L’IMMUNOTERAPIA DEL CANCRO: UNA RIVOLUZIONE IN ONCOLOGIA E UN’OPPORTUNITA’ PER UNA MEDICINA SOSTENIBILE Enrico Proietti, M.D. Dipartimento di Ematologia, Oncologia e Medicina Molecolare Istituto Superiore di Sanità, http://www.iss.it/ Enrico Proietti ISS

Cancer Immunotherapy First ranked among the 10 most significant innovations in the year 2013 Enrico Proietti ISS Enrico Proietti ISS

Come combattere il cancro con il nostro organismo: un sogno attraverso il passato, il presente e il futuro Historical data and growing interest on cancer immunotherapy 24000 Checkpoint inhibitors blockade 20000 Tumor-associated antigens 16000 N° of publications 12000 Interferon Cooleey’s Toxin 8000 4000 Year 1885 1890 1895 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2014

Immunoterapia del cancro Interesse crescente e contributo dell’Italia

Perché tanti anni per ottenere i primi risultati? Per conoscere e superare la natura tollerogenica del tumore e il ruolo centrale del microambiente tumorale e mettere a punto diverse strategie terapeutiche per … rompere la tolleranza immunologica Anticorpi monoclonali contro il tumore (cancro della mammella, linfomi etc.) Vaccini tumorali, cellule dendritiche Trasferimento adottivo di linfociti T naturali e ingegnerizzati (CAR T) Virus oncolitici Anticorpi che bloccano l’inibizione spontanea della risposta immune (immune checkpoints) Enrico Proietti ISS

Check Point Inhibitors (CPI): i farmaci della nuova era IPILIMUMAB NIVOLUMAB Anti PD-1 Anti PDL-1 Anti CTLA-4 + This latter drugs, mainly directed against CTLA-4, PD1 and PDL1, although still endowed with serious toxic effects, were proved extremely effective in incurable advanced melanoma and have been approved by the European Medicinal Agency (EMA) and the American Food and Drug Administration (FDA) for clinical use, while advanced clinical trials are ongoing in different cancers. CTLA-4 PD-1 PDL-1 I «Check Point Inhibitors» scatenano, in modo aspecifico, la risposta immunitaria antitumorale spontanea Enrico Proietti ISS

Vantaggi e svantaggi dei Check Point Inhibitors Rappresentano una rivoluzione nel campo terapeutico oncologico Agiscono dove le terapie correnti hanno fallito Hanno dimostrato l’importanza della risposta immune antitumorale Possono essere prodotti su larga scala a livello industriale Tuttavia Agiscono in modo non specifico Hanno elevata tossicità Hanno costi considerevoli Non sono utilizzabili in un setting di prevenzione della recidiva tumorale Enrico Proietti ISS

Trattamenti della malattia conclamata Chemo Radio Surgery Check Point Inhibitors Chemo Radio Surgery Check Point Inhibitors Chemo Radio Surgery Check Point Inhibitors Tumor bulk This strategy, based on small protein fragments (peptides) of tumor-associated antigens can be used in patients undergoing tumor debulking (by surgery, first line chemotherapy or radiotherapy). Time Disease onset Disease free interval Relapses Resistance to therapy Enrico Proietti ISS

Allontanare lo spettro della recidiva tumorale Introduction La richiesta del paziente oncologico Allontanare lo spettro della recidiva tumorale (prevenzione terziaria) Terapie specifiche Terapie personalizzate Terapie sostenibili In these patients, indeed, there is a strong medical need for therapies rationally designed to ward off the specter of cancer recurrence through more selective, less toxic and less expensive interventions, with the final goal of providing a preventive personalized medicine respectful of the quality of life of the cancer patient and a careful cost containment for the community.   Enrico Proietti ISS

Immunoterapia di precisione E’ finalizzata a ottenere risposte specifiche e selettive contro le cellule tumorali di ciascun paziente . E’ utilizzabile per la prevenzione terziaria Strumenti: Vaccini antitumorali combinati con adiuvanti e chemioterapia Trasferimento adottivo di linfociti e CAR-T Cellule dendritiche Enrico Proietti ISS

VACCINI per la prevenzione terziaria del cancro Chemo Radio Surgery Check Point Inhibitors VACCINES Tumor bulk This strategy, based on small protein fragments (peptides) of tumor-associated antigens can be used in patients undergoing tumor debulking (by surgery, first line chemotherapy or radiotherapy). Time Disease onset Disease free interval Enrico Proietti ISS

Nuove infrastrutture dell’ISS FaBioCell ISS ha costruito la prima officina pubblica italiana per favorire e promuovere la ricerca e lo sviluppo di farmaci cellulari per l'immunoterapia del cancro Enrico Proietti ISS

Inoculo intratumorale di IFN- DC autologhe dopo rituximab in recidive da linfoma follicolare Fase I Prima del trattamento 4 mesi dopo il trattamento In collaborazione con Dr. Christina Cox, Policlinico S. Andrea Roma RCHOP: € 26.450 IFN-DC: € 5.180 Anti CTLA4: € 54.000 Costi complessivi di trattamento

Clinical trials dell’ ISS Repeated 6 times every 3 weeks Vaccinazione peptidica dopo Dacarbazina in pazienti con melanoma Dacarbazina i.v. Vaccino s.c+IFN Vaccino s.c+IFN Repeated 6 times every 3 weeks 1° giorno 2° giorno 8° giorno Patient #09 April 2004: Disease onset: melanoma (left scapular region) (no pathology due to dyathermocoagulation) August 2004: Left ascillary adenopathy. Needle aspirate result: metastatic melanoma August 2004: resection of left axillary nodes (positive nodes:4/18 with massive tumor inf.) (stage III-disease-free interval) November 2005: DTIC+peptide vaccines. Still alive, no disease relapse > 10 years after surgery March2004: Disease onset: melanoma (left side trunk) (Breslow 2 mm.) April 2004: resection of a secondary lesion on the right arm (deltoid region). (stage IV-disease-free interval) November 2005: DTIC+peptide vaccines. Patient #15 Still alive, no disease relapse > 9 years after surgery Patient #30 April 2003: Disease onset: melanoma (left side trunk) (Breslow 2.2 mm.) April 2004: Resection of a second primary melanoma (right side trunk, Breslow 1 mm). December 2004: resection of left axillary node metastasis (positive nodes:1/21) (stage III-disease-free interval) November 2005: DTIC+peptide vaccines. April 2006: multiple pulmonary metastases (8 months after last vacc.): CVD 75% (6X) September 2006: CT scan negative (complete response) January 2016: new metastasis First encouragin clinical trial in resected patients Still alive, disease relapse 10 years after surgery Anti CTLA4: € 54.000 Vaccino pept + IFN: € 1.500 Costi complessivi di trattamento Nisticò, Proietti et al. Int J Cancer. 2009

Vantaggi e svantaggi dei trattamenti vaccinali Semplicità di preparazione e somministrazione Lieve o nulla tossicità, elevata tollerabilità Costi estremamente ridotti Possibile combinazione con vecchi farmaci utilizzati in modo nuovo Efficacia potenzialmente elevata (da dimostrare in studi clinici più estesi) Applicabilità ad un numero elevato di pazienti come prevenzione terziaria Tuttavia Sono poco adatti ad una produzione industriale (da considerare come strategie terapeutiche ospedaliere) Richiedono ulteriori studi di validazione Sono di prevalente appannaggio dell’accademia e della ricerca pubblica Enrico Proietti ISS

Conclusioni Strategie terapeutiche personalizzate, facilmente somministrabili, sopportabili per il paziente e sostenibili per il Sistema Sanitario Nazionale, ma di scarso interesse economico per l’industria farmaceutica, hanno bisogno del sostegno della collettività, tramite i suoi organi istituzionali, per trovare la giusta applicabilità Grazie per l’attenzione! Enrico Proietti Department of Hematology, Oncology and Molecular Medicine Istituto Superiore di Sanità, Rome Italy enrico.proietti@iss.it