Farmaco(epidemiologia)

2 Introduzione L’Epidemiologia: ‘epi’ e ‘demos’ : studio sul popolo La disciplina si ha sviluppato prevalentemente in Inghilterra 1) John Graunt in 1662: un’ analisi della mortalita’ a Londra 2) John Snow (1854): ha svolto indagini epidemiologiche sul colera a Londra quando ancora non ne era noto l’agente eziologico. Tutti I casi erano distribuiti attorno ad una delle numerose pompe erogatrici di acqua potabile di Londra Ha dedotto il possibile ruolo dell’acqua nella diffusione della malattia e ha ordinato la chiusura della famosa Broad Street Pump e e’ riuscito a porre fine all’epidemia. -> Esempio che cause possono essere trovate senza sapere il fattore eziologico

3 Introduzione (storia) 1900: Sforzi indirizzati verso le malattie infettive (patologie piu’ frequenti)-> isolamento degli agenti etiologici, e metodi di prevenzione (ad esempio Luigi Sacco:vaccino antivaiolosa) Dopo la scoperta della penicillina (Fleming) ->una drastica diminuzione delle morti per cause infettive. Allungamento della vita media Hanno fatto emergere patologie tipiche dell’ eta’ avanzata. 1) Malattie del sistema cardiocircolatorio (40%) 2) Cancro (25% dei decessi) Fine secolo -> interesse per queste malattie cronico-degenerative

4 Speranza di vita alla nascita Popolazione italiana. Dati ISTAT, le regioni in cifre

5 Storia naturale delle malattie (infettive) Prevenzione primaria Agente etiologico Fase libera incubazioneMalattia clinica morte guarigione cronicizzazione

6 Storia naturale delle malattie (malattie cronico-degenerative) Fase libera Fattori di rischio Fase di incubazione Fase di latenza Prevenzione primaria - educazione sanitaria Prevenzione secondaria - screening Prevenzione terziara - Trattamenti -Allungare la vita’ e la qualita’ morte Inizio della malattiaDiagnosi Malattia (cronica )

7 Scopo dell’ epidemiologia L’ Epidemiologia: un insieme di metodi che si applica allo studio della distribuzione e dei determinanti di qualsiasi evento a livello di popolazione L’Epidemiologia descrittiva: descrittiva della frequenza in funzione alla geografia, al tempo etc. L’epidemiologia analitica: ricerca delle cause degli eventi (non-sperimentale)

8 Farmaco-epidemiologia Lo studio dell’utilizzo e gli effetti dei farmaci nella popolazione ‘Farmaco’ ->farmacologia clinica: gli effetti dei farmaci nel corpo umano ->Approccio individuale: valutazione del beneficio ed il rischio ‘Epidemiologia’ –Utilizzo dei metodi dell’epidemiologia delle malattie croniche per valutare la frequenza dell’utilizzo e gli effetti dell’uso dei farmaci (farmaci come cause delle malattie (effetti collaterali), o l’efficacia dei farmaci).

9 Perché ‘Farmaco’-epidemiologia Informazione supplementare agli studi clinici: –Quantificazione degli effetti collaterali (frequenza /associazioni), e fattori di rischio (popolazione piu’ ampia ed eterogenea) Informazione nuova –Scoperte degli effetti collaterali nuovi (non-frequenti, interazioni) Pre-marketing: 3000 persone esposti: con 95% di sicurezza: eventi con una frequenza di almeno 1/1000 persone. –Utilizzo dei farmaci –Implicazioni economici –Effetti dei sovradosaggi In generale –Affermazione della ‘safety’ –Rispondere agli obblighi legali ed etici

10 Esempio Campione Regola del tre: se non osservi nessun evento in x persone possiamo essere sicuri che l’evento non e’ piu’ frequente che 3/x soggetti esposti, nessun evento (ad esempio MI): possiamo essere sicuri che l’evento non accade piu’ di 3/3000-> 1/1000

Metodologia

Misure di frequenza

Misure di frequenza di malattie Prevalenza: la proporzione di individui di una popolazione ben definita che hanno la malattia sotto studio in uno determinato momento. Incidenza: misura la velocità di insorgenza di nuovi casi di malattia in una popolazione a rischio osservata per un determinato periodo di tempo.

Prevalenza puntuale E’ calcolata dividendo il numero di casi esistenti di una malattia per la popolazione totale in un preciso momento. in un preciso momento

15 Prevalenza of CHD per sesso alla visita di reclutamento, Framingham Study Rapporto delle prevalenze maschi/femmine: totale = 23.7/11.4= anni = 4.6/5.3 = anni = 45.7/18.6 = 2.5

16 Prevalenza di malattie cerebrovascolari, ipertensione e malattie cardiache per classi di reddito, USA (NHS, 1979) Reddito annuale ($)

Interpretazione della prevalenza * Misura importante per rappresentare le dimensioni di una malattia: spesso usata per la pianificazione sanitaria (domanda di assistenza). * Non adatta per la ricerca eziologica: la data di insorgenza di malattia è sconosciuta (sequenza temporale esposizione-malattia).

Incidenza cumulativa (I) Proporzione di individui a rischio che sviluppa una malattia durante un periodo specifico di tempo. Esempi: 1) incidenza (%) di varicella in scolari durante due mesi. 2) Incidenza (%) di un secondo ictus tra pazienti ospedalizzati per un primo ictus.

Incidenza cumulativa (CI) Il calcolo: CI= numero di eventi numero di soggetti a rischio è possibile calcolarlo solo quando tutti i soggetti arruolati sono seguiti dall’ inizio fino alla fine dello studio (coorte chiusa). Dobbiamo togliere dal denominatore le persone già affetti dalla malattia

20 Incidenza cumulativa (coorte chiusa) Nt 0 t0t0  t t1t1 t X X CI  t = casi nuovi N t0

Incidenza cumulativa L’incidenza cumulativa è una proporzione (va da 0 a 1). Può essere interpretata in termini di rischio: la probabilità di acquisire una certa malattia durante uno specifico periodo di tempo.

22 Rischio di CHD in 30 anni per sesso ed età, Framingham Rapporto tra le incidenze (Rischio Relativo) maschi/femmine: Totale = 68.7/26.2 = anni = 24.2/1.0 = anni = 66.3/19.9 = anni = 131.3/66.9 = 2.0

23 “Popolazione dinamica”

Incidenza con follow-up incompleto o coorte aperta (dinamica) Calcoliamo il tasso di incidenza 1)Quando la coorte non e’ chiusa 2)Quando non possiamo osservare tutti gli individui che compongono una popolazione dall’inizio alla fine ma abbiamo osservazioni che sono troncate o all’ingresso dello studio o alla fine, o in entrambi I momenti.

25 “Popolazione dinamica”

26 Tasso di incidenza IR= # casi (eventi) persona tempo N Popolazione dinamica t

Caratteristiche del Tasso di incidenza Si calcola dividendo il numero di casi nuovi per l’esperienza di tempo maturata dalla popolazione a rischio, misurata in persone-tempo. *Non è una proporzione. Il valore del tasso di incidenza può andare da zero all’infinito. * Speranza di vita : L= 1/ IR IR= # casi (eventi) persona tempo

28 DIABETE INSULINO DIPENDENTE Tasso di incidenza (x 100,000 pa) Nazione

29 “ Popolazione dinamica” Calcolo delle persone-mese: ? Totale degli eventi: ?

Calcolo del tasso di incidenza a) Calcolo delle persone-mese Individuo 1 = 4.5 Individuo 2 = 1.5 Individuo 3 = 1.5 Individuo 4 = 12 Individuo 5 = 6Individuo 6 = 12 Individuo 7 = 3 Totale persone-mese = = 39.5 b) Totale degli eventi = 4 c) Tasso di incidenza = 4/40 = 0.1 casi per persone-mese (o 10 casi per 100 persone-mese)

Requisiti per calcolare l’incidenza (I) 1) Completezza della fonte dei casi 2) Data di insorgenza (esempi di definizione):  data di diagnosi (cancro);  data dei primi sintomi (sclerosi multipla, parkinson, epilessia, artrite reumatoide);  prima visita (disordini psichiatrici);  prima assunzione di droga invece dell’inizio dell’assuefazione (tossicodipendenza).

Requisiti per calcolare l’incidenza (II) 3) Il denominatore deve essere basato su una popolazione ben definita, enumerata con accuratezza. 4) Il denominatore deve includere solo individui a rischio, quindi esclusi i casi prevalenti e gli individui non a rischio. 5) Al denominatore contribuiscono soltanto le persone quando possono contribuire anche al nominatore e vice versa

Qualche nota di cautela Il metodo delle persone-tempo somma periodi di tempo disparati. 100 persone-anno possono essere generate seguendo 1 persona per 100 anni o 10 persone per 10 anni. L’assunzione principale e’ che questo tempo e’ scambiabile (omogeneo, IR constante) Per ottenere stime sensate:  Il rischio di sviluppare una malattia deve cadere all’interno del periodo di studio. Se la latenza media tra esposizione e insorgenza di una malattia è di 4 anni, uno studio su 100 persone seguite per 1 anno produrrà un’incidenza minore di quella reale.  Quando si definiscono le unità di tempo, gli intervalli devono essere costruiti in modo da evitare che uno stesso individuo conti 1 al denominatore e meno di 1 al denominatore.

Prevalenza, incidenza, durata La prevalenza è una funzione dell’incidenza e della durata (media) della malattia. P=I x D In una popolazione stabile, conoscendo la durata media della malattia e la prevalenza, è possibile calcolarne l’incidenza, e viceversa.

35 Prevalenza (1970) e incidenza ( ) di diabete mellito, maschi, Rochester,MN x 100,000

36 Relazione tra l’CI e l’ IR -  IR.dt Dal tasso al rischio: CI=1-e Approssimazione 1: IR stabile col tempo CI t = 1-e -  IR.  t Approssimazione 2: Follow-up breve, IR basso CI t = IR.  t t 0

37 Esempio: Tasso d’ Incidenza per l’ Alzheimer’s, in maschi tra anni AgeIR /1000 PY /1000 PY /1000 PY CI = 1-e –(5*0.8/ *1.9/ *4.4/1000) = 0.035

Altre misure 1) Tasso di morbilità (Morbidity rate): Tasso di incidenza di una malattia, comprendente tutti i casi o solo quelli non fatali. 2) Attack rate: Sinonimo di incidenza cumulativa, convenzionalmente usata per le malattie infettive. 3) Tasso di mortalità (Mortality rate): Tasso di incidenza dell’evento morte. 4) Tasso di fatalità (Case-fatality ratio): Proporzione di pazienti che muoiono di una malattia. Il denominatore include solo casi diagnosticati vivi (autopsie escluse). Corrisponde all’incidenza cumulativa (rischio) di morte una volta che la diagnosi è stata formulata.

Tipi di tassi I tassi possono essere: 1) grezzi (totale dei casi/popolazione totale) 2) specifici (per età, sesso, classe sociale, etc.) 3) standardizzati (manipolati per essere confrontabili).

Frequenti cause di errore Definizione della malattia --> misclassificazione. Metodi e strumenti di identificazione dei casi (reclutamento e procedure diagnostiche). Campionamento non casuale. Variabilità nella percezione della malattia, nella utilizzazione dei servizi sanitari. Uso di casistiche ospedaliere.

41 L’Utilizzo dei farmaci: misure di frequenza

42 I costi dei farmaci in Italia Costo totale dei farmaci miliardi di Lire Lire pro-capite Dal: Ministero della Sanita’ July 2001

43 % di spese sui farmaci dal budget sanitaria totale in Europa Bauer E. Pharma-Lander-Dossiers, Govi-Verlag 2001

44 Dai costi non possiamo concludere che l’utilizzo e’ tanto, troppo o sbagliato

45 Quale sono le cause per le differenze al livello internazionale? Differenze nel prezzo? Differenze nel modo di prescrivere? C’e’ bisogno di un sistema che classifichi i farmaci e permetta aggregazioni tra farmaci

46 Esempio

47 Unita’ per l’ utilizzo dei farmaci Per descrivere l’utilizzo dei farmaci ci sono misure diverse: –il costo (IMS) (vantaggi, svantaggi?) –Numero delle confezioni vendute (IMS) (vantaggi/ Svantaggi?) –il numero delle prescrizioni (vantaggi, svantaggi?), –la quantita’ del principio attivo in peso (mg, g ecc.) (vantaggi, svantaggi?) –Numero degli esposti (vantaggi, svantaggi)

48 ATC Metodo internazionale di classificazione dei farmaci. Una classificazione gerarchica articolata in 5 livelli: –Livello 1: gruppo anatomico principale (es. N,sistema nervoso) –Livello 2: Gruppo terapeutico principale (es. N05, psicolettici) –Livello 3: Sottogruppo terapeutico (es. N05B-ansiolitici) –Livello 4: Sottogruppo terapeutico/chimico (es. N05BA-derivati benzodiazepinici) –Livello 5: Sottogruppo chimico (es. N05BA01: Diazepam) Vantaggi in confronto al codice MINSAN? Svantaggi?

49 DDD Per gli svantaggi dell’unita’ nominate la maggioranza dei ricercatori si e orientata a utilizzare lo strumento delle Dosi Definite Giornaliere (DDD) e del ATC fornito dall’OMS DDD: la dose media di un farmaco assunta giornalmente da un paziente adulto, con riferimento all’indicazione terapeutica principale del farmaco stesso (fase di mantenimento terapeutico). Quantita’ di principio attivo nella confezione=No. di DDD per confezione DDD del principio attivo

Sistema ATC/DDD Sviluppato in Norvegia a partire dagli anni ‘70 Successivamente adottato e gestito dall’OMS Codici ATC e DDD fissati da un gruppo di esperti dell’OMS che si riuniscono 2 volte l’anno 50

51 Esempio calcola del DDD verapamil ConfezioneQuantita’ di principio attivo DDD valore (dal….?) No. di DDD per confezione Isoptin press-30cpr 240 mg 7,200 g0,240 g30 Isoptin retard-30 cpr 120 mg 3,600 g0,240 g15 Isoptin-30 cpr, 40 mg1,200 g0,240 g5 Isoptin-30 cpr, 80 mg2,400 g0,240 g10 Quasar-30 cpr, 40 mg7,200 g0,240 g30

52 Esempio aggregazione con DDD C08CDDD valoreNo. DDD prescritteSpesa in € Amlodipina5,000 mg Felodipina5,000 mg Isradipina5,000 mg Lacidipina4,000 mg Nicardipina0,090 g Nifedipina0,030 g Nimodipina0,300 g Nisoldipina0,020 g Nitrendipina0,020 g Subtotale A quale popolazione fa riferimento? Come possiamo esprimere l’uso?

53 Esempio utilizzo dei farmaci C08CNo. DDD prescritteDDD/1000/die Amlodipina ,34 Felodipina ,92 Isradipina ,58 Lacidipina ,26 Nicardipina ,48 Nifedipina ,19 Nimodipina ,14 Nisoldipina ,24 Nitrendipina ,32 Subtotale ,47 Popolazione: Emilia Romagna: persone per 365 giorni Formula: No. DDD prescritte * 1000 (popolazione di riferimento)*giorni di riferimento

54 Interpretazione utilizzo dei farmaci in ER: C08C 40,47 DDD/1000/die Interpretazione: 1)40,47 soggetti ogni 1000 hanno ricevuto in media ogni giorno una dose standard di C08C 2)Lo 4.05% della popolazione dell’ER e’ stata esposta in media ogni giorno a una dose di C08C 3)DDD/1000/die si avvicina alla prevalenza dell’uso per farmaci che vengono usate continuativamente 4)Una stima sul attuale numero degli utenti rimane sempre meglio

55 Esempio: DDD/1000/day internazionale per i chinoloni Data from: P van der Linden, thesis Fluoroquinoles and tendon disorders, Rotterdam, 2000

56 Esempio: DDD/1000/day dei prodotti individuale Data from: P van der Linden, thesis Fluoroquinoles and tendon disorders, Rotterdam, 2000

57 Altre applicazioni del DDD PDD: Dosaggio prescritta in termine di DDD –R/ Verapamil: 2 volte 240 g al giorno: ->PDD=2 o 2 DDD equivalenti –R/Lacidipina 1 volta al die 2,5 mg:-> PDD=0.5 –Utile per calcolo del costo di trattamento al giorno –Utile per aggregare dosaggi per valutare la relazione tra dosaggio ed efficacia o effetti collaterali. –Requisito: informazione sul regime prescritto (in Italia non disponibile)

Cautele La DDD è semplicemente un’unità di misura e non rappresenta necessariamente nè la dose raccomandata, nè quella più frequentemente prescritta Le dosi per singoli pazienti o gruppi di pazienti, le quali devono essere basate sulle caratteristiche individali del paziente (età, peso etc.) e su considerazioni di cinetica del farmaco, spesso differiscono dalla DDD. 58

Cautele La DDD può essere una dose che nella realtà non viene prescritta, in quanto media di due o più dosaggi comunemente prescritti Centro OMS: “la classificazione di un farmaco nel sistema ATC/DDD non comporta alcun giudizio circa l’efficacia di un farmaco nè l’efficacia relativa di farmaci o di gruppi di farmaci”. 59

Cautele la DDD è una misura tecnica dell’uso del farmaco che non riflette necessariamente l’equivalenza terapeutica dei dosaggi di farmaci differenti. “l’assegnazione in differenti gruppi ATC non implica una differenza nell’efficacia terapeutica e che l’assegnazione allo stesso gruppo ATC non indica un’equivalenza terapeutica” 60

Cautele DDD non sono adatte a confrontare i farmaci per le specifiche e dettagliate decisioni di rimborso e prezzo. L’adozione di decisioni di rimborso, di fissazione di un prezzo o di un prezzo di riferimento sulla base del sistema ATC/DDD costituisce un uso scorretto (misuse) del sistema 61

Esempio: ACE-I 62 Principio attivo* DDD DDD in commercio Confezioni più vicine Enalapril10 mgNo5 mg-20 mg Lisinopril10 mgNo5 mg-20 mg Perindopril4 mgSi-- Ramipril2,5 mgSi-- Quinapril15 mgNo5 mg-20mg Benazepril7,5 mgNo5 mg-10mg Cilazapril2,5No5 mg Fosinopril15 mgNo10 mg-20mg Trandolapril2 mgSi-- Spirapril6 mgSi-- Delapril30 mgSi-- Moexipril15 mgSi-- Zofenopril30 mgSi--

63 Utilizzo dei farmaci in una persona Compliance/aderenza –Quanto farmaco e’ stato assunto dalla quantita’ prescritta? conteggio (macchinetta elettronica/scatola) Esame del sangue Diario Sulla base dello schema prescrittiva (  DDD/giorni follow- up) Persistenza –Per quanto tempo prende un paziente la terapia cronica? Definire la fine della terapia