipocolesterolemia  catabolismo proteico Manifestazioni gastro-intestinali diarrea e/o  frequenza alvo Iperemesi (tendenza continua al vomito) gozzo Sintomatologia neuropsichica e muscolare: E’ caratterizzata da uno stato d’ansia, di irrequietezza psicomotoria, iperemotività, labilità neuropsichica e insonnia. Segno caratteristico è il tremore, soprattutto a carico degli arti, particolarmente evidente a braccia protese e divaricate

Manifestazioni cardiovascolari dell’ipertiroidismo I sintomi cardiocircolatori figurano come le manifestazioni più salienti dell’ipertiroidismo. Sono correlati all’ipertiroxinemia, sia per un’azione diretta su vasi e miocardio che per azione indiretta, mediata dai meccanismi cardiocircolatori secondari alle alterazioni metaboliche e neurovegetative. Segni e sintomi: Tachirdiacardiopalmo (Dispnea da sforzo) Angina pectoris per  riserva coronarica  gittata sistolica e  tempo di circolo  PA differenziale Polso ampio e celere Scompenso cardiaco ad alta gittata ECG Tachiaritmia sopraventricolare Tachicardia sinusale Reperti ecografici/radiologici Prolasso della mitrale

Dermopatia tiroidea Cute: sottile, calda, iperidrosica, soggetta a turbe vasomotorie con arrossamento a macchie in corrispondenza di viso, collo, petto. Caratteristica degli ipertiroidei è la minore tolleranza al caldo, con scarsa adattabilità alle elevate temperature Mixedema pretibiale (dermopatia infiltrativa) è una dermopatia che insorge circa nel 5% dei pazienti con malattia di Graves e si accompagna in genere all’esoftalmo. Interessa la superficie infero-laterale degli arti inferiori ed è caratterizzata da un aspetto della cute “a buccia d’arancia” , edematoso, fino all’evoluzione in placche papulose e formazioni nodulari Mixedema pretibiale Thyroid acropachy rigonfiamento delle dita vicino alle unghia delle mani e dei piedi

Tireotossicosi Malattia di Basedow (Morbo di Flajani-Basedow-Graves) Rappresenta 60-80% delle tireotossicosi 1-2% popolazione 10 volte più frequente nella donna più frequente 20-50 anni Elevato introito di IODIO è associato alla malattia Malattia autoimmune organo-specifica Geneticamente determinata (HLA e CTLA-4) (associazione M. di Basedow e espressione di Ag HLA-B8 e DR3) Fattori ambientali (stress, infezioni) Anticorpi in circolo tireo-stimolanti

Lesioni di natura virale o batterica alterano HLA rendendolo reattivo Infezioni da Yersina enterocolitica induce la sintesi di Ab contro i determinanti omologhi TSH

Aumentati livelli di T3 eT4 Diminuzione di TSH

Esoftalmo Gozzo iperfunzionante di dimensioni variabili Dermopatia: Mixedema pretibiale

facies basedowiana espressione “ansiosa” del volto, dovuta soprattutto alle alterazioni oculo-palpebrali: esoftalmo, segno di Dalrymple (ampliamento delle rime palpebrali), segno di Stellwag (rarità dell’ammiccamento), segno di Graefe (mancato abbassamento della palpebra superiore nello sguardo verso il basso), edema palpebrale

Oftalmopatia basedowiana Infiltrato linfocitario e produzione di citochine Attivazione dei fibroblasti Aumentata sintesi di glicosaminaglicani che intrappolano acqua Caratteristico rigonfiamento del muscolo

Morbo di Graves

Adenoma tossico di Plummer o morbo di Plummer Presenza all’interno della tiroide di un adenoma (tumore benigno) iperfunzionante, il restante tessuto tiroideo è funzionalmente inibito per il controllo da parte dell’ipotalamo e dell’ipofisi. Per questo motivo non sempre compare ipertiroidismo, solo quando l’adenoma "autonomo" provoca un ipertiroidismo clinicamente evidente si parla di adenoma tossico. Il paziente è spesso asintomatico e la diagnosi avviene casualmente mediante l’esame obiettivo al collo, dove si può apprezzare di regola un unico nodulo. La diagnosi di adenoma tossico viene fatta mediante scintigrafia.

T3 Numerose malattie gravi, quali: Malattie acute del fegato Malattie psichiatriche AIDS Malattie renali incidono sui livelli di T4 Gravidanza: aumento dei livelli di hCG nel primo trimestre spesso correlano con una caut di TSH che si protrae fino a metà gravidanza Legame hCG al recettore per ilTSH Ipotiroidismo 3% gravidanze hCG può indurre cambiamenti nel funzionamento della tiroide con Ipertiroidismo

Amioradone:Agente antiarirmico Amiodarone: effetti sulla tiroide Amioradone:Agente antiarirmico Strutturalmente relativo agli ormoni tiroidei Contiene il 39% in peso di Iodio Amioradone: Inibisce la deiodinase I suoi metaboliti antagonizzano gli ormoni tiroidei Viene immagazzinato nel tessuto adiposo (anche per 6 mesi dopo l’assunzione!)

Classificazione delle tiroiditi Tiroiditi non autoimmuni T. Subacuta (T. granulomatosa o T.de Quervain) Infiammazione dolorosa della tiroide Eziologia: virale (coxsackie, influenza, parotite, morbillo, adenovirus) Età tipica: 30-50 anni Sesso: femmina 5:1 maschio Istologia: infiltrati infiammatori, distruzione follicoli, c. giganti multinucleate La risposta immunitaria non si automantiene, il processo si estingue. Ingossamento ghiandola e dolore, elevati livelli T3 e T4, basso TSH. Le alterazioni rientrano in 2-6 settimane T. Piogenica (acuta) Agenti batterici (Stafilo, Strepto, Enterococco) Rara per via ematogen Tiroide dolente, fluttuante + adenopatie + cute calda VES e G. Bianchi molto alti + febbre Funzione tiroidea spesso normale Terapia antibiotica T.silente e post-partum Silente Si può presentare sporadicamente (HLA-DR3), Oppure 3-18 mesi dopo il parto (HLA-DR5) Tireotossicosi seguita da ipotiroidismo

Tumori della tiroide Elevata frequenza di noduli benigni Tumori maligni: Carcinomi e Adenocarcinomi 9/100000 per anno, aumentano con l’età Associazione con le radiazioni