Infezione congenita da Cytomegalovirus (cCMV) Incidenza 1% nati vivi Danno permanente SNC

Sordità neurosensoriale (1/4 delle sordità infantili) Deficit visivo Ritardo psicomotorio Convulsioni Paralisi cerebrali

Definizione cCMV  Passaggio verticale attraverso la placenta dalla mamma infetta al feto

cCMV Infezione primaria materna= primo contagio → sieroconversione Infezione secondaria materna= reinfezione da CMV genotipo differente o riattivazione CMV latente

CMV  Herpesviridae  Virus DNA doppia elica  Specie-specifico  Latenza (monociti,cellule endoteliali)  Escrezione del virus prolungata (anche anni)

Contagio CMV  Urine  Secrezioni oro-faringee  Secrezioni cervicali o vaginali  Sperma  Latte materno  Lacrime  Sangue  Saliva

Contagio CMV Diretto  Scambio di secrezioni prolungato  Trasfusioni  Verticale  Canale del parto  Latte materno Indiretto (oggetti usati da malato e non lavati)

Contagio CMV in gravidanza ACCUDIMENTO BAMBINI (contesto familiare o professionale)

Epidemiologia CMV  70-80% popolazione adulta immune per CMV  Infezione primaria in gravidanza rischio 1- 4%

Neonato e cCMV 10% INFEZIONE SINTOMATICA 90% INFEZIONE ASINTOMATICA

cCMV Infezione materna primaria rischio di trasmissione 40%, rischio di malattia neonatale 25% Riattivazione o reinfezione materna rischio di trasmissione 1-2,2%

cCMV  Prima della 20 a settimana di età gestazionale minore rischio di trasmissione al feto ma maggiore possibilità di danno fetale  III trimestre maggiore rischio di trasmissione ma minore rischio di infezione sintomatica alla nascita.

Patogenesi cCMV  Viremia materna (leucociti)  Infezione trofoblasti placentari  Aumento espressione molecole di adesione (ICAM-1)  Viremia fetale  Organi bersaglio fetali (SNC, fegato,midollo, reni,endotelio)  Urinefeto →liquidoamniotico→ingestione→epite lio oro-faringe→disseminazione ematica

Infezione primaria da CMV in gravidanza Asintomatica o paucisintomatica Sindrome “simil-mononucleosica”materna

Diagnosi di infezione primaria nella madre Diagnosi sierologica (IgG e IgM pos., IgG avidity, Immunoblotting IgM) Diagnosi virologica (PCR-CMV sangue,urine saliva) scarse % specificità, predittività di rischio di infezione sintomatica feto/neonatale.

Diagnosi di infezione primaria nella madre  IgG M nel 100% infezioni primarie e nel 70% delle reinfezioni riattivazioni  <10% madri IgM + passa infezione al feto  Frequenti false positività  Immunoblot (alta specificità, profili tipici infezione primaria)

Diagnosi di infezione primarianella madre Test IgG avidità  Affinità funzionale delle IgG verso antigeni CMV  Più elevata quanto più lontana nel tempo è avvenuta l’infezione primaria da CMV

Diagnosi di infezione nel feto  Amniocentesi (invasiva) → a sett →PCR e/o coltura virus su liquido amniotico →PCR quantitativa (cut-off 1000 genomi/mL) (sensibilit à 90-98% specificit à 92-98%)  Ecografia fetale: positiva nel 5% dei feti infetti (scarsa sensibilit à )

cCMV segni clinici neonato IUGR,SGAEpatosplenomegaliaItteroTrombocitopeniaEpatite Quadro simil-settico MicrocefaliaConvulsioni Alterazioni del tono muscolare Difficoltà nell’alimentazione

Diagnosi di infezione cCMV PCR (Real – time)  Urine  Sangue  Saliva entro prime 3 settimane di vita

cCMV sintomatica: esami di laboratorio Iperbilirubinemia (bil. diretta>3mg/dL) Ipertransaminasemia (GPT>80 UI/L) Piastrinopenia (PTS < /mm3) Neutropenia (<1500/mm3)

cCMV sintomatica: esami strumentali Ecografia cerebrale e/o RM encefalo  Calcificazioni  Ventricolomegalia  Iperecogenicità parenchimali/alterazioni sostanza bianca  Iperecogenicità vasi talamo-striatali  Ipoplasia cerebellare

cCMV sintomatica: esami strumentali Ecografia addominale Ascite Iperecogenicità anse intestinali

cCMV sintomatica: esami strumentali Fundus oculii  Corioretinite (10-20%): retinite pigmentata, atrofia ottica BSERA  Sordità (30-65%)

Ipoacusia cCMV  Tipo neurosensoriale (Organo del Corti)  Tipo centrale (N. acustico, Tronco encefalico)  Tipo centrale corticale (Lobo temporale)

Ipoacusia cCMV  Grado lieve, moderato, profondo  Mono o bilaterale

Danno permanente: 50-90% neonati con infezione congenita sintomatica 10-15% neonati con infezione asintomatica

Danno progressivo Sordità dopo la nascita o peggioramento del deficit uditivo se presente (Boppana et al. 2004) Esordio nel primo anno di vita ma possibile entro i primi sei anni nei neonati asintomatici (Fowler et al. 1997)

INFEZIONE → MALATTIA ?

Ruolo del Pediatra Trattamento farmacologico tempestivo dei neonati sintomatici e dei bambini con insorgenza tardiva dei sintomi Follow-up stretto nel primo anno di vita (esteso ai primi sei anni).

Terapia cCMV GANCICLOVIR 6mg/Kg peso corporeo E.V. X 2 v/die Per 6 settimane

Valganciclovir Estere valilico del Ganciclovir Somministrazione per os 15 mg/kg peso corporeo per 2 volte/dì

Meccanismo azione Ganciclovir Analogo nucleosidico Blocco DNA polimerasi virale GCV→GCV trifosfato (forma attiva) Fosforilazione intracellulare ad opera Proteinchinasi virale (gene UL 97)

Effetti indesiderati Ganciclovir e.v. Neutropenia Trombocitopenia GOT e GPT Creatinina sierica

Limiti Ganciclovir Somministrazione endovena (CVC, ospedalizzazione) Frequenti controlli ematologici

Vantaggi Valganciclovir Efficacia=ganciclovir Minori effetti collaterali (neutropenia) Trattamento prolungato in ambiente domiciliare

Durata terapia Valganciclovir Trattamento prolungato si associa ad un outcome più favorevole nei bambini con infezione sintomatica (Adler,Nigro,Pereira,2007) Trattamento prolungato fino a 1 anno di vita (Amir et al.2010)

 Divezzamento dall’iNO e dal sildenafil con sospensione dopo una settimana.  Dimezzamento contemporaneo del supporto inotropo.  Il trattamento con bosentan è durato complessivamente 18 giorni, senza effetti collaterali.  Estubazione due giorni dopo.  Divezzamento definitivo dall’ossigeno in tre settimane.  Monitoraggio ecocardiografico: progressiva riduzione delle dimensioni delle sezioni destre cardiache; buona funzione biventricolare, chiusura del dotto arterioso e minimo shunt sinistro-destro a livello della fossa ovale al momento della dimissione (61 giorni di vita - 37 settimane di età gestazionale corretta). CASO CLINICO DESCRIZIONE

Consenso informato  Off-label (Unica Indispensabile Insostituibile)  Effetti indesiderati a breve e lungo termine  Follow-up

Follow-up neonato in trattamento Profili ematologico e biochimico Settimanali Settimanali PCR Realtime sangue e saliva quindicinali fino a negativizzazione quindicinali fino a negativizzazione PCR Realtime urine quindicinale per tutta la durata del trattamento quindicinale per tutta la durata del trattamento

Follow-up neonato in trattamento Valutazione clinica mesi poi annuale fino all’età scolare mesi poi annuale fino all’età scolare Valutazione neuroevolutiva mesi (eventuale trattamento) mesi (eventuale trattamento) Visita oculistica e FOO Settimanali fino a 40 sett di età corretta, 6-12 mesi. A discrezione dello specialista se corioretinite Settimanali fino a 40 sett di età corretta, 6-12 mesi. A discrezione dello specialista se corioretinite

Follow-up neonato in trattamento BSERA 40 sett età corretta, 6-12 mesi (eventuale trattamento e successivo follow-up a discrezione specialista) Valutazione audiometrica annuale fino all’età scolare RM encefalo entro 6°mese.

Follow-up neonato asintomatico Valutazione clinica mesi poi annuale fino all’età scolare mesi poi annuale fino all’età scolare Valutazione neuroevolutiva mesi mesi Visita oculistica e FOO 3-12 mesi 3-12 mesi

Follow-up neonato asintomatico BSERA mesi Valutazione audiometrica annuale fino all’età scolare RM encefalo entro 6°mese.

Prevenzione cCMV  Vaccinazione  Ig iperimmuni nei casi di infezione primaria in gravidanza  Prevenzione (misure igieniche ambientali)

Quattro regole d’oro  Stato immunitario pre gravidanza  Se IgG positive nessun controllo  Se IgG assenti attenta prevenzione  Ripetere sierologia CMV se segni clinici sospetti nella gestante o nel feto.