Agenti infettivi potenzialmente implicati in alterazioni a carico del fegato e delle vie biliari Virus Parassiti Batteri -HAV -HBV -HCV -HDV * Primitivamente epatotropi -HEV -HGV ? -SEN-V -TTV -CMV -EBV -HSV-1, HHV-6 -VZV -Coxsackievirus, Echovirus, Adenovirus, Parvovirus -Virus della rosolia e della parotite -Flaviviridae (v. della febbre gialla e v. della Dengue) -Arenaviridae (v. della febbre di Lassa, v. Junin, v. Machupo) -Filoviridae (v. Ebola, v. Marburg) -Bunyaviridae (v. della febbre della valle del Rift) -Brucellae -F.tularensis -Legionellae -Leptospirae -Salmonellae -C.burnetii -Rickettsia spp. -M.pneumoniae -E. coli, Enteobacter spp, enterococchi, Klebsiella spp, Proteus spp, stafilococchi, anaerobi (Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp) -T.gondii -Plasmodium malariae -Strongyloides stercoralis -Fasciola hepatica -Clonorchis sinensis -Opisthorchis felineus -Opistorchis viverrini -Dicrocoelium dendriticum -Metorchis conjunctus -Ascaris lumbridoides -Echinococcus granulosus e multilocularis …

Lesione necro-infiammatoria del parenchima epatico determinata da diversi possibili agenti eziologici infettivi e non Epatite

Epatiti virali da virus primitivamente epatotropi

VirusAcido nucleico Famiglia Genere TrasmissioneCronicizzazione HAVRNAPicornaviridae Heparnavirus Fecale-oraleNo HBVDNAHepadnaviridae Orthohepadnavirus ParenteraleSì HCVRNAFlaviviridae Hepacivirus ParenteraleSì HDVRNADeltaviridaeParenteraleSì HEVRNAHepeviridae Hepevirus Fecale-oraleNo* *segnalati casi in ID

HAV HAV 1,5 milioni di casi / anno (… ma incidenza sottostimata) -ubiquitaria, si distinguono forme sporadiche ed epidemiche -alta prevalenza nei Paesi in via di sviluppo dove la malattia interessa prevalentemente l’infanzia -nei Paesi industrializzati viene interessata soprattutto l’età adulta -Italia: prevalenza di positività HAV-IgG dell’85% nella popolazione adulta : riduzione del tasso di incidenza e della prevalenza tra i giovani, quindi aumento della suscettibilità all’infezione 1985: 10/ : 1,4/100000

EPATITE A : Classificazione:  Famiglia Picornaviridae  Genere Heparnavirus  diametro nm  simmetria icosaedrica  assenza di involucro  termostabile e resistente agli acidi  Genoma ad RNA lineare, a elica semplice, di 7478 nucleotidi HAV è caratterizzato da stabilità antigenica (unico Ag – HA-Ag -, 4 genotipi, ma 1 solo sierotipo) HAV è caratterizzato da stabilità antigenica (unico Ag – HA-Ag -, 4 genotipi, ma 1 solo sierotipo) In vitro, non ha effetto citopatico (trasporto mediato da vescicole provviste di membrana?) In vitro, non ha effetto citopatico (trasporto mediato da vescicole provviste di membrana?) In vivo, il virus potrebbe essere liberato dalle membrane dai vari componenti della bile, con la quale viene escreto dagli epatociti In vivo, il virus potrebbe essere liberato dalle membrane dai vari componenti della bile, con la quale viene escreto dagli epatociti

-Meccanismi di trasmissione:   fecale-orale +++   sessuale (> in omosessuali maschi)   parenterale (descritti casi in seguito a emotrasfusioni o in IVDA)   materno-fetale (molto rara) -Serbatoio: soggetti sintomatici o asintomatici con infezione in atto (non esiste lo stato di portatore cronico di HAV) -Fattori di rischio:   Ingestione di acqua e cibi contaminati dalle feci di pazienti malati (frutti di mare crudi, verdura e frutta crude, gelati, ghiaccio, acqua….)   Viaggi in aree endemiche   Balneazione in acque contaminate   Contatti stretti con persone malate (conviventi, personale sanitario…)   Rapporti sessuali anali-orali

Diffusione del virus nell’ambiente attraverso le feci di pazienti malati Ingestione di acqua e cibi contaminati Passaggio/replicazione attraverso la mucosa intestinale (?) Localizzazione al parenchima epatico Danno necro-infiammatorio citopatico CD8+ diretto ? IFN-gamma Escrezione biliare Massiva presenza del virus nelle feci Viremia di lieve entità PATOGENESI

Settimane Risposta Fase sintomatica ALT IgM IgG HAV nelle feci Infezione Viremia EVENTI IN CORSO DI INFEZIONE DA HAV Diagnosi MARKERS SIEROLOGICI HAV-IgM: compaiono durante la fase acuta e scompaiono dopo la guarigione. Sono indice di infezione acuta HAV-IgG: compaiono verso la fine della fase acuta, restano positivi tutta la vita e proteggono da future infezioni. Sono indice di infezione pregressa

EPATITE A: decorso ed evoluzione - Incubazione: giorni -Decorso: in genere asintomatico (soprattutto nei bambini); nei casi sintomatici si distinguono un periodo pre-itterico ad esordio improvviso con malessere, astenia, nausea, vomito, dolore addominale superiore, un periodo itterico in genere preceduto da rialzo delle transaminasi ed una fase di convalescenza -Incidenza di epatite fulminante rischio per pz >40 aa o con epatite C cronica) -Descritti alcuni casi a decorso protratto con andamento bi- poli- fasico delle transaminasi) -Possibili ricadute a 2-5 sett. dall’esordio clinico di malattia Periodo d’incubazione giorni Infezione 10-80% Epatite Acuta 100% Guarigione < 0,1% Epatite fulminante 20-90% Forme asintomatiche 0% Cronicizzazione

PROFILASSI MIGLIORAMENTO DELLE CONDIZIONI IGIENICO SANITARIE IMMUNOPROFILASSI PASSIVA IG umane: somministrate pre- o post- esposizione, proteggono dall’infezione per alcune settimane IMMUNOPROFILASSI ATTIVA Vaccino: costituito da virus vivo e attenuato Efficace in circa 100% casi Somministrazione i.m. in regione deltoidea Schema vaccinale: 1°dose tempo 0; 2°dose dopo 6-12 mesi Durata della protezione : anni Disponibile anche un vaccino associato anti-epatite A e B (Twinrix) Schema vaccinale: 1° dose tempo 0; 2° dose dopo 1 mese; 3° dose dopo 6 mesi Controindicazioni: m. febbrili acute, ipersensibilità alla 1° dose, gravidanza

CHI VACCINARE ? -Bambini* e adulti che viaggiano di frequente o per lunghi soggiorni in aree a media/alta endemia -Istituzionalizzati civili/militari -Personale di asili infantili -Omosessuali maschi -Tossicodipendenti in aree endemiche/epidemiche -Epatopatici cronici -Candidati a trapianto d’organo -Soggetti con malattie della coagulazione -Addetti alla manipolazione/vendita di sostanze alimentari -Addetti agli impianti fognari e al trattamento delle acque -Personale sanitario e di laboratorio -Consumatori di molluschi eduli/pesce crudo * In zone iperendemiche (> 20 casi su ab.) a tutti i bambini > 2 aa, >1 aa secondo indicazioni OMS e Ig sp. per bambini < 1 aa non allattabili al seno

EPATITE E -Struttura: particella sferica, diametro nm, assenza di involucro -Genoma: molecola di RNA a catena singola, 7,5 Kb. Identificati 4 genotipi, 1 sierotipo -Meccanismo di trasmissione: fecale-orale (altre vie ipotizzate: via parenterale classica e inapparente, sessuale e verticale) -Sorgente di infezione: acqua contaminata (forse anche cibi) Zoonosi …. Classificazione:  Famiglia Hepeviridae  Genere Hepevirus

-Si distinguono una forma epidemica ed una sporadica -Il veicolo principale è l’acqua -La trasmissione è fecale-orale -Non c’è evidenza di trasmissione sessuale né parenterale

Hepatitis E in high-income countries Source UMR 1161 Virology, AFSSA LERPAZ, ENVA, INRA. 23 Avenue du General de Gaulle, Maisons-Alfort cedex, France. Abstract PURPOSE OF REVIEW: To discuss recent advances in characterising viral Hepatitis E (HEV) in nonendemic regions, with a special focus on epidemiology in high-income countries, different clinical aspects of the disease, possible zoonotic origin of these cases and the improvement of Hepatitis E diagnosis. RECENT FINDINGS: In high-income countries, most cases of Hepatitis E are acquired locally and not imported from endemic regions. Different genotypes are involved in indigenous cases than those in endemic regions. Particular population groups, such as transplant recipients, can be persistently infected by hepatitis E and develop chronic diseases. Viral hepatitis E is frequently observed in people in animal care occupations. Indeed, HEV has a large animal reservoir and this emerging disease in developed countries has probably a zoonotic origin. SUMMARY: Recent studies on viral Hepatitis E have shown that the epidemiology of the disease differs between endemic and nonendemic regions. Several lines of evidence suggest that Hepatitis E is more frequent than was suspected and that it has a possible animal origin. Particular attention must be paid to the possible chronic evolution of various forms of the disease. Surveillance of human cases and animal reservoirs must be developed further. Pavio N et al. Curr Opin Infect Dis Oct;23(5):521-7

A systematic review/meta-analysis of primary research investigating swine, pork or pork products as a source of zoonotic hepatitis E virus A significant association between occupational exposure to swine and human HEV IgG seropositivity was reported in 10/13 cross-sectional studies. The association reported between pork consumption and HEV IgG seropositivity was inconsistent. Wilhelm BJ et al. Epidemiol Infect Aug;139(8): Hepatitis E as zoonosis Source Zakład Epidemiologii Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego-Pa ń stwowego Zakładu Higieny w Warszawie. Abstract The hepatitis E virus (HEV) the causative agent of hepatitis E, is a non-enveloped RNA virus. HEV is transmitted through oral consumption of contaminated food and water According to the currently knowledge now be considered as zoonosis. The main reservoir of HEV are pigs, boars and deer. For the first time HEV was isolated from animals (pigs) in 1997 in the U.S. Genetic analysis of strains isolated from pigs showed high similarity to strains HEV isolated from humans. This was the first evidence showing that HEV is a zoonosis. Further studies have shown that occupational groups e.g. veterinarians, swine breeders with close contact to pigs have an increased risk for HEV infections. The additional evidence supported the zoonotic potential of HEV were reports of acute hepatitis E after the consumption of undercooked meat from deer and wild boar. Infection of HEV in the domestic pig and wild boar population in Europe is widespread. Baumann Popczyka et al. Przegl Epidemiol. 2011;65(1):9-13.

Evidence of hepatitis E virus (HEV) infection in human and pigs in Sardinia, Italy Source Department of Public Health, University of Cagliari, Italy. Abstract INTRODUCTION: The aim of this study was to determine the seroprevalence of anti-HEV antibodies in humans sera and to study HEV prevalence in swine from different Sardinian farms, testing viral HEV- RNA in bile samples. METHODS: In the first six months of 2008, 532 subjects of whom 402 blood donors and 130 workers at zoonotic risk, were enrolled. Anti-HEV were determined with an enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). In positive subjects, RNA was extracted and tested by RT- Nested-PCR. From July 2006 to March 2007, 95 bile samples were collected from randomly selected pigs. RNA was extracted from 250 microl of bile and tested by RT-Nested-PCR. RESULTS: The overall prevalence of anti-HEV antibodies was 4.3%; 5.0% among blood donors and 2.3% among workers at zoonotic risk, with no statistically significant differences between sex, age classes and occupation. The search for HEV-RNA in the subjects positive for antibodies, gave negative results. HEV genome was detected in 6 of the 95 swine bile samples tested. Sequences were clustered within the genotype 3 and are edited on GenBank under accession number: from FJ to FJ and from FJ to FJ DISCUSSION: The overall prevalence of anti-HEV shows that the virus circulates without giving origin to cases of acute hepatitis. The low prevalence value found in workers at zoonotic risk do not apparently support the hypothesis of professional risk. In this study, HEV-RNA was isolated from pigs in Sardinia for the first time confirming the role of swine as HEV reservoir and the possibility of virus transmission to humans. Masia G. J Prev Med Hyg Dec;50(4):227-31

EVENTI IN CORSO DI EPATITE E SettimaneSettimane Titolo SINTOMI ALT IgG anti-HEV IgM anti-HEV Virus nelle feci Diagnosi MARKERS SIEROLOGICI HEV-IgM: compaiono durante la fase acuta e scompaiono dopo la guarigione. Sono indice di infezione acuta HEV-IgG: compaiono nelle prime settimane di malattia, in genere dopo le IgM, e persistono più a lungo, ma probabilmente non per tutta la vita (anticorpi protettivi?)

EPATITE E: decorso ed evoluzione -Periodo d’incubazione: 2-9 settimane (40 giorni) -Decorso: quasi sempre sintomatico; alla fase pre-itterica, di circa 10 gg, caratterizzata da esordio brusco con nausea, vomito e dolore in ipocondrio dx, fa seguito la fase itterica; frequente la forma colestatica -L’andamento clinico è benigno, se colpisce, come di norma, i giovani- adulti (15-40 aa) -Quadri gravi se contratta in gravidanza (soprattutto nel III trim.) Letalità del 25% o anche maggiore per insorgenza di encefalopatia, diatesi emorragica, insufficienza renale … Forme fulminanti: 1-12% L’EPATITE E NON CRONICIZZA E NON ESISTE LACONDIZIONE DI PORTATORE CRONICO DEL VIRUS …

Hepatitis E virus: an underdiagnosed cause of chronic hepatitis in renal transplant recipients. Source Division of Nephrology, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium. Abstract Hepatitis E virus (HEV) infection can evolve to chronic hepatitis in immunocompromised patients leading to rapidly progressive cirrhosis. Proper diagnosis is therefore important, as reducing immunosuppressive therapy can allow clearance of the virus. We report a case of chronic HEV infection in a renal transplant recipient that went undiagnosed for many years, discuss the therapeutic options, and review the current available literature. Halleux D et al. Transpl Infect Dis. 2011

Chronic hepatitis E in an immunocompetent patient Source Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España. Abstract Hepatitis E virus (HEV) is a Hepevirus, with four different genotypes. Genotypes 1 and 2 often cause acute hepatitis, which presents as outbreaks in endemic regions of Asia and Africa. Genotypes 3 and 4 cause sporadic cases of acute hepatitis in Europe and North America, where it is considered a zoonosis. Symptoms usually resolve spontaneously, but in recent years cases have been detected that progress to chronic liver disease mainly in immunocompromised patients (patients with solid organ transplants, lymphoma, human immunodeficiency virus, primary immunodeficiencies, and those under treatment with corticosteroids and immunosuppressive agents..). We report the case of a healthy, immunocompetent man who developed an episode of acute HEV hepatitis, which progressed to chronic liver disease with fibrosis grade III/IV in the liver biopsy within a year and half. Gastroenterol Hepatol. 2011;34(6):

PROFILASSI INEFFICACIA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI IG UMANE O DI FARMACI ANTIVIRALI DOPO ESPOSIZIONE ACCIDENTALE AL VIRUS SOLO MONITORAGGIO PER DIAGNOSI PREOCE ASSENZA DI VACCINO EFFICACE … in studio vaccini ricombinanti PREVENZIONE IGIENICO-SANITARIA