FARMACI ANTIISTAMINICI

“Improvvisa e marcata sensibilità a una specifica proteina dopo un periodo di incubazione” Charles Richet, 1902 Definizione: reazione sistemica allergica improvvisa, severa e potenzialmente fatale che può riguardare vari compartimenti dell’organismo (pelle, tratto respiratorio, gastrointestinale e cardiovascolare). Cause comuni: cibo, punture di insetto, farmaci, gomma/lattice

Sir Henry Dale, (scopritore dell’istamina, 1910) Nel 1927 l’istamina venne isolata (Best) da tessuti polmonari e epatici e venne quindi riconosciuta come molecola fisiologica. Viene rilasciata in seguito a reazioni di ipersensibilità e in seguito a danni cellulari. Diffusa in molti tessuti (da qui il nome dal Greco histos – tessuto)

L’istamina endogena gioca un ruolo nella risposta allergica immediata ed è un importante regolatore della secrezione gastrica. Si è inoltre chiarito il suo ruolo come neurotrasmettitore del sistema nervoso centrale. E’ ormai chiaro che ci sono almeno 3 distinte classi di recettori dell’istamina classificate come H 1 (1966), H 2 (1972) e H 3 (1983) L’istamina media i sintomi allergici mediante il legame a alcuni recettori dell’istamina sulla cellula

H 1, H 2, H 3 : appartengono tutti alla famiglia dei 7TM-GPCR’s H 1 : cervello, muscolatura liscia delle vie respiratorie, tratto GI, sistema genitourinario, cardiovascolare, ghiandole surrenali, cellule endoteliali e linfociti Target di farmaci antiistaminici

H 2 : mediano la secrezione di acido gastrico indotta da istamina. Gli agenti antiistaminici verso il recettore H 2, come cimetidina e tagamet vengono usati per il trattamento di malattie come l’ulcera peptica. H 3 : “autorecettore neuronale (presinaptico)” per modulare la sintesi dell’istamina e il rilascio nel CNS”. H 4 : localizzati soprattutto nel tessuto intestinale, nella milza, nel timo e nelle cellule immuni attive (T cells, neutrofili, eosinofili), suggerendo un importante ruolo per i recettori H4 nella regolazione della funzione immunitaria.

Ogni tessuto di mammifero che contiene istamina è in grado anche di sintetizzarla dall’istidina per mezzo dell’enzima L-Istidina Decarbossilasi nell’apparato del Golgi di mastociti e basofili. Una volta sintetizzata, l’istamina viene immagazzinata nei granuli secretori. Due principali meccanismi metabolici: 1- Deamminazione ossidativa a dare come prodotto principale l’acido imidazol acetico e, eventualmente, il suo riboside, eliminati attraverso le urine. 2- Metilazione d’anello e conversione a acido metil imidazol acetico (MAO).

La secrezione di Immunoglobuline E (IgE) indotta da antigene porta alla classica reazione allergica o ipersensibilizzazione immediata. Individui atopici sviluppano IgE ad antigeni comunemente inalati. Le reazioni primarie si sviluppano entro 2-8 ore e sono caratterizzate da infiltrazioni di leucociti polimorfonucleari. Una fase successiva di infiltrazione è a carico di cellule mononucleari e richiede ore. Porta alla distruzione tissutale.

I recettori H 1 sono accoppiati alla PLC, e la loro attivazione porta alla formazione di inositolo 1,4,5 trifosfato (IP 3 ) e diacilgliceroli dai fosfolipidi della membrana cellulare. IP 3 provoca il rilascio di Ca 2+ dal reticolo endoplasmatico. I diacilgliceroli, insieme al Ca 2+ liberato, attivano la PKC, mentre il Ca 2+ attiva anche le proteinchinasi Ca 2+ /calmodulina dipendenti e la PLA2 nella cellula target. L’insieme di questi eventi genera la risposta cellulare.

Sistema cardiovascolare: abbassamento P sanguigna, tachicardia, mal di testa, aumento della permeabilità Sistema respiratorio: broncocostrizione, rilascio di prostaglandine Sistema endocrino: Surrenali- rilascio di catecolammine; Stomaco – secrezione di acido; Mucose – secrezione nasale Pelle: prurito, reclutamento di leucociti

Antagonisti recettoriali H 1 La prima molecola con azione antagonista dell’istamina è stata scoperta nel 1937 (Bovet e Staub). Appartiene alla classe delle ammine con un gruppo etere fenolico. La molecola era in grado di proteggere gli animali da laboratorio contro dosi letali di istamina, antagonizzando gli spasmi sulla muscolatura liscia e proteggendo dallo shock anafilattico. La molecola si è però rivelata troppo tossica per uso clinico

Antagonisti recettoriali H 1 Nel 1944 lo stesso gruppo di Bovet e Staub descrisse le proprietà antiistaminiche della pirilammina maleato, che è ancora, a tutt’oggi, uno dei più efficaci antiistaminici della categoria.

Antagonisti recettoriali H 1 A seguire ci furono le scoperte delle molecole ad elevata attività antagonista dell’istamina (sedazione). Negli anni ’80 furono sviluppate molecole non sedative come H 1 -antagonisti per il trattamento delle allergie. Antergan (RP2339): primo composto usato in clinica.

Antagonisti H 1 : SAR Antiistaminici di I generazione (classici) Tutti gli antagonisti H 1 sono inibitori reversibili e competitivi dell’interazione dell’istamina con i recettori H 1. Come l’istamina, molti antagonisti sono caratterizzati dalla presenza di una catena etilamminica. A differenza dell’istamina, che ha un gruppo amminico primario e un anello aromatico, gli antagonisti H 1 hanno un gruppo amminico terziario legato da una catena a 2 o 3 atomi con due sostituenti aromatici, secondo la formula generale:

Antagonisti H 1 : SAR  Ar e Ar’ sono gruppo aromatici  X è un atomo di azoto o di carbonio o un gruppo etere –C-O- legato alla catena laterale  -amminoetile

H 1 Bloccanti: Etilammine sostituite  X-C-C-N  Derivati dell’etanolammina: difenilidramina (Benadryl; X=0 sonnolenza); dimenidrinato; (dramamine; X=0 debolezza)  Derivati di alchilammine: chlorpheniramine (Chlortrimeton)  Etileneammine: tripelenamine (PBZ)  Piperazine: cyclizine (Morezine)  Fenotiazine: Promethazine (Phenergan)  40 farmaci disponibili sul mercato ww. Detti anche “agonisti inversi”, stabilizzano la forma inattiva del recettore H 1. MOA: probabile inibizione dei canali ionici del calcio e down- regolazione di citochine pro-infiammatorie.

Antagonisti H 1  Sollievo ai sintomi della rinite allergica (allergia stagionale) inclusi gli starnuti, prurito e lacrimazione eccessiva  Sollievo al prurito e al gonfiore associati a reazioni allergiche cutanee non complicate.  Controllo della tosse causata da raffreddore o allergia.

Antagonisti H 1 Effetti collaterali: senso di spossatezza, vertigini e sedazione. Dovuti a: effetti anticolinergici periferici e all’interazione con vari sistemi di neurotrasmettitori nel CNS” La struttura chimica somiglia molto a quella di alcuni agenti colinergici (in particolare ad attività muscarinica); inoltre è in grado di superare la barriera ematoencefalica a causa della relativamente alta lipofilicità.

Antagonisti H 1

Antiistaminici di II generazione (non sedativi) L’obiettivo principale della ricerca sugli antiistaminici negli ultimi anni è stato lo sviluppo di nuovi farmaci più selettivi verso i recettori H 1, per perdere gli effetti collaterali indesiderati sul CNS Obiettivo: progettazione razionale di antiistaminici con “ridotta capacità di penetrare nel CNS e diminuita affinità per i recettori centrali dell’istamina”.

Antagonisti H 1 Tutti gli antiistaminici H 1 causano uno shift parallelo verso destra della curva log dose-risposta rispetto a un effetto particolare attribuibile all’istamina, senza alcun cambiamento nell’effetto massimale. Nessun antiistaminico, alle dosi terapeutiche, influenza il metabolismo dell’istamina, né blocca il suo rilascio.

Antagonisti H 1 Bassa solubilità lipidica che impedisce il superamento della barriera ematoencefalica; Nessun effetto atropina like; Elevato protein binding; t 1/2 lungo Metabolizzato dal citocroma P450. Sostituito da Fexofenadine (Allegra) sul mercato

Antagonisti H 1 Metabolita attivo di Terfenadine Eliminati gli effetti collaterali anticolinergici e antiadrenergici attraverso l’introduzione nella struttura di gruppi sostituenti ingombranti. Fexofenadine non attraversa la barriera ematoencefalica (presenza di gruppi polari COOH e OH). t 1/2 = 14 h Escrezione urinaria al 95% non metabolizzato

Proprietà farmacologiche di antagonisti H 1 Muscolatura liscia: gli antagonisti H 1 inibiscono la risposta muscolare all’istamina (asfissia e broncospasmo), anche se nell’uomo c’è un’ influenza notevole anche di altre sostanze endogene (leucotrieni e PAF). Permeabilità capillare: gli antagonisti H 1 inibiscono la risposta vascolare all’istamina con riduzione della permeabilità e dell’edema. Reazioni immediate di ipersensibilizzazione - Anafilassi e allergia: gli antagonisti H 1 inibiscono alcune delle risposte dovute al rilascio di istamina (edema e prurito).

Proprietà farmacocinetiche di antagonisti H 1 Tutti gli antagonisti H 1 sono ben assorbiti nel tratto gastrointestinale. Le concentrazioni plasmatiche, in seguito a somministrazione p.o., vengono raggiunti in 2 – 3 ore e durano 4-6 ore. Scarse le informazioni sul metabolismo; di sicuro queste molecole vengono distribuite ampiamente nell’organismo e vengono escrete principalmente sottoforma di metaboliti nelle urine. Gli antagonisti H 1 di II generazione vengono estensivamente metabolizzati ad opera del Cyt P450 epatico. Alcuni farmaci (cetirizina e acrivastatina) vengono escreti per via renale in forma non metabolizzata.

Proprietà farmacologiche di antagonisti H 1 Effetti collaterali : Il principale, a carico degli antagonisti H 1 di I generazione è la sedazione soprattutto se vengono somministrati in contemporanea alcol o depressivi del CNS. Effetti sul tratto GI (perdita di appetito, nausea, dolori gastrici); probabilmente dovuti all’azione colinergica (antimuscarinica) degli antagonisti H 1 di I generazione. Tachicardia ventricolare polimorfica: dovuta a dosaggio eccessivo di antiistaminico e a somministrazione contemporanea di farmaci che inibiscono il CYP3A4, lo specifico ciutocromo P450 responsabile del metabolismo di molti antagonisti H 1.